Neue EAACI-Guidelines für den Einsatz von Biologika

Schweres Asthma ist für betroffene Patienten eine grosse Belastung, so auch für deren Familien und für das Gesundheitssystem. Die Therapie ist aufgrund der Heterogenität der Erkrankung und der Komorbiditäten schwierig. Für die Therapie mit Biologika hat die European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) nun Guidelines herausgegeben, die Handlungsanweisungen zur Auswahl und zur Verbesserung der Therapieantwort und der Therapiedauer geben.

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STUDIE REFERIERT

Therapie des schweren Asthmas
Neue EAACI-Guidelines für den Einsatz von Biologika

In der GINA-Guideline 2020 zu schwerem Asthma ist bei einer Biologikabehandlung die Therapieantwort nach 4 Monaten zu überprüfen. Bei guter Wirkung soll die Therapie weitergeführt und alle 3 bis 6 Monate einer erneuten Überprüfung unterzogen werden. Im Fall eines Therapieversagens soll das Biologikum gegen ein anderes ausgetauscht werden. Die Kriterien für eine Therapieantwort sind in dieser Guideline jedoch nicht klar definiert (1). Die neuen EAACI-Guidelines enthalten daher Empfehlungen zu den einzelnen Biologika, die für die Therapie des unkontrollierten schweren Asthmas zugelassen sind.* Momentan sind das Benralizumab, Dupilumab, Mepolizumab, Omalizumab und Reslizumab. Im Unterschied zu anderen Guidelines (GINA 2020 und ERS/ATS) sind in diesen Empfehlungen die Patientengruppen möglichst genau charakterisiert, die für die jeweiligen Biologika infrage kommen. Denn es gibt keinen Klasseneffekt der Biologika, selbst wenn sie den gleichen Wirkmechanismus aufweisen.
Benralizumab
IL-5 ist das wichtigste Zytokin für Wachstum, Differenzierung, Rekrutierung, Aktivierung und Überleben von Eosinophilen. Benralizumab blockiert die Rezeptorbindung (IL-5Ra) und verhindert so die Differenzierung und die Reifung der Eosinophilen im Knochenmark. Zusätzlich induziert der
* Die Empfehlungen können von den in der Schweiz zugelassenen Indikationen abweichen (Anmerkung der Redaktion).

Antikörper eine zellvermittelte Zytotoxizität in zirkulierenden sowie in gewebeständigen Eosinophilen. Das führt zu einer Depletion der Eosinophilen und in der Folge zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion, zu einer signifikanten Reduktion von Asthmaexazerbationen und zu einem geringeren Verbrauch von oralen Glukokortikoiden. Benralizumab ist als Add-on-Therapie empfohlen bei unkontrolliertem, schwerem eosinophilen Asthma bei optimal therapierten Erwachsenen und Kindern zwischen 12 und 17 Jahren. Das betrifft Asthmapatienten mit hoch dosierter Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) und lang wirksamen Betamimetika (LABA) und einer Eosinophilenzahl im Blutbild > 300/µl oder > 150/µl bei Patienten unter oraler Kortikosteroidtherapie. Benralizumab ist ebenfalls als Add-onTherapie bei erwachsenen, optimal therapierten Patienten mit unkontrolliertem, schwerem allergischen Asthma empfohlen. Das betrifft Asthmapatienten mit hoch dosierter Therapie mit ICS und LABA und einer Eosinophilenzahl > 300/µl oder > 150/µl bei Patienten mit IgE-Konzentration von 30 bis 1500 kU/l. Anvisierte Therapieziele: ▲ Reduktion von schweren Asthma-
exazerbationen ▲ Verbesserung der Lebensqualität ▲ Verbesserung der Asthmakontrolle ▲ Verbesserung der Lungenfunktion ▲ Reduktion oder Absetzen von ora-
len Kortikosteroiden bei einer Eosinophilenzahl > 150/µl (Erwachsene und eosinophiles Asthma).

Benralizumab zeigt ein gutes Sicherheitsprofil. Dennoch sollten Patienten regelmässig auf Parasiteninfektionen in endemischen Gebieten gescreent werden.
Dupilumab
Als IL-4-Rezeptor-Blocker (IL-4Ra) und Hemmer von IL-13 ist Dupilumab als Add-on-Therapie empfohlen bei unkontrolliertem, schwerem eosinophilen sowie bei unkontrolliertem, schwerem allergischen Asthma wie auch bei unkontrolliertem, schwerem T2-Asthma bei optimal therapierten Erwachsenen und Kindern zwischen 12 und 17 Jahren. Das betrifft Asthmapatienten mit mittel- bis hochdosierter Therapie mit ICS und zwei weiteren Antiasthmatika inklusive oraler Glukokortikoide und mit einer T2-Entzündung, charakterisiert durch eine Eosinophilenzahl > 150/µl und/ oder FeNO (fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid) > 20 ppb. Anvisierte Therapieziele: ▲ Reduktion von schweren Asthma-
exazerbationen ▲ Verbesserung der Asthmakontrolle ▲ Verbesserung der Lungenfunktion ▲ Reduktion oder Absetzen von ora-
len Kortikosteroiden (bei eosinophilem [Erwachsene] und T2-Asthma) ▲ Verbesserung der Lebensqualität (bei eosinophilem und T2-Asthma) ▲ Reduktion von Notfallmedikamenten (bei eosinophilem und T2Asthma). Dupilumab zeigte ein gutes Sicherheitsprofil. Langzeitsicherheitsdaten (bis 2 Jahre) stammen jedoch aus Studien zur Zulassung in der Erstindikation

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STUDIE REFERIERT

(atopische Dermatitis). Diese Empfehlung gilt für EU-Länder, in der Schweiz ist Dupilumab nur bei atopischer Dermatitis zugelassen.
Mepolizumab
Mepolizumab hemmt die biologischen Wirkungen von IL-5 und blockiert damit den IL-5-Signalweg, was die Bildung von Eosinophilen und deren Überleben reduziert. Das führt zu einer guten Kontrolle der peripheren Eosinophilie, zu einer signifikanten Verringerung der Asthmaexazerbationen und zu einem steroidsparenden Effekt. Die Wirkung auf Asthmakontrolle, Lebensqualität und Lungenfunktion ist weniger klar. Mepolizumab ist als Add-on-Therapie empfohlen bei unkontrolliertem, schwerem eosinophilen Asthma bei optimal therapierten Erwachsenen und Kindern zwischen 12 und 17 Jahren. Das betrifft Patienten mit schwerem eosinophilen Asthma mit einer Eosinophilenzahl > 300/µl in den letzten 12 Monaten oder > 150/µl zu Beginn. Anvisierte Therapieziele: ▲ Reduktion von schweren Asthma-
exazerbationen ▲ Reduktion oder Absetzen von ora-
len Kortikosteroiden ▲ Verbesserung der Lebensqualität ▲ Verbesserung der Asthmakontrolle ▲ Verbesserung der Lungenfunktion. Mepolizumab zeigt ein gutes Sicherheitsprofil mit Langzeitdaten bis zu 5 Jahre. Dennoch sollten Patienten regelmässig auf Parasiteninfektionen in endemischen Gebieten gescreent werden.
Omalizumab
IgE ist ein prominenter Biomarker für früh beginnendes Asthma, die Serumspiegel sind allerdings auch bei nicht allergischem, spät einsetzendem Asthma häufig erhöht. Durch Bindung an freies IgE reduziert Omalizumab die Auslösung der allergischen Kaskade. Omalizumab ist als Add-on-Therapie empfohlen bei unkontrolliertem, schwerem eosinophilen Asthma (allergisch und nicht allergisch) bei optimal therapierten Erwachsenen. Das betrifft Patienten mit unkontrolliertem, schwerem, persistierendem allergischen Asthma mit FeNO ≥ 24 ppb und einer Eosinophilenzahl ≥ 260/µl. Omalizumab ist ebenso als Add-onTherapie empfohlen bei unkontrollier-

tem, mittelschwerem bis schwerem allergischen Asthma bei optimal therapierten Erwachsenen und Kindern zwischen 6 und 11 und zwischen 12 und 17 Jahren trotz optimaler Therapie. Das betrifft Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, einem Gesamt-IgE von 30–1500 IU/ml ± 1 ganzjährigen Aeroallergen. Anvisierte Therapieziele: ▲ Reduktion von schweren Asthma-
exazerbationen ▲ Verbesserung der Asthmakontrolle ▲ Verbesserung der Lebensqualität ▲ Reduktion des ICS-Verbrauchs
(bei mittelschwerem bis schwerem Asthma) ▲ Reduktion von Notfallmedikamenten (bei 12- bis 17-Jährigen und Erwachsenen). Omalizumab hat gemäss Langzeitdaten von > 10 Jahren ein gutes Sicherheitsprofil. Eine Überwachung während 60 Minuten zum Ausschluss einer Anaphylaxie ist bei den ersten 3 Verabreichungen dennoch empfohlen.
Reslizumab
Der IL-5-Antagonist reduziert die Eosinophilenzahl, was sich in einer signifikanten Verringerung der Asthmaexazerbationen niederschlägt. Reslizumab wird intravenös verabreicht und nach Patientengewicht dosiert. Reslizumab ist als Add-on-Therapie empfohlen bei optimal therapierten Erwachsenen mit unkontrolliertem, schwerem eosinophilen Asthma. Das betrifft Patienten mit einer Eosinophilenzahl ≥ 400/µl während 2 bis 4 Wochen Beobachtungszeit und einem inadäquat kontrollierten Asthma mit mindestens mittelhoch dosierten ICS mit oder ohne weitere Therapie, inklusive oraler Kortikosteroide. Anvisierte Therapieziele: ▲ Reduktion von schweren Asthma-
exazerbationen ▲ Verbesserung der Lebensqualität ▲ Verbesserung der Asthmakontrolle ▲ Verbesserung der Lungenfunktion. Reslizumab hat ein gutes Sicherheitsprofil. Dennoch sollten Patienten regelmässig auf Parasiteninfektionen in endemischen Gebieten untersucht werden. Ausserdem sollten die Patienten in den ersten 30 Minuten nach i.v.-Verabreichung auf das Risiko für eine Anaphylaxie überwacht werden.

Vorgehen bei Therapiestart

und -erhaltung

Die Entscheidung für einen Therapie-

start mit Biologika fusst auf 3 Fakto-

ren: 1. Phänotyp beziehungsweise Ex-

azerbationen, Lungenfunktionsabfall,

Atemwegsobstruktion und Komorbidi-

täten; 2. Biomarker wie Eosinophile,

FeNO, gesamtes und spezifisches IgE;

3. Verlauf in Bezug auf Exazerbatio-

nen, Lungenfunktion, Steroidver-

brauch, Symptomkontrolle, Komorbi-

ditäten, Lebensqualität und Sicherheit.

Anhand der anvisierten und mit dem

Patienten vereinbarten Therapieziele

sollte das Ansprechen auf die Biologi-

katherapie nach 4 bis 6 Monaten über-

prüft werden. Bei gutem Ansprechen

soll die Therapie weitergeführt werden.

Bei suboptimalem Ansprechen ist eine

Reevaluierung der Atemwegsentzün-

dung anhand der Sputumuntersuchung

und einer allfälligen bronchialen

Hyperreaktivität angezeigt.

Bei einer neutrophilen oder fehlenden

Entzündung muss das Biologikum ge-

stoppt werden, und es müssen Optio-

nen zur Behandlung eines Nicht-T2-

Asthmas wie beispielsweise tief dosierte

Makrolide, duale Bronchodilatatoren

(LABA/LAMA) oder bronchiale Ther-

moplastie usw. erwogen werden.

Bei einer weiterhin persistierenden

Eosinophilie kommen verschiedene

Gründe infrage: schlechte Adhärenz des

Patienten, inadäquate Dosierung, fal-

sches Biologikum oder Bildung neutra-

lisierender Antikörper. In den letzten

drei Fällen ist ein Wechsel auf ein ande-

res Biologikum empfohlen. Der Erfolg

des neu eingesetzten Biologikums sollte

nach 4 bis 6 Monaten erneut überprüft

werden. Sind andere Immundysfunk-

tionen wie ILC2-Aktivierung, Autoim-

munität und Immunkomplexbildung

für den Misserfolg verantwortlich,

muss das Biologikum abgesetzt und der

Patient in eine dafür spezialisierte Kli-

nik überwiesen werden.

Valérie Herzog
Quelle: Agache I et al.: EAACI Biologicals Guidelines – Recommendations for severe asthma. Allergy 2020; 10.1111/all.14425; Epub ahead of print.
Referenzen: 1. https://ginasthma.org/wp-content/
uploads/2020/04/GINA-2020-full-report_final-_wms.pdf; Letzter Zugriff: 6.8.20

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