Kongressbericht
35th San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), San Antonio, 4. bis 8. Dezember 2012
Mammakarzinom – adjuvante bis metastasierte Situation
Praxisrelevante Highlights aus San Antonio

Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2012 waren Studien zur Hormontherapie und zu triple-negativen Tumoren von übergeordneter Bedeutung

wurden keine Unterschiede bezüglich der Nebenwirkungen zwischen beiden Studienarmen beobachtet.

für die Praxis – auch wenn das Jahr 2012 möglicherweise als «das Jahr des

Brustkrebs-Genoms» gelten wird.

Neuer CDK-Inhibitor plus Letrozol im metastasierten Setting

Vielversprechende Ergebnisse zeigt eine

plazebokontrollierte Phase-II-Studie (3) mit

Denn: Das umfassende molekulare Por- danach d1, q4w) oder 250 mg Fulvestrant dem oralen selektiven CDK (Cyclin-de-

trät des menschlichen Mammakarzinoms (d1, q4w). Das mediane Alter in beiden pendent kinases)-Inhibitor PD 0332991.

wurde 2012 in «Nature» veröffentlicht. Studienarmen betrug 61 Jahre, alle Pati- 165 postmenopausale Patientinnen mit

Mit dem Verstehen der Vielzahl von Mu- entinnen waren ER+. Der primäre End- hormonpositivem, HER2-negativem Brust-

tationen, Subklonen und der Reihenfol- punkt, eine Verlängerung des progressi- krebs, in den meisten Fällen in metasta-

ge der eintretenden Mutationen wird es onsfreien Überlebens (PFS), wurde mit siertem Setting, erhielten Letrozol ± PD

möglich werden, Brustkrebs gezielter zu median 6,5 (vs. 5,5) Monaten erreicht 0332991. Laut ersten Ergebnissen wurde

behandeln.

(HR = 0,80; p = 0,006). Jetzt wurden die mit der Kombination ein PFS von 26,1 ver-

Im Folgenden werden wichtige Studien- finalen Daten des Gesamtüberlebens sus 7,5 Monaten unter Letrozol allein er-

resultate vom SABCS zusammengefasst. (OS) nach Ereignissen bei zirka 75% der reicht. Ein Ansprechen hatten 45% versus

Therapieoptimierungen in der Hormontherapie

Patientinnen präsentiert. Das mediane OS betrug in der Gruppe mit der höheren Dosierung 26,4 Monate (vs. 22,3 Mo.

31% der Patientinnen. Einen klinischen Benefit (CR+PR+SD) für eine Dauer von wenigstens sechs Monaten zeigten 70%

10 Jahre adjuvantes Tamoxifen

in der Kontrollgruppe mit der niedrige- versus 44% der Patientinnen. Der CDK-

Patienten, die mit Tamoxifen über 10 Jah- ren Dosierung). Das Ergebnis war knapp Inhibitor wurde gut vertragen. Biomar-

re behandelt werden, haben einen klaren nicht signifikant (HR = 0,81; p = 0,016). Es kerstudien konnten als einzigen prädikti-

Vorteil gegenüber einer 5-jährigen Be-

handlung, so lautet das Ergebnis der AT-

LAS-Studie (1) nach 15 Jahren Nachbeobachtungszeit. 6846 Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs er-

Erste Internationale Konsensus-Leitlinien-Konferenz für das fortgeschrittene Mammakarzinom – ABC 1

hielten randomisiert Tamoxifen über eine

Ist eine weitere Konsensus-Leitlinien-Konferenz wirklich notwendig?

Dauer von 10 Jahren oder schlossen die Das mediane Überleben bei metastasiertem Brustkrebs hat sich über die letzten Dekaden ver-

Einnahme, wie generell empfohlen, nach 5 Jahren ab. Bei 617 versus 711 Patientinnen kam es zu einem Rückfall (p = 0,002). An ihrer Erkrankung verstarben 331 versus 397 Patientinnen (p = 0,01), und insgesamt verstarben 639 versus 722 Patientinnen (p = 0,01). Der Wirksamkeitsef-

längert, allerdings werden die Fortschritte in Tagen und Monaten gemessen, und noch immer beträgt das mediane Gesamtüberleben gerade einmal 2 bis 3 Jahre. Von einer chronischen Erkrankung kann also keine Rede sein. Die grössten Fortschritte wurden beim HER2-positiven Brustkrebs erreicht, die wenigsten beim triple-negativen Brustkrebs. Leitlinien werden gebraucht, weil die Einhaltung der Leitlinien das Outcome verbessert, erklärte Fatima Cardoso, Generalsekretärin der EORTC, im Rahmen des SABCS 2012. Eine höhere Einbeziehung von internationalen Leitlinien in den Praxisalltag setze die Publikation, die gute Qualität der Leitlinien und die ständige Fortbildung aller

fekt zeigte sich vor allem nach dem 10. Onkologen voraus.

Jahr (RR = 0,71).

Generelle Empfehlungen, die bei der ersten Konsensuskonferenz besprochen wurden, betra-

500 mg Fulvestrant bei fortgeschrittenem Tumor Gemäss Ergebnissen der randomisierten, plazebokontrollierten CONFIRM-

fen die Einbeziehung aller zuständigen Spezialisten in einem multidisziplinären Team, die psychosoziale Begleitung, supportive Pflege und symptombezogene Interventionen als Routine ab Diagnose der fortgeschrittenen Erkrankung. Die Abklärung der Therapieziele und Aufklärung der Patientin in angemessener Sprache mit Respekt vor Intimsphäre und kulturellen Verschiedenheiten der Patientinnen sowie die Einbeziehung von Patientinnen in gut konzi-

Studie (2) sollten Ärzte, die Fulvestrant in pierte, prospektive, randomisierte Studien.

der Therapie bei hormonrezeptorpositivem (ER+) fortgeschrittenem Brustkrebs einsetzen, 500 mg als optimale Dosie-

Die zweite Konsensus-Konferenz zu fortgeschrittenem Brustkrebs (ABC 2) wird vom 7. bis 9. November 2013 in Lissabon stattfinden. Informationen unter www.abc-lisbon.org.

rung erwägen. 736 Patientinnen erhiel-

Quelle: Cardoso F: 1st international consensus guidelines for advanced breast cancer – ABC 1. SABCS 2012, PL4-1

ten in dieser Studie 500 mg (d1, 14, 28,

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ven Marker die ER-Positivität feststellen. Eine Phase-III-Studie ist geplant.
Kleine Fortschritte beim triple-negativen Mammakarzinom
Neoadjuvante Chemotherapie nur für 30% sinnvoll Obwohl rund 30% der Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs (TNBC) durch neoadjuvante Chemotherapie eine komplette Remission erreichen, haben Patientinnen ohne komplette Remission ein schlechteres Outcome nach Operation trotz dieser neoadjuvanten Behandlung. Eine molekularbiologische Analyse von Tumorgewebe könnte bei diesen Patientinnen die genetischen Veränderungen, die das Risiko für ein Rezidiv erhöhen, feststellen und dabei helfen, eine entsprechende individualisierte Therapie, so vorhanden, anzusetzen. Balko et al. (4) stellten die Hypothese auf, dass molekulare Eigenheiten von Chemotherapie-resistentem residualem Tumorgewebe nach neoadjuvanter Chemotherapie identifiziert werden können. Die persistierenden Tumorzellen sollten die Zellbiologie der schliesslich auftretenden Mikrometastasen widerspiegeln, so wird vermutet: Von 114 Patientinnen mit TNBC und residualer Erkrankung nach neoadjuvanter Chemotherapie wurden Gewebeproben auf 182 bekannte Onkogene und Tumorsupressorgene analysiert. Die dafür entwickelte Sequenzstrategie zeigte, dass zirka 90% der Tumoren individuelle Aberrationen in fünf Signalwegen (PI3K/mTOR, DNA-Repair, Ras/MAPK, Cell Cycle, GFR) aufweisen, für die entsprechende zielgerichtete Substanzen verfügbar sind. Die häufigsten Aberrationen waren Mutationen von TP53 (90%) und Amplifikationen von MCL1 (56%) und MYC (33%). Die Amplifikation von JAK2 trat bei rund 10% der Patientinnen auf; diese ging mit einer sehr schlechten Prognose einher. JAK2-Inhibitoren werden beispielsweise bei neuroendokrinen Tumoren eingesetzt.
Angiogenesehemmung in Kombination: «negativ» Die Angiogenesehemmung in Kombination mit Chemotherapie zeigte bei Patientinnen mit invasivem frühem, triplenegativem Brustkrebs keinen Vorteil ge-

genüber alleiniger Chemotherapie. In der Phase-III-Studie BEATRICE (5) wurde der primäre Endpunkt, eine signifikante Verlängerung des invasiven krankheitsfreien Überlebens (IDFS), nicht erreicht. 2591 Patientinnen erhielten nach Resektion randomisiert 4 bis 8 Zyklen einer Standard-Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes ± wöchentlich 5 mg/kg Bevacizumab; die Bevacizumab-Gruppe bekam ein weiteres Jahr Bevacizumab in Monotherapie. Die 3-Jahres-IDFS-Rate betrug 83,7% im Bevacizumabarm und 82,7% im Kontrollarm (HR = 0,87; p = 0,18). Die Studie wurde als «negativ» beurteilt.
Zukunftsoption mit HDAC-Hemmer? Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren könnten in Zukunft eine zielgerichtete Therapie für triple-negativen Brustkrebs werden. In vitro verursachte ein HDACInhibitor indirekt die Fähigkeit der triplenegativen Zelle, geschädigte DNA zu reparieren; gleichzeitig sensitivierte der Inhibitor die Tumorzelle gegenüber der PARP-Inhibition und Cisplatin (6). Die gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und Veliparib induzierte die Apoptose der TNBC-Zellen, unabhängig von einer BRCA1-Mutation. Diese Studien unterstützen die Rationale, Sicherheit und Wirksamkeit von einem Regime mit panHDAC-Inhibitor, kombiniert mit einem PARP-Inhibitor und Cisplatin, bei triplenegativem Brustkrebs zu untersuchen.
Kognitive Probleme aus Angst vor einer Chemotherapie
Viele Brustkrebspatientinnen sehen kognitive Probleme, wie Schwierigkeiten, klar zu denken, sich an bestimmte Dinge zu erinnern oder Alltagsaufgaben zu bewältigen, als Folge der Chemotherapie. Dies führt nicht selten dazu, dass eine lebensrettende Therapie abgelehnt wird. Eine Untersuchung an Brustkrebspatientinnen und gesunden Kontrollpersonen zeigte allerdings, dass die neurokognitiven Veränderungen bereits vor der Therapie stattfinden (7). Bei 28 Patientinnen mit adjuvanter Chemotherapie, 37 Patientinnen mit alleiniger Bestrahlung und 32 gesunden Kontrollpersonen wurde eine funktionale Magnetresonanz-Bildgebung (fMRI) durchgeführt. Die Untersuchungen vor Beginn der Therapie zeig-

ten in den beiden Patientengruppen re-

duzierte Funktionen der Hirnregionen,

die für tägliche Aufgaben benötigt wer-

den. Das Ausmass der Ängstlichkeit ging

mit der reduzierten Fähigkeit, vor Beginn

der Therapie bestimmte Aufgaben zu er-

füllen, einher. Sorgen und Ängste sind

somit federführend für das Auftreten von

kognitiven Problemen bei Krebspatientin-

nen und korrelieren ebenfalls mit dem

Auftreten von Fatigue. Dem Stress nach

einer Brustkrebsdiagnose zu begegnen

(z.B. mit psychologischer Unterstützung,

kognitiven Verhaltensinterventionen oder

Aufmerksamkeitsinterventionen), könnte

für die Patientinnen hilfreich sein.

Auf jeden Fall sollten die Patientinnen wis-

sen, dass auftretende kognitive Probleme

nicht immer von der Chemotherapie

herrühren. Frauen sollten darauf hinge-

wiesen werden, dass sie eine Empfehlung

für eine lebensrettende Chemotherapie

nicht aus Angst vor einem «chemo brain»

ablehnen sollten.

▲

Ine Schmale

Quellen:
1. Davies C et al.: ATLAS – Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter. 10 vs 5 years of adjuvant tamoxifen in ER+ disease: effects in the first & second decade after diagnosis. SABCS 2012, S1–2.
2. Di Leo A et al.: Final analysis of overall survival for the Phase III CONFIRM trial: fulvestrant 500 mg versus 250 mg. SABCS 2012, S1–4.
3. Finn RS et al.: Results of a randomized phase 2 study of PD 0332991, a cyclin-dependent kinase (cdk) 4/6 inhibitor, in combination with letrozole vs letrozole alone for first-line treatment of ER+/HER2-advanced breast cancer (BC). SABCS 2012, S1–6.
4. Balko JM et al.: Profiling of triple-negative breast cancers after neoadjuvant chemotherapy identifies targetable molecular alterations in the treatment-refractory residual disease. SABCS 2012, S3–6.
5. Cameron D et al.: Primary results of BEATRICE, a randomized phase III trial evaluating adjuvant Bevacizumab-containing therapy in triple-negative breast cancer. SABCS 2012, S6–5.
6. Bhalla KN et al.: Treatment with Histone Deacetylase Inhibitors Creates `BRCAness´ and Sensitizes Human Triple Negative Breast Cancer Cells to PARP Inhibitors and Cisplatin. SABCS 2012, S3–7.
7. Cimprich B et al.: Neurocognitive impact in adjuvant chemotherapy for breast cancer linked to fatigue: A prospective functional MRI study. SABCS 2012, S6–3.

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