INTERVIEW

Expertengespräch am Rande des ECCO
«Die Patienten müssen sich beim Essen nicht unbedingt selbst kasteien»
Zwar waren am diesjährigen Jahrestreffen der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) in Berlin keine entscheidenden Durchbrüche zu vermelden, trotzdem gab es viele neue Mosaiksteine zur besseren Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (inflammatory bowel disease, IBD). Gespräch mit dem Zürcher Spezialisten Prof. Dr. Dr. Gerhard Rogler über richtige und falsche Behandlungsansätze, einen neuen hoffnungsvollen RNA-basierten Wirkstoff, eine interessante Diätstudie – und die absurde Situation der US-amerikanischen Wissenschaft unter der neuen Regierung.

(Foto: KD)
Zur Person
Gerhard Rogler Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler ist Ordinarius für Gastroenterologie und Hepatologie der Universität Zürich sowie Direktor der Klinik für Gastro-
enterologie und Hepatologie am Universitätsspital Zürich. Sein Forschungsschwerpunkt liegt im Bereich der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere auf den molekularen Mechanismen, über die genetische Risikofaktoren
zur Entstehung der Erkrankung beitragen. Ein weiterer Fokus seiner Forschung ist die Behandlung von
Magen-Darm-Erkrankungen über die Darm-Mikrobiota.

Herr Prof. Rogler, was war am diesjährigen ECCO für Sie herausragend? Prof. Rogler: Schon der Themenschwerpunkt «sustainability» war für mich ein Highlight. Da gab es prima Vorträge darüber, wie der Umgang mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen nachhaltiger gestaltet werden könnte. Beispielsweise gab es aus Grossbritannien Studien zur «green endoscopy» oder zum Monitoring. Man hat untersucht, inwieweit kostenaufwändige, Müll erzeugende und C02-intensive Untersuchungen ersetzt werden können. Manche endoskopische Untersuchungen sind unnötig und durch Ultraschall ersetzbar, und auch die Medikation kann nachhaltiger verwendet werden. Das fand ich eine wichtige Perspektive, die über das Übliche hinausging. Zudem rücken Nutzen-Risiko-Analysen und die Sicherheit von Behandlungen zunehmend in den Fokus. Ein Grund dafür ist die zunehmende Zahl neuer Substanzen und Therapien. Durch die grössere Auswahl spielt die Sicherheit eine immer zentralere Rolle. Ich finde, das ist ein wichtiger Ansatz.
Es gab einiges zur Entwicklung neuer Biomarker. Das war für mich, wenn man so will, ein negativer Höhepunkt. Diese Studien waren gross angekündigt, aber letztlich enttäuschend. Beispielsweise fand man in einer Analyse der Biobankproben von rund 500 000 Menschen und 200 Biomarkern letztlich nur einen einzigen allgemeinen Entzündungsmarker. Dieser GlycA-Biomarker hat nur einen sehr begrenzten prädiktiven Wert für IBD. Am Ende muss man sich schon fragen, ob sich so ein enormer Aufwand lohnt. Ich glaube, dass wir die Biomarker-Diskussion so langsam verlas-

sen sollten. Ursprünglich wurde für die neue TL1A-Antikörper-Therapie die Existenz eines Biomarkers zur Vorhersage des Ansprechens postuliert, aber auch der hat sich nicht bestätigt. Auch die Forschungsergebnisse von Prof. Colombel aus New York gehen kaum über das bislang Bekannte hinaus. Die Erkenntnis, dass Verwandte ersten Grades von IBD-Patienten eine genetische Barrierestörung besitzen, die im Voraus gemessen werden kann, hatten wir schon vorher. Für mich persönlich wichtig sind jedoch die Fortschritte bei der Patienten-Registry UR-Care, wo ich als Präsident des Steering Committee tätig bin. Beteiligt sind da 83 Zentren in 21 Ländern mit über 40 000 IBD-Patienten. Jedes angeschlossene IBD-Zentrum behält die Kontrolle über seine Daten, kann aber das Registry nutzen und zusammen mit anderen Zentren Studien durchführen. Durch die vielen Patientendaten entsteht schon eine enorme Power.
Was gab es Neues zu den medikamentösen Therapien? Es gab einige Daten, die gezeigt haben, dass Ustekinumab gegenüber den p19-Hemmern gar nicht so schlecht abschneidet. Ob Ustekinumab weiterhin eine gute Therapieoption bleibt, ist auch vom Hersteller abhängig, denn mit Guselkumab steht ein eigenes Konkurrenzprodukt im Portfolio. Sowohl bei Colitis ulcerosa als auch bei Morbus Crohn konnten für Guselkumab gute Daten präsentiert werden. Zudem scheint die subkutane Induktionstherapie gleich gut wie die intravenöse zu wirken. Mirikizumab scheint Vorteile bei der Colitis ulcerosa zu haben, bei Morbus Crohn wirkt es wohl etwas schwächer. Dagegen wirkt Risankizumab bei Morbus Crohn sehr gut, während die Colitis-Daten etwas schlechter

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sind. Zu Vedolizumab gab es viele neue Studien und viele interessante und gute Daten. Allerdings stört mich allgemein ein bisschen, dass man bei Colitis ulcerosa jetzt über «disease clearance» spricht. Denn die Erkrankung ist ja nicht weg. Eine lang anhaltende Colitis macht histologische Veränderungen, die lange Zeit nicht komplett verschwinden. Wenn man aber von «clearance» spricht, werden viele Menschen ermutigt, ihre Therapie zu beenden. Und das kann schiefgehen.
Also ist eine Abheilung gar nicht möglich? Doch, sie ist möglich, allerdings bevor die histologischen Veränderungen eintreten.
Man sollte also früh behandeln? Ja, aber die Therapiebasis mit 5-ASA sollte nicht übersprungen werden. Und: Diese Basis muss korrekt durchgeführt werden, denn eine Colitis-ulcerosa-Behandlung mit ausschliesslich oralem 5-ASA reicht nicht aus. Eine solche rein orale Strategie ist schlicht falsch. Wir wissen, dass eine orale plus rektale 5-ASA-Behandlung doppelt bis dreifach so gut wirkt. Es stimmt einfach nicht, wenn behauptet wird, dass man sofort mit einem Biologikum einsteigen muss. Wir haben eine Erhebung gemacht mit der Frage, wie viele Colitis-ulcerosa-Patienten eine korrekte Behandlung bekommen, also die Kombination aus oralem und rektalem 5-ASA. Das sind unter 20%! Wenn dann nur ein Fünftel der Patienten die richtige Therapie erhält, kann man nicht fordern, dass alle auf ein Biologikum müssen.
Apropos, gab es etwas Neues zu den älteren Biologika wie Infliximab und Adalimumab? Grundlegend neue Daten habe ich nicht gesehen. Wir gehen davon aus, dass Biosimilars genauso gut wie die Originalpräparate funktionieren. Interessant war eine chinesische Studie zur Kombination von Vedolizumab plus Upadacitinib, allerdings ohne UPA-Monotherapie-Vergleichsarm. Mit dieser Kombination wird wesentlich schneller ein Effekt erzielt, als mit VEDO alleine. Die Studie zeigt, dass solche passageren Kombinationen für die Zukunft interessant sein könnten.
Aber teuer … Ja, das stimmt schon. Wenn man allerdings bei schwer betroffenen Patienten durch eine solche zeitlich begrenzte Kombination hoch-

dosierte Steroide vermeiden kann, ist es vielleicht kurzfristig teurer, aber längerfristig mit weniger Schäden verbunden.
Apropos Upadacitinib, es gab nur recht wenig Neues zu den JAKInhibitoren. Immerhin konnte gezeigt werden, dass es keine relevanten kardiovaskulären Ereignisse gibt, also keinen Anstieg von Thrombosen und keinen Anstieg von Herzinfarkten. Und das ist eine sehr entscheidende Information.
Auch ein ganz neuer Wirkstoff verspricht wenig Nebenwirkungen. Die Daten von Studien zu Obefazimod mit Colitis-ulcerosa-Patienten haben mich sehr beeindruckt. Das «small molecule» hat ein neues Wirkprinzip, das die microRNA mir-124 in Immunzellen hochreguliert. Schon mit 25 mg war in der Studie die Remissionserhaltung gut. Auch die Sicherheit und Verträglichkeit sind sehr gut, es gab sogar weniger Sicherheitssignale als mit Plazebo. Wir selbst haben an einer Studie teilgenommen und dabei sehr gute Patientenverläufe und keinerlei Sicherheitssignale gesehen. Das könnte sich in der Zukunft für Kombinationstherapien anbieten. Aus meiner Sicht ist das ein sehr interessanter Ansatz.
Interessant war auch eine Diätstudie bei Morbus Crohn. Da hat man gesehen, dass eine Diät gar nicht so einschränkend sein muss. Die Teilnehmer mussten nur auf ein paar «Risikospeisen» wie hochprozessierte Nahrung, Glutenprodukte, tierisches Fett oder gebratene und tiefgefrorene Speisen verzichten, alles andere konnte gegessen werden. Das war genauso effektiv wie eine enterale Ernährung. Dagegen mussten die Crohn-Patienten in der «Crohn’s Disease Exclusion»-Studie vor einigen Jahren auf viel mehr verzichten. Wenn man also Nahrungsmittel, die den Darm ärgern, weglässt, ist man bei der Erfolgsquote fast bei der parenteralen Ernährung. Man muss sich nicht unbedingt selbst kasteien – und das ist eine gute Nachricht für die Betroffenen.
In die Studie wurden nur Patienten mit mildem bis moderatem Morbus Crohn eingeschlossen. Müssen die überhaupt enteral ernährt werden? Insbesondere Kinder manchmal schon. Es ist ja so, dass man während des Wachstums sys-

temische Steroide unbedingt vermeiden will. In der Erwachsenenmedizin bei IBD hat die enterale Ernährung dagegen einen geringeren Stellenwert.
Aus der Schweiz gab es eine Arbeit zur Grundlagenforschung. Simone Aleandri von der Universität Bern hat unter Beteiligung verschiedener Schweizer Zentren, darunter auch unseres in Zürich, interessante Forschungsergebnisse an Mausmodellen präsentiert. Dabei wurden bei linksseitiger Colitis ulcerosa die beiden in Lipide eingebetteten Medikamente Tacrolimus und Tofacitinib rektal verabreicht. Der Vorteil dieses Gels ist, dass es besser an der Schleimhaut haftet und temperaturabhängig nach und nach den Wirkstoff freisetzt. Dies führt zu weniger Dranggefühl und geringeren systemischen Spiegeln. Das hatte eine hervorragende Wirkung, und ich würde mich freuen, wenn sich eine Firma bereit erklären würde, diesen Ansatz weiterzuentwickeln.
Wir haben uns in vergangenen Gesprächen bereits zu aktuellen politischen und globalen Themen unterhalten. Nach den Wahlen in den USA stehen plötzlich amerikanische Wissenschaftler stark unter Druck. Forscher werden von heute auf morgen entlassen. Haben Sie Kontakt zu Kollegen in den USA? Mein bester Freund ist der Leiter einer Klinik in North Carolina. Sie mussten eine Umfrage beantworten, ob in ihren wissenschaftlichen Abstracts und Summarys das Wort «diversity» auftaucht. Ist das der Fall, werden die Fördermittel und Grants gestoppt. Allerdings wird das Wort «diversity» in sehr vielen naturwissenschaftlichen Zusammenhängen benötigt, zum Beispiel gibt es auch bei chemischen Reaktionen «diversity». Das ist aber völlig egal. Wird dieser Begriff in den Suchprogrammen gefunden, werden die Gelder erst einmal gestoppt.
Das ist absurd … Ja, da werden «Unwörter» gesucht. Manche in den USA erinnert das an das Dritte Reich. Auch die Genderforschung, also beispielsweise die unterschiedliche Wirkung von Medikamenten auf Männer und Frauen, muss gestoppt werden. Viele Wissenschaftler haben Existenzängste, das Budget der National Institutes of Health (NIH) ist ja bereits ge-

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kürzt worden. Wissenschaftler sind in der Trump-Administration nicht beliebt.
Es geht also nicht nur um Transgender, sondern auch um Unterschiede von Mann und Frau? Ja, genau. Es ist nicht nur die NIH, die gegenwärtig stark unter Druck stehen, auch grosse Firmen, die Medikamentenforschung betreiben, haben Angst. Diese mächtigen Unternehmen stoppen im vorauseilenden Gehorsam Programme zur Erforschung von Wirkunterschieden bei Männern und Frauen.
Glauben Sie, dass diese Entwicklung Auswirkungen auf die wissenschaftliche Zusammenarbeit zwischen den USA und Europa hat? Es gibt in der Schweiz Forscher, die mit NIHGrants gefördert werden. Die müssen sich jetzt umschauen, wie ihre Studien weiterfinanziert werden. Unsere Partner in den USA werden bleiben, aber wir müssen bei unseren Untersuchungen jetzt darauf achten, dass wir nicht von Finanzierungen aus Amerika abhän-

gig sind. Auf dieses Geld wird man sich nicht mehr verlassen können. Ich selbst habe mir überlegt, ob ich unter diesen Umständen zur Digestive Disease Week nach San Diego reisen soll. Aber dadurch würde ich meinen Kollegen schaden und sicher nicht Herrn Trump. Also werde ich fahren. Ich glaube, wir sollten jetzt unbedingt mit den US-Wissenschaftlern Kontakt halten. Wir haben so etwas ja auch einmal in der Schweiz erlebt. Als die eidgenössische Volksinitiative «Gegen Masseneinwanderung» angenommen worden war, wurden vom European Research Council die ERC-Grants für die Schweiz gestoppt. Damit wurde eine Gruppe von Wissenschaftlern bestraft, die ja grösstenteils nicht gegen Migration ist. Dümmer kann man das nicht machen. Die amerikanischen Wissenschaftler sind mehrheitlich Trump-kritisch. Deshalb sollten wir auf keinen Fall die Zusammenarbeit einschränken  – im Gegenteil, wir müssen sie noch verstärken.
Die Anträge amerikanischer Klimatologen für Forschungsprojekte in Europa sind sprunghaft angestiegen.

Ist das nicht eine Chance, auch in der Medizin gute Leute ins Land zu bekommen? Bei den Gastroenterologen sind es weniger die Amerikaner, die kommen wollen. Es sind eher unsere Leute, die für einen Forschungsaufenthalt in die USA gegangen sind und danach nicht mehr dortbleiben wollen. Bisher wusste man nicht, ob diese oft hervorragenden jungen Wissenschaftler wiederkommen. Wir haben dadurch viele kluge Köpfe verloren, was ein grosser Verlust für unsere Forschung war. Es sind ja die Innovationen, die die Schweiz ausmachen, nicht die Landwirtschaft. Durch die derzeitige Politik in Amerika fällt es diesen guten Leuten sicher sehr viel leichter, wieder zurückzukehren. Die Trump’schen Massnahmen werden den Wissenschaftsstandort USA nachhaltig schwächen. Es braucht lange, um einen solchen Schaden wieder gutzumachen. Die Schweiz und Europa werden profitieren. Aber die Freude darüber ist getrübt.
Das Interview führte Klaus Duffner.

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