BERICHT

Es trifft jeden Vierten
Fettleber – welche Therapie?

Heute sind metabolische Veränderungen die häufigste Ursache der Fettleber. Prof. Dr. Andreas Kremer, Leitender Arzt und Leiter der Hepatologie an der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Zürich, präsentierte Empfehlungen zur aktuellen, nicht invasiven Diagnostik und erläuterte, welche konservativen Therapien erfolgversprechend sind. Auch aktuelle und potenzielle neue Wirkstoffe wurden vorgestellt.

Die Nomenklatur der Fettleber, medizinisch als steatotische Leberkrankungen zusammengefasst, hat sich geändert. Die stigmatisierenden Begriffe wie «Alkohol» und «Fett» wurden durch eine neutralere Bezeichnung ersetzt: Metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (engl. metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) (1).
Grundsätzlich wird bei den steatotischen Lebererkrankungen (SLD) zwischen einer reinen MASLD und einer MASLD mit erhöhter Alkoholeinnahme (metabolische und alkoholische Lebererkrankung, MetALD) unterschieden. Als erhöhter Alkoholkonsum gelten täglich mehr als 20  g Alkohol für Frauen bzw. 30 g für Männer.
Die MASLD ist häufig verbunden mit verschiedenen Komorbiditäten wie Adipositas, Diabetes, arterieller Hypertonie und Hyperlipoproteinämie. Bei schlanken Patienten ohne weitere metabolische Risikofaktoren sollte man differenzialdiagnostisch auch an seltenere Krankheiten wie zum Beispiel einen Morbus Wilson, eine Hepatitis-C-Virusinfektion mit dem Ge-
KURZ UND BÜNDIG
• Die MASLD betrifft etwa 20–30% der Gesamtbevölkerung, in der Schweiz rund 2 Mio. Menschen.
• Bereits ein zuckerhaltiges Getränk pro Tag erhöht das Risiko für Leberzellkrebs und Leber-assoziierte Mortalität.
• Nicht invasive Marker wie der Leberfibrose-Score (FIB-4) und die Elastografie erlauben eine Abschätzung des Fibrosegrades.
• Bei der Therapie stehen Änderungen der Lebensgewohnheiten im Vordergrund: Gewichtsreduktion, Optimierung der Diabetestherapie.
• GLP-1-Rezeptoragonisten, duale und dreifache Agonisten verringern das Körpergewicht und verbessern den Metabolismus bei Diabetes mellitus. Zudem belegen Studiendaten, dass sich auch Lebersteatose, -entzündung und -fibrose in frühen MASLD-Stadien verbessern lassen, nicht aber bei Zirrhose.
• Resmetirom zur gezielten Therapie der MASLD ist erst durch die FDA zugelassen.

notyp 3, genetische Stoffwechselstörungen oder eine medikamentös induzierte Steatose denken.
MASLD ist häufig und nimmt deutlich zu Etwa 25–30% der Weltbevölkerung weisen bereits eine MASLD auf, in Subgruppen wie Personen mit Adipositas sind es 75–95%, bei Typ-2-Diabetes 69–87% (2–4). In der Schweiz hatte man 2018 die Zahl der Patienten mit einer MASLD auf rund 2 Millionen geschätzt. Davon weist ein Viertel eine Entzündung der Leber auf, eine sogenannte Steatohepatitis, und rund 68 000 leiden bereits unter einer fortgeschrittenen Fibrose und etwa 21 000 an einer Leberzirrhose (5). Aufgrund der weiteren Zunahme von Adipositas und Diabetes wird erwartet, dass auch die Häufigkeit der MASLD und insbesondere der fortgeschrittenen Stadien weiter deutlich ansteigen wird. Dies stellt eine grosse Herausforderung für das Gesundheitswesen dar.
Tatsächlich hat sich die Häufigkeit der Adipositas in den letzten 50 Jahren verdreifacht (6). Eine der Ursachen ist die heutige Ernährung. Statt faser- und proteinreicher Nahrungsmittel werden heute immer mehr (ultra)prozessierte Produkte konsumiert, die viel Zucker enthalten.
Die schädliche Wirkung von Zucker wurde vielfach untersucht und belegt. Eine Studie konnte nachweisen, dass bereits ein zuckerhaltiges Getränk die Leber-assoziierte Mortalität erhöht, was beim Konsum von zuckerfreien Getränken nicht zu beobachten war (7).
Problematisch ist vor allem die Fruktose, die in der Leber die Liponeogenese stimuliert. Wird mit der Nahrung zu viel Fruktose aufgenommen, sammeln sich Fettsäuren in der Leber an, die zu deren Verfettung führen (8). Da Fruktose im Gehirn die Sekretion von Dopamin induziert, kann sie auch ein gewisses Suchtpotenzial haben (9,10).
Diagnostik Bei einer MASLD kommt es etwa in 10–20% zu einer Entzündung, die über Jahre zu Fibrose und schliesslich zu Zirrhose oder Leberkrebs führen kann. Dieser Vorgang wird durch Übergewicht, Diabetes, Kofaktoren wie Alkoholkonsum und ungünstige Ernährung gefördert, eine Rolle spielen aber auch genetische Faktoren wie das Gen PNPLA3.

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BERICHT

FIB-4-Score zur Abschätzung des Fibrosegrades

FIB-4-Score =

Alter (Jahre) × AST (U/l)

Thrombozytenzahl (109/l) × √ALT (U/l)

ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; FIB-4-Score: Fibrose-4-Score
< 1,3: niedriges Risiko 1,31–2,66: moderates Risiko ≥ 2,67: hohes Risiko Bei einem Alter über 65 Jahre wird statt 1,3 ein etwas höherer Cut-off gewählt: 2,0. Quelle: University of Washington, Centers for Disease Control and Prevention (16,17) Das Beispiel eines FIB-4-Calculators finden Sie hier: www.rosenfluh.ch/qr/fib-4-calculator Sind die Leberwerte im Blut normwertig, kann dennoch eine MASLD und diese sogar in fortgeschrittenen Stadien vorliegen Zur Abschätzung des Risikos sind spezielle Scores zuverlässiger (11). Ob bereits eine fortgeschrittene Fibrose besteht, wird in einem zweistufigen Verfahren untersucht. Zuerst wird das Ausmass der Leberfibrose mit dem Fibrose-Score (FIB4-Score) abgeschätzt (12–15). Der Kalkulator kann im Internet heruntergeladen werden (16). Bei einem niedrigen Risiko kann die Untersuchung in 1–3  Jahren wiederholt werden, bei einem mittleren Risiko sollten die Komorbiditäten intensiver behandelt und weitere Untersuchungen durchgeführt werden, bei einem hohen Risiko ist die direkte Zuweisung an einen Hepatologen zu empfehlen (15). Liegt der Score über dem Grenzwert von 1,3, sollte als zweite Untersuchung eine Leberelastografie durchgeführt werden (18), bei der mittels einer Schallwelle, die auf die Leber trifft, die Steifigkeit des Organs bestimmt werden kann. Das Stadium der MASLD ist relevant für die Beurteilung der Prognose. Eine Studie mit 1500 Patienten belegte, dass die Gesamtmortalität und die Leber-assoziierte Mortalität im Verlauf der verschiedenen Fibrosestadien zunehmen. Das Risiko steigt umso stärker an, je höher der Grad der Vernarbung (19,20). Therapie – Lebensstil! Als erste Massnahme werden verschiedene Interventionen zur Verbesserung des Lebensstils empfohlen. Viele Studien belegen, dass besonders der Gewichtsreduktion eine wichtige Bedeutung zukommt. Bereits bei einem Gewichtsverlust von mindestens 5% reduziert sich die Steatose, ab 7% auch die Entzündung (21) und bei über 10% sogar die Fibrose (22). Der spezifische Einfluss der Ernährungszusammensetzung auf die Leber wurde weniger häufig untersucht. Dennoch kön- nen Ernährungsformen empfohlen werden, für die ein positiver Einfluss auf verschiedene Risikofaktoren nachgewiesen wurde, wie zum Beispiel die mediterrane Ernährung. Auch eine erhöhte körperliche Aktivität hat positive Effekte. Eine Studie untersuchte die Wirkung einer reduzierten Energieaufnahme verbunden mit einem intensiven Intervalltraining dreimal pro Woche während zehn Monaten. Sowohl Blutwerte, Insulinsensitivität und auch Marker der Lebersteatose konnten deutlich verbessert werden (23). 2021 erschien eine Zusammenfassung verschiedener Empfehlungen für Betroffene (24), ebenso eine Kurzfassung in Deutsch (25). Auch für Kaffee konnte eine positive Wirkung auf die Leber gezeigt werden. Kaffee reduziert dosisabhängig das Risiko einer Leberzirrhose und eines Leberzellkrebs (26,27). Medikamentöse Behandlung der Risikofaktoren Häufig werden bei Patienten mit einer MASLD verschiedene Medikamente zur Behandlung der Komorbiditäten eingesetzt. Oft stellt sich die Frage, bis zu welchem Stadium der Lebererkrankung diese eingesetzt werden dürfen. Metformin und Statine werden häufig eingesetzt und dürfen auch noch im kompensierten Stadium der Zirrhose gegeben werden (16, 17). Zur Behandlung der Adipositas und auch des Diabetes sind heute in der Schweiz verschiedene Medikamente zugelassen: • Semaglutid (GLP-1-Rezeptoragonist) • Tirzepatid (dualer Inkretin-Agonist) Unter Semaglutid kann eine Reduktion des Körpergewichts von 16% erreicht werden (28). Semaglutid verbesserte in einer Phase-III-Studie mit 800  Patienten mit Steatohepatitis und Leberfibrose bei zwei Drittel dieser Patienten nicht nur die kardiometabolischen Risikofaktoren und die Leberwerte, sondern auch die Steatosehepatitis und verringerte in 37% der Fälle sogar die Fibrose um eine Stufe (29). Dagegen verlief eine Studie bei Patienten mit einer manifesten Leberzirrhose enttäuschend, in der Semaglutid die fibrotischen Veränderungen nicht verbesserte (30). Zurzeit laufen zahlreiche weitere klinische Studien zur MASLD, auch im Universitätsspital Zürich (Ansprechpartner: Prof. Dr. A. Kremer). Angriffspunkt Leber Resmetirom wirkt direkt auf die Leber. Es ist ein selektiver, partieller Agonist des Schilddrüsenhormonrezeptors Beta. Dieser kommt vor allem in der Leber vor und fördert den Abbau intrahepatischer Lipide (31). Eine Studie belegte, dass Resmetirom auch die Leberfibrose verbessern kann (32), Daten zu klinischen Endpunkten stehen jedoch noch aus. Der Wirkstoff ist von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA bereits zugelassen, in der Schweiz noch nicht. Barbara Elke Quelle: Adipositas Symposium, Universitätsspital Zürich, 13. März 2025, «Fettleber: (kein) Problem!». Prof. Andreas Kremer, Leitender Arzt, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Zürich 266 ars medici  7 | 2025 BERICHT Referenzen: 1. Rinella ME et al.: A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023;79(6):1542-1556. doi:10.1016/j.jhep.2023.06.003 2. Younossi ZM et al.: Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84. doi:10.1002/hep.28431 3. Blachier M et al.: The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol. 2013;58(3):593-608. doi:10.1016/j.jhep.2012.12.005 4. 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