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Update zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis

Zwar sind die neuen EULAR-Empfehlungen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) den alten in vielem sehr ähnlich, bei einigen Punkten kommt es jedoch zu praxisrelevanten Änderungen. So werden DMARD-Kombinationstherapien klar gegenüber MTX-Monotherapien bevorzugt. Zudem wird weder für die Biologika-First-Line- noch für die Second-Line-Behandlung eine Präferenz für bestimmte Substanzen ausgesprochen, wie am Jahrestreffen der European League against Rheumatism (EULAR) in Paris deutlich wurde.

Im Jahr 2010 wurden neue Guidelines zum Management der Rheumatoiden Arthritis mit konventionellen synthetischen (csDMARD) und biologischen DMARD (bDMARD) vorgestellt. Bereits drei Jahre später bildete sich jedoch eine «EULAR Task Force», um die mittlerweile umfangreichen neuen Erfahrungen und Evidenzen zur RA-Behandlung in einem Update zu berücksichtigen. Die von 33 Rheumaexperten aus mehreren europäischen Ländern im Jahr 2013 realisierte und am EULAR 2014 in Paris vorgestellte Aktualisierung stützt sich dabei vor allem auf neue systematische Literaturreviews. Auf die Frage, ob ein solches Update überhaupt notwendig ist, sprachen sich in einer elektronischen Umfrage insgesamt 85 Prozent der anwesenden Rheumatologen dafür aus.
Drei grundlegende Prinzipien Wie schon bei den vorangegangenen werden auch in den aktualisierten Empfehlungen drei übergreifende Prinzipien vorangestellt. Allerdings wird jetzt noch stärker die Bedeutung einer gemeinschaftlichen Entscheidung von Arzt und Patient hervorgehoben. A. Die Behandlung von RA-Patienten sollte eine bestmögliche
Versorgung zum Ziel haben und muss auf einer gemeinsamen Entscheidung von Patienten und Rheumatologen basieren. B. Rheumatologen sind diejenigen Spezialisten, die in erster Linie für die Versorgung von RA-Patienten zuständig sind. C. RA verursacht hohe individuelle, gesellschaftliche und medizinische Kosten. Sie sollten alle beim Management durch den behandelnden Rheumatologen berücksichtigt werden.
14 aktualisierte Empfehlungen Die EULAR Task Force formulierte neu 14 überarbeitete Empfehlungen (eine weniger als 2010), wobei einige Punkte unverändert blieben. 1. Die Behandlung mit DMARD sollte begonnen werden, so-
bald die Diagnose RA gestellt wird. 2. Die Therapie sollte das Erreichen von Remission oder nied-
riger Krankheitsaktivität zum Ziel haben. 3. Bei aktiver RA ist ein engmaschiges, das heisst 1- bis 3-mo-
natliches Monitoring erforderlich. Ist drei Monate nach Therapiebeginn keine Verbesserung in Sicht oder wurde das

Therapieziel nach 6 Monaten nicht erreicht, sollte die Therapie angepasst werden. 4. Methotrexat (MTX) ist bei Patienten mit aktiver RA als Bestandteil der ersten Therapiestrategie einzusetzen. 5. In Fällen einer MTX-Kontraindikation (oder bei früher Unverträglichkeit) sind Sulfasalazin oder Leflunomid als Bestandteil der (ersten) Therapiestrategie zu betrachten. 6. Bei DMARD-naiven Patienten sollte – unabhängig von der additiven Gabe von Glukokortikoiden – eine DMARDMonotherapie oder DMARD-Kombinationstherapie eingesetzt werden. Erklärung: Während in der Version von 2010 der DMARDMonotherapie eine eindeutige Präferenz gegenüber einer Kombinationstherapie mit DMARD gegeben wurde, ist dies in der aktuellen Empfehlung nicht mehr so. Mehrere Studien haben nämlich gezeigt, dass eine DMARD-Kombinationstherapie einer MTX-Monotherapie in der Wirksamkeit überlegen oder zumindest ebenbürtig sein kann. Im Allgemeinen sollte eine DMARD-Kombinationstherapie MTX einschliessen, weil andere Kombinationen noch nicht ausreichend untersucht worden sind. Allerdings wurde gezeigt, dass eine sequenzielle Monotherapie hinsichtlich klinischen, funktionellen und strukturellen Outcomes ebenso effektiv wie eine Kombinationstherapie ist. Daher seien sowohl eine csDMARD-Monotherapie als auch eine kombinierte Therapie aus unterschiedlichen csDMARD effektiv, so das Komitee. Bei der Diskussion um mögliche Therapieoptionen sollten, zusammen mit den Patienten, sowohl die Präferenzen als auch die die zu erwartenden Nebenwirkungen berücksichtigt werden.
Neue Terminologie
Um den Erweiterungen der «disease-modifying antirheumatic drugs» (DMARDs) gerecht zu werden, wurden terminologische Ergänzungen eingeführt: • DMARD: disease-modifying antirheumatic drug • sDMARD: synthetisches DMARD • csDMARD: konventionelles synthetisches DMARD • bDMARD: Biologikum • boDMARD: Originator (Urheber)-Biologikum • bsDMARD: Biosimilar • tsDMARDs: targeted sDMARD (designed als sehr zielgerichtetes sDMARD)

Rheumatologie • August 2014

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Phase 1
Keine Kontraindikation für Methotrexat

Klinische Diagnose Rheumatoide Arthritis

Kontraindikation für Methotrexat

Kombinationstherapie aus MTX und Biologikum erwogen werden kann. Wenn das therapeutische Ziel nicht erreicht wird, hält die «Treat to Target»-Strategie jedoch die

Option offen, eine Behandlung mit einem

Start Methotrexat oder Kombination von konventionellen synthetischen
DMARD

Kombinieren mit
+ +kurzzeitigen niedrig dosierten – –Glukokortikosteroiden

Start Leflunomid oder Sulfasalazin,
alleine oder in Kombination

Biologikum innerhalb von 6 Monaten hinzuzufügen. Allerdings könnte es «aussergewöhnliche Patienten» geben, bei denen eine Kombination aus MTX und Biologikum

Behandlungsziel

Bei Scheitern Phase I : gehe zu Phase II

Nein

innerhalb von 6 Monaten erreicht

Ja

Fortfahren

auch als Erstlinientherapie angemessen sei, so die Autoren. 9. Bei Patienten mit unzureichendem An-

Phase 2
Prognostisch ungünstige Faktoren vorhanden
(z.B. RF/ACPA spez. auf hohem Level, sehr hohe Krankheitsaktivität, früher Krankheitsbeginn)

Scheitern wegen fehlender Effektivität und/oderToxizität
in Phase I

Prognostisch ungünstige Faktoren nicht vorhanden

sprechen auf MTX und/oder andere csDMARD-Strategien mit/ohne Glukokortikoide sollten Biologika (Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Biosimilars, Abatacept oder Tocilizumab, sowie – unter bestimmten Umstän-

den – Rituximab) verwendet und zusammen

Füge ein Biologikum hinzu: TNF-Inhibitor oder Abadacept oder Tocilizumab (Ritixumab unter bestimmten
Bedingungen)

Behandlungsziel Nein innerhalb von
6 Monaten erreicht

Wechsel auf eine zweite konventionelle DMARD-Strategie: Leflunomid, Sulfasalazin, Methotrexat
alleine oder in Kombination (idealerweise mit zusätzlichen
Glukokortikoiden s.o.)

mit MTX eingesetzt werden. Erklärung: Wie schon in der Vergangenheit wird erneut darauf hingewiesen, dass Biologika vor allem bei Patienten zum Einsatz kommen sollten, die mit konventionellen

Bei Scheitern Phase II: gehe zu Phase III

Nein

Behandlungsziel innerhalb von
6 Monaten erreicht

Ja Fortfahren

DMARDs nach 6 Monaten das Therapieziel nicht erreichen oder nach 3 Monaten keine Verbesserung zeigen. Es wird dabei – und

Phase 3
Anderes Biologikum plus konventionelles DMARD

Scheitern wegen fehlender Effektivität und/oder Toxizität in Phase II

Wechsel der Biologika-Therapie: Ersetzen des ersten Biologikums durch ein anderes Biologikum: Abadacept oder Rituximab oder ein zweiter TNF-Inhibitor oder
Tocilizumab

Behandlungsziel innerhalb von
6 Monaten erreicht

Wechsel auf Tofacitinib (± DMARD) nach mindestens
einem Biologikum
Behandlungsziel innerhalb von
6 Monaten erreicht
Ja

das ist neu – keine Präferenz zugunsten von TNF-α-Inhibitoren gegenüber anderen, «biologischen DMARD» (bDMARD) ausgesprochen. Aufgrund der gewachsenen Evidenzen und über mehrere Jahre reichenden Erfahrung werden Abatacept und Tocilizumab damit auf eine Stufe mit den TNF-α-Inhibitoren (Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab und Infliximab) zur Ersttherapie mit Biologika gestellt. In bestimmten Situationen, zum Beispiel bei Kontraindikationen gegenüber anderen Biologika (nach einem

Anderes Biologikum plus konventionelles DMARD

Nein

Fortfahren

Kinase-Inhibitor plus konventionelles DMARD

Algorithmus basierend auf den 2013-EULAR-Empfehlungen zum Management der Rheumatoiden Arthritis ACPA: anti-citrullinated protein antibodies; DMARD: Disease-modifying antirheumatic drug RF: rheumatoid factor; TNF: tumor necrosis factor
Referenz: Smolen JS et al: Ann Rheum Dis 2013; 0:1-18, doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573 (Übersetzung Rosenfluh)

rezenten Lymphom, bei latenter TB mit Kontraindikationen gegen eine Chemoprophylaxe, bei Erkrankungen wie z.B. MS) darf auch Rituximab als Biologikum in Ersttherapie eingesetzt werden. Unter der Voraussetzung, dass Biosimilars (bsDMARD) in den USA und/oder Europa zugelassen werden, sind gemäss der EULAR-Task Force

auch diese Medikamente einsetzbar. «Alles

7. Niedrig dosierte Glukokortikoide sollten als Bestandteil der

zusammengenommen», so die Autoren der neuen Empfeh-

initialen Therapiestrategie (in Kombination mit einem oder

lungen, «weisen die Daten stark darauf hin, dass alle

mehreren DMARD) für bis zu 6 Monate in Betracht gezogen

Biologika präferentiell in Kombination mit MTX eingesetzt

werden, aber so rasch wie möglich wieder ausgeschlichen

werden sollten.»

werden.

10. Ist die Behandlung mit einem ersten Biologikum geschei-

8. Wird das Therapieziel mit der ersten csDMARD-Strategie

tert, sollten die Patienten mit einem anderen Biologikum

nicht erreicht, sollte – wenn keine ungünstigen prognostischen Faktoren vorliegen – der Wechsel auf eine andere csDMARD-Strategie in Betracht gezogen werden. Sind

behandelt werden. Hat ein erster TNF-α-Inhibitor versagt, kann ein anderer TNF-α-Blocker oder ein Biologikum mit anderem Wirkmechanismus eingesetzt werden.

prognostisch ungünstige Faktoren vorhanden, kann die Zu-

Erklärung: Damit wird weder für die biologische First-line-,

gabe eines Biologikums («biologische DMARD», bDMARD) er-

noch für die Second-line-Behandlung mit Biologika eine

wogen werden.

Präferenz für bestimmte Substanzen ausgesprochen. In

Erklärung: Gestrichen wurde mit grosser Mehrheit die frü-

Zukunft, so die Autoren, können zudem neue Biologika

here Empfehlung, nach der auch bei csDMARD-naiven Pa-

(beispielsweise mit IL-6 oder vielen anderen Targets) ver-

tienten mit prognostisch ungünstigen Faktoren eine initiale

fügbar werden. Daher, so die Autoren, könnten geprüfte

6 Rheumatologie • August 2014

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neue Substanzen inklusive Biosimilars ebenfalls unter diese Empfehlungen fallen. Die alte Empfehlung, auch csDMARD wie Azathiopin, Cyclosporin A (oder ausnahmsweise Cyclophosphamid) bei schwerer RA in Erwägung zu ziehen, wurde einstimmig herausgenommen, da heute viele andere effektive und besser verträgliche csDMARD und bDMARD zur Verfügung stehen. Die aufgeführten konventionellen DMARDs sollten daher nur in aussergewöhnlichen Situationen und in sehr begrenztem Umfang eingesetzt werden. 11. Ist eine Therapie nach Biologikum-Behandlung gescheitert, kann der JAK-Inhibitor Tofacitinib in Betracht gezogen werden. Erklärung: Gemäss der Task Force ist Tofacitinib ausreichend effektiv, um als DMARD angesehen zu werden. Der JAK-Inhibitor ist noch nicht in der EU, wohl aber in den USA, Japan, Russland und der Schweiz zugelassen. Obwohl es in diesen Ländern bereits nach Versagen der MTX-Therapie eingesetzt werden darf, hat die EULAR-TaskForce aus Gründen der bislang fehlenden Langzeit-Erfahrung beschlossen, den JAK-Inhibitor erst nach einer gescheiterten Behandlung mit einem oder vorzugsweise zwei Biologika (mit möglichst unterschiedlichen Wirkmechanismen) zu empfehlen. 12. Befindet sich ein Patient nach dem Ausschleichen von Glukokortikoiden in einer fortgesetzten Remission, kann auch ein Ausschleichen des Biologikums erwogen werden, vor allem wenn das Biologikum mit einem DMARD kombiniert wurde. 13. In Fällen von anhaltender Langzeitremission kann eine vorsichtige Reduktion der Dosis des konventionellen DMARD in Betracht gezogen werden. Das sollte aber eine gemeinsame Entscheidung von Patienten und Arzt sein. Erklärung: Diese Empfehlung gilt nur für Patienten, bei denen Glukokortikoide bereits abgesetzt wurden und/oder die unter dem DMARD das Therapieziel Remission anhaltend erreicht haben oder bei denen ein Biologikum erfolgreich abgesetzt wurde. Aber Vorsicht: Ein völliger Stopp der csDMARD bei RA-Patienten in Remission zieht bei 70 Prozent einen Relapse nach sich. Daher wird der Fokus eher auf eine csDMARD-Reduktion als auf einen Abbruch gelegt. 14. Ist eine Therapieanpassung erforderlich, sollten jenseits der Krankheitsaktivität auch solche Faktoren wie die Progression struktureller Schäden, Komorbiditäten und Sicherheitsaspekte berücksichtigt werden.
Klaus Duffner
Quellen: 1. Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014; 73: 492–509. 2. «Methotrexate and bDMARDS in RA: From clinical trials to clinical practice». Satellitensymposium AbbVie im Rahmen des EULAR, 11.6.2014 in Paris, Vortrag Prof. Dr. Josef Smolen. 3. «UpDated EULAR RA Recommendations: Evolution or Revolution?» Satellitensymposium UCB im Rahmen des EULAR, 12.6.2014 in Paris, Vortrag Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner.

Fazit von Prof. Dr. Josef Smolen, Wien

«Um den Outcome unserer Patienten zu verbessern, benötigt man regel-

mässig gewisse strukturelle Annäherungen. Die neuen EULAR-Empfehlun-

gen schützen den Gebrauch von Methotrexat als Teil der ersten Behand-

lungsstrategie bei Patienten mit aktiver RA. Es

ist hocheffektiv, speziell in Kombination mit

Glukokortikoiden, und ein «Ankermedika-

ment» für additive Therapien, einschliesslich

Biologika. Für uns Rheumatologen sollte im-

mer das Erreichen einer Remission oder zu-

mindest einer niedrigen Krankheitsaktivität

Behandlungsziel sein. Patienten, die früh mit

MTX behandelt werden und eine geringe

Krankheitsaktivität zeigen, haben ein sehr

gutes Outcome, wenn sie ihre MTX-Behand-

lung fortsetzen. Die vorliegenden Daten unterstützen sehr die Verwendung aller Biologika

Josef Smolen

(bDMARD) in Kombination mit MTX. Wenn das Behandlungsziel erreicht ist,

können bei den Biologika Dosisreduzierungen beziehungsweise Intervall-

verlängerungen in Betracht gezogen werden. Allerdings hat ein kompletter

Medikamentenrückzug in den meisten Fällen ein erneutes Wiederaufflackern

der Krankheit zur Folge. Gerade hinsichtlich eines möglichen Stopps der Bio-

logikatherapie benötigen wir noch deutlich mehr Erfahrung.»

Fazit Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim/Deutschland

«Im neuen EULAR-Update zur Behandlung der

Rheumatoiden Arthritis bleibt die Mehrheit der

Empfehlungen effektiv unverändert. Die über-

geordneten Prinzipien sind unverändert, wobei

ein noch grösserer Fokus auf eine gemein-

schaftliche Entscheidung von Arzt und Patient

gelegt wird. Die Guidelines bestätigen, dass

die therapeutischen Ziele im Erreichen einer

möglichst geringen Krankheitsaktivität oder

der Remission als Optimum liegen. Trotzdem

gibt es einige bemerkenswerte Änderungen, wie zum Beispiel, dass nun Anti-TNF-Medika-

Ulf Müller-Ladner

mente nicht mehr die einzigen First-Line Biolo-

gika darstellen.»

Online finden Sie die EULAR-Empfehlungen entweder unter folgendem Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933074/ oder hier direkt via QR-Code:

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