FOKUS PHARMAKOTHERAPIE

Leqvio® (Inclisiran)
Wirksame Cholesterinsenkung über RNA-Interferenz

Seit September 2021 steht in der Schweiz mit Leqvio® (Inclisiran) ein neuer subkutan injizierbarer Cholesterinsenker zur Verfügung, der nur alle 6 Monate appliziert werden muss.

Inclisiran ist bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) sowie diätbegleitend bei gemischter Dyslipidämie indiziert, und zwar entweder in Kombination mit einem Statin (in maximal tolerierbarer Dosis) mit oder ohne Zusatz anderer Lipidsenker bei Patienten, die eine zusätzliche LDL-C-Senkung benötigen, oder allein beziehungsweise in Kombination mit anderen Lipidsenkern bei Patienten mit Statinintoleranz oder solchen, für die Statine kontraindiziert sind.
Zulassungsstudien
Sicherheit und Wirksamkeit des neuen Wirkstoffs (hinsichtlich der LDL-C-Senkung) wurden in 3 doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Phase-IIIStudien (ORION-9, -10 und -11) überprüft; die Laufzeit betrug jeweils 18 Monate. Eingeschlossen waren 3660 Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) und/oder familiärer heterozygoter Hypercholesterinämie (FH) sowie Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko. Die Patienten nahmen eine maximal tolerierte Statindosis mit oder ohne andere lipidsenkende Therapeutika ein, be-

nötigten jedoch eine zusätzliche LDL-CSenkung; etwa 17 Prozent waren statinintolerant. Patienten der Verumgruppe (n = 1833) erhielten subkutan 284 mg Inclisiran oder Plazebo an den Tagen 1, 90, 270 und 450, eine Nachbeobachtung erfolgte bis Tag 540. Als primäre Endpunkte wurden die prozentuale Veränderung des LDL-C vom Ausgangswert nach 17 Monaten und die zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkung gegenüber dem Ausgangswert zwischen 3 und 18 Monaten festgelegt. In allen 3 Studien wurden die Endpunkte erreicht. Wie die gepoolte Analyse der Phase-III-Studien zeigte, wurde mit Inclisiran bereits am Tag 90 eine LDL-CSenkung um 50 bis 55 Prozent erreicht, die während der Langzeittherapie auch beibehalten werden konnte. Bei niedrigen LDLC-Ausgangswerten war die Senkung mit bis zu 65 Prozent signifikant stärker ausgeprägt als bei höheren Werten. Zudem zeigte sich, dass der Wirkstoff auch die Plasmaspiegel anderer Lipidvariablen (Triglyzeride, Lipoprotein [a]) senken konnte. Aufgrund der hohen und anhaltenden LDL-C-Senkung scheint eine positive kardiovaskuläre Wirkung von Inclisiran wahrscheinlich, wurde bisher allerdings noch nicht nachgewiesen. Eine kardiovaskuläre Outcome-Stu-

die (ORION-4) soll bis Dezember 2024 dazu die entsprechenden Daten liefern.

Wie wirkt Inclisiran?
Inclisiran ist eine sogenannte siRNA (small

interfering RNA), die chemisch so modifi-

ziert ist, dass sie gezielt an die Rezeptoren

der Hepatozyten andocken und weiter in

das Zellinnere gelangen kann. Dort ver-

bindet sich der Wirkstoff mit der mRNA

des PCSK9-Gens und blockiert dadurch die

Übertragung der mRNA in das Protein

PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/

Kexin Typ 9). Durch diesen als RNA-Inter-

ferenz bezeichneten Mechanismus wird der

PCSK9-vermittelte Abbau hepatischer

LDL-C-Rezeptoren auf der Zelloberfläche

verhindert, sodass vermehrt LDL-C in die

Leber aufgenommen werden kann. In der

Folge sinkt der LDL-C-Spiegel im Plasma.

Als häufigste unerwünschte Wirkungen

wurde in den Zulassungsstudien über

Hautreaktionen und Schmerzen an der In-

jektionsstelle berichtet, die jedoch nur als

leicht bis mässig beschrieben wurden und

folgenlos abheilten.

CR s

Literatur: Arzneimittelinformation Leqvio®, Stand November 2021, www.compendium.ch

80 ARS MEDICI 3 | 2022