KONGRESSBERICHT

Hormonsensitives Mammakarzinom
Von Tamoxifen zu den CDK4/6-Inhibitoren

Vergleiche zwischen klinischen Studien aus unterschiedlichen Jahrzehnten sprechen für eine deutliche Verbesserung der Prognose des rezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinoms. Diese geht zu einem wesentlichen Teil auf die Einführung hormoneller Therapien zurück. Eine neue Option in diesem Setting stellen die CDK4/6-Inhibitoren dar, zu denen Langzeitdaten allerdings noch fehlen.

Die Geschichte der Therapie des hormonsensitiven Mammakarzinoms ist eine Erfolgsgeschichte, so Prof. Dr. David Cameron, University of Edinburgh, der auch betont, dass allerdings nach wie vor die Mehrzahl der Brustkrebstodesfälle auf das Konto rezeptorpositiver, HER2-negativer Tumoren geht: «Es ist der dominierende Tumor in unserer täglichen Praxis.»
Der bislang grösste Schritt in Richtung Erfolg war ein früher: der Einsatz des selektiven Östrogenrezeptormodulators Tamoxifen. Prof. Cameron: «Wir haben gelernt, dass Tamoxifen wirkt und dass es besser wirkt, wenn man es über mehr als fünf Jahre gibt. Zehn Jahre Tamoxifen reduzieren das Risiko, am Mammakarzinom zu sterben, auf ungefähr die Hälfte. Das war ein Meilenstein.» Prof. Cameron verweist in diesem Zusammenhang auf die ATLAS-Studie, die eine signifikante Reduktion sowohl der Rezidivrate als auch der Mortalität durch den verlängerten Tamoxifen-Einsatz zeigte (1).
Auf dem Weg zu einer individualisierten Therapie Der nächste Meilenstein war die Ovarsuppression bei prämenopausalen Frauen. In den Studien SOFT1 und TEXT2 waren die Rezidivraten prämenopausaler Frauen mit hormonsensiti-
MERKPUNKTE
• Tamoxifen als Meilenstein: Der selektive Östrogenrezeptormodulator Tamoxifen reduzierte bei 10-jähriger Gabe die Mortalität bei Patientinnen mit rezeptorpositivem, HER2-negativen Mammakarzinom deutlich.
• Ovarsuppression bei prämenopausalen Frauen: Exemestan + Ovarsuppression senkt die Rezidivrate signifikant gegenüber Tamoxifen.
• Von 2005 bis 2009 kumulative Verbesserung mit ca. 40% niedrigerer Rezidivrate im Vergleich zu den 1990er-Jahren.
• Individualisierte Therapie: Genetische Marker ermöglichen bei ausgewählten Populationen gezieltere Therapien, z.B. Olaparib bei BRCA1/2-Mutationen.
• Mit Ribociclib und Abemaciclib haben zwei CDK4/6-Inhibitoren eine Zulassung im adjuvanten Setting. Langzeitdaten dazu fehlen noch.

vem Tumor unter Therapie mit dem Aromatase-Inhibitor Exemestan in Kombination mit Ovarsuppression signifikant niedriger als unter Tamoxifen allein oder unter Tamoxifen plus Ovarsuppression. (2) Allerdings waren in diesen Studien die erreichten Vorteile schon deutlich geringer als dies bei der Einführung von Tamoxifen beobachtet wurde. Die Kombination von Tamoxifen plus Ovarsuppression war im Vergleich zu Tamoxifen allein nur noch numerisch, nicht jedoch signifikant besser.
Die verschiedenen Aromatase-Inhibitoren wurden in zahlreichen Studien mit Tamoxifen verglichen, wobei die Vorteile meist gering waren, und Metaanalysen benötigt wurden, um eine signifikante Überlegenheit zu demonstrieren (3). Insgesamt zeigen die Daten über die Jahre jedoch erhebliche kumulative Verbesserungen für die Patientinnen. In den klinischen Studien der Jahre 2005 bis 2009 waren die Rezidivraten in adjustierten Analysen um rund 40% niedriger als in den 1990er-Jahren (4). Prof. Cameron: «Diese Therapien wirken. Wir begannen zusätzlich bei postmenopausalen Patientinnen off label Bisphosphonate einzusetzen und waren auch damit erfolgreich. Nun stellt sich die Frage, wie wir über die bereits erreichten Erfolge hinausgehen können.» Prof. Cameron verweist in diesem Zusammenhang auch auf Schritte in Richtung einer individualisierten Therapie anhand genetischer Marker des Tumors. So könne bei bestimmten Populationen von Patientinnen Chemotherapie vermieden werden, ohne dass dafür ein höheres Risiko in Kauf genommen werden müsse. Für die relativ geringe Zahl an Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimlinie steht mit Olaparib eine Therapie zur Verfügung, die die Prognose unabhängig von Therapielinie, Vortherapien oder Rezeptorstatus verbessert (5).
Neu hinzu gekommen ist die Substanzgruppe der CDK4/6Inhibitoren, deren Stellenwert im Rahmen einer individualisierten Therapie noch definiert werden müsse, so Prof. Cameron. CDK4/6-Inhibitoren blockieren die für die Zellteilung wichtigen zyklinabhängigen Kinasen 4 und 6, die für die Proliferation rezeptorpositiver Krebszellen wichtig sind. Alles in allem wurden bis jetzt drei Inhibitoren im adjuvanten Setting in vier Studien untersucht. Mit Ribociclib und Abemaciclib er-
1 SOFT: The Suppression of Ovarian Function Trial 2 TEXT: The Tamoxifen and Exemestane Trial

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hielten schliesslich zwei CDK4/6-Inhibitoren die entsprechende Zulassung.
Bei Einsatz im adjuvanten Setting müsse man allerdings die Frage stellen, ob diese Substanzen tatsächlich die Chancen auf Heilung verbessern, so Prof. Cameron. Dies werden erst Langzeitdaten zeigen, die es für eine neue Substanzgruppe naturgemäss noch nicht geben kann. Für Tamoxifen seien vermehrte Heilungen seit den 1980er-Jahren mehrfach gezeigt und in Metaanalysen bestätigt worden (6). Auch für die Aromatase-Inhibitoren wurden im Vergleich zu Tamoxifen vermehrt Heilungen gezeigt (7). Prof. Cameron fügte allerdings hinzu, dass der Unterschied mit 14% hier bereits relativ gering ausfällt: «Der Schritt von nichts zu Tamoxifen war hinsichtlich Heilung der grösste Schritt, der uns bislang gelungen ist.»
CDK4/6-Inhibitoren: Offene Fragen mit den Patientinnen besprechen Der Referent wies auch auf eine gewisse Sorge im Umgang mit der Gruppe der CDK4/6-Inhibitoren hin: Im metastasierten Setting ist das weitere Ansprechen auf Hormontherapien ungünstig, wenn es einmal unter einem CDK4/6-Inhibitor zur Progression gekommen ist (8). Prof. Cameron: «Verbrauchen wir die intrinsische Hormonsensitivität des Tumors, wenn wir diese Substanzen einsetzen? Ich sage nicht, dass wir sie nicht einsetzen sollten, doch darf man solche Überlegungen nicht aus den Augen verlieren.» Hinzu komme die Frage der Verträglichkeit. Für Ribociclib wurde in der Phase III eine Abbruchrate wegen Nebenwirkungen von 20% beobachtet (9). Schlüsse lassen sich daraus derzeit noch keine ziehen, erläutert Prof. Cameron, denn es sei nicht klar, ob Unverträglichkeit die Wirksamkeit reduziere, oder vielleicht genau jene Patientinnen, die die meisten Nebenwirkungen durchmachen, auch die beste Wirkung bekommen. «Jedenfalls wissen wir aus der Praxis,

dass die Zugabe eines CDK4/6-Inhibitors zu einer endokrinen Therapie die Behandlung für die Patientin schwieriger macht.» In dieser Situation bietet der Onkologe geeigneten Patientinnen die Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor an und informiert sie gleichzeitig über die Evidenzlücken und möglichen Toxizitäten. Auf dieser Basis gelte es, zu einer gemeinsamen Entscheidung zu finden.
Reno Barth
Quelle: 19th St. Gallen International Breast Cancer Conference 2025, Wien, 12.–15. März 2025
Referenzen: 1. Davies C et al.: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10
years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptorpositive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805-16. 2. Regan MM et al.: Adjuvant treatment of premenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: design of the TEXT and SOFT trials. Breast 2013;22:1094-1100. 3. Aydiner A: Meta-analysis of breast cancer outcome and toxicity in adjuvant trials of aromatase inhibitors in postmenopausal women. Breast. 2013 Apr;22(2):121-129. 4. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Reductions in recurrence in women with early breast cancer entering clinical trials between 1990 and 2009: a pooled analysis of 155?746 women in 151 trials. Lancet. 2024;404(10461):1407-1418. 5. Tutt A et al.: Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010;376(9737):235-44. 6. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(1):CD000486. 7. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2015;386(10001):13411352. 8. Bidard FC et al.: Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022;40(28):3246-3256. 9. Slamon D et al.: Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;390(12):1080-1091.

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