FORTBILDUNG EGONE

Epidemiologie, Pathologie, Diagnostik, Behandlung, Nachsorge, Perspektiven
Das Vaginalkarzinom

Das Vaginalkarzinom ist eine seltene gynäkologische Krebserkrankung, die in erster Linie postmenopausale Frauen betrifft. In diesem Artikel wird der aktuelle Stand bezüglich Epidemiologie, State of the Art in Diagnostik und Therapie sowie Perspektiven erklärt (letzte Aktualisierung: April 2025).

Tibor A. Zwimpfer, Viola Heinzelmann-Schwarz

Epidemiologie und Risikofaktoren Das Vaginalkarzinom macht etwa 1-2% der im weiblichen Genitalbereich diagnostizierten Krebserkrankungen und weniger als 1% aller Krebserkrankungen bei Frauen aus (1, 63, 64). Das Karzinom betrifft vor allem ältere Frauen und wird zu 75% durch HPV verursacht. Der Schweizerische Krebsbericht 2021 verzeichnete 27 neu diagnostizierte Vaginalkarzinome und 14 Todesfälle durch Vaginalkarzinome pro Jahr bei einem Durchschnittsalter von 72,5 bzw. 77,8 Jahren (4).

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Ausgabe SZG 4.2025

Das Risiko, ein Vaginalkarzinom zu entwickeln, steigt mit dem Alter, wobei 37% der Frauen über 75 Jahre alt sind und die höchste Rate in der Altersgruppe der 85- bis 89-Jährigen liegt (64). Darüber hinaus wird in den meisten Fällen das HP-Virus entdeckt, ebenso wie bei mehr als 80% der Patientinnen mit präkanzerösen vaginalen Veränderungen, der sogenannten vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN).
Weitere häufige Risikofaktoren neben HPV sind (65-67): 1. Frühere Krebserkrankungen im Anogenitalbereich, ins-
besondere Zervixkarzinom 2. Radiotherapie in der Vergangenheit 3. Einnahme von Diethylstilbestrol bei der Mutter zur Ver-
hinderung von Fehlgeburten 4. HIV-Infektion oder ein geschwächtes Immunsystem 5. Rauchen 6. Chronische lokale Reizungen (z.B. durch die langzeitige
Verwendung eines Pessars).
Während eine Vorsorgeuntersuchung bezüglich Vaginalkarzinom aufgrund der geringen Inzidenz nicht sinnvoll ist, tragen die folgenden Massnahmen zur Vorbeugung und Früherkennung eines Vaginalkarzinoms bei (20, 21, 68, 69): 1. HPV-Impfung 2. Vermeidung von Geschlechtsverkehr mit mehreren Part-
nern und Safer Sex 3. Raucherentwöhnung 4. Regelmässige gynäkologische Untersuchungen inklusive
PAP-Tests.
Pathologie und Klassifikation Das Vaginalkarzinom ist in Bezug auf Ätiologie und Histologie eng mit dem Vulvakarzinom verwandt, tritt jedoch innerhalb der Vagina auf und ist streng definiert als ein Krebs, der die Vagina betrifft, ohne klinische oder histologische Anzeichen von Zervix- oder Vulvakarzinomen (70). Demzufolge ist eine sorgfältige Untersuchung mit histologischer Bestätigung wichtig, da es sich in 80% der Fälle um Metastasen oder Sekundärtumore handelt (71). Die meisten Tumore treten im oberen Drittel der Vagina auf und betreffen in der Regel die hintere Wand, können aber auch auf die
(Abkürzungen, s. Seite 21)

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umgebenden Weichteilstrukturen des Beckens übergreifen, einschliesslich paravaginalem Gewebe, Parametrien, Urethra, Blase und Rektum (72). Die Lymphe der oberen Vagina fliesst am ehesten in die pelvinen Lymphknoten ab, inklusive der obturatorischen, inneren iliakalen und äusseren iliakalen Lymphknoten. Der Lymphabfluss der unteren Vagina erfolgt meist in die inguinalen und femoralen Lymphknoten, während der Lymphabfluss der mittleren Vagina sowohl über die pelvinen als auch die inguinalen Lymphbahnen erfolgen kann (71). Es gibt verschiedene Typen von Vaginalkarzinomen, wobei das Plattenepithelkarzinom (PEK) der häufigste ist und etwa 80-90% aller Vaginalkarzinome ausmacht, ­gefolgt vom Adenokarzinom (8-10%) und sehr selten von Lymphomen, Sarkomen und Melanomen der Vagina (73, 74). Das Vaginalmelanom entwickelt sich aus den Melanozyten. Es betrifft in der Regel den unteren oder äusseren Teil der Vagina. Das Vaginalsarkom entsteht aus Zellen im Muskelfett und anderem Gewebe unter der Haut und bildet sich in der Regel tief in der Vaginalwand, nicht an der Oberfläche. Das vaginale Adenokarzinom entwickelt sich aus den Drüsenzellen der Vulva.
Das vaginale PEK entsteht in den Plattenepithelzellen der Epithelauskleidung der Vagina, entwickelt sich langsam und wird häufig durch HPV-assoziierte VAIN verursacht (75, 76). VAIN werden in drei verschiedene Grade unterteilt: VAIN 1 wird auch niedriggradige intraepitheliale Plattenepithel-Läsion (LSIL) genannt, VAIN 2 und VAIN 3 sind hochgradige intraepitheliale Plattenepithel-Läsionen (HSIL). Die Inte­ gration von HPV-DNA in die Wirtszelle hat eine anormale

Proliferation durch Förderung von Onkogenen und Störung von Genen zur Folge (38, 39). Dies führt zu einer Überexpression von E6 und E7, die mit den beiden Tumorsuppressor-Genen TP53 und RB1 interferiert und eine abnormale Zellproliferation und schliesslich Vaginalkarzinom verursacht (40, 41). Allerdings werden nur 2-12% der präkanzerösen Läsionen zu invasivem Krebs, da die Erkrankung in der Regel behandelt wird und das tatsächliche bösartige Potenzial daher noch unklar bleibt (77, 88).
Diagnose Patientinnen mit einem Vaginalkarzinom können asymptomatisch sein, häufige klinische Symptome sind jedoch abnormale vaginale Blutungen (oft nach dem Geschlechtsverkehr) und Ausfluss, eine Masse oder ein spürbarer Knoten in der Vagina sowie Schmerzen beim Geschlechtsverkehr (71, 79). Wenn sich das Vaginalkarzinom über die Vagina hinaus auf nahe gelegene Strukturen und Lymphknoten ausgebreitet hat, können die Patientinnen unter schmerzhaftem Wasserlassen, Verstopfung, Schmerzen im Becken oder tief im Bauch, Schwellungen in den Beinen und einem Knoten in der Leiste aufgrund von Lymphknotenmetastasen leiden (80). Jede verdächtige Läsion der Vagina sollte biopsiert werden, um eine Diagnose zu stellen und sicherzustellen, dass kein Tumor im Gebärmutterhals oder in der Vulva vorhanden ist (71). Wird ein Vaginalkarzinom bestätigt, sollte die Patientin an ein gynäkologisches Tumorzentrum überwiesen und von einem multidisziplinären Team behandelt werden.

Tabelle: Stadieneinteilung des Vaginalkarzinoms

FIGO 2021 AJCC 2018 I IA I IB II IIA
II IIB
III III
III IVA IVA
IVB IVB

TNM T1a, N0, M0 T1b, N0, M0 T2a, N0, M0
T2b, N0, M0
T1 bis T3, N1, M0
T3, N0, M0 T4, jedes N, M0
Jedes T, jedes N, M1

Beschreibung des Stadiums
Auf die Vagina begrenzter Tumor mit einer Grösse von ≤ 2 cm. Keine Ausbreitung auf nahe gelegene Lymphknoten oder entfernte Stellen.
Auf die Vagina begrenzter Tumor mit einer Grösse von > 2 cm. Keine Ausbreitung auf nahe gelegene Lymphknoten oder entfernte Stellen.
Der Tumor ist durch die Vaginalwand, aber nicht bis zur Beckenwand gewachsen und hat eine Grösse von ≤ 2 cm. Keine Ausbreitung auf nahe gelegene Lymphknoten oder entfernte Stellen.
Der Tumor ist durch die Vaginalwand, aber nicht bis zur Beckenwand gewachsen und hat eine Grösse von > 2 cm. Keine Ausbreitung auf nahe gelegene Lymphknoten oder entfernte Stellen.
Tumor jedweder Grösse mit möglichem Wachstum in die Beckenwand und/oder Hydronephrose. Ausbreitung auf nahe gelegene Lymphknoten im Becken oder in der Leistengegend, aber nicht auf entfernte Stellen.
Tumor jedweder Grösse, der in die Beckenwand und/oder Hydronephrose wächst. Keine Ausbreitung auf nahe gelegene Lymphknoten oder entfernte Stellen.
Der Tumor wächst in die Blase, das Rektum oder aus dem Becken heraus. ­Ausbreitung auf Lymphknoten im Becken oder in der Leistengegend möglich, aber nicht zwingend. Keine Ausbreitung auf entfernte Stellen.
Der Tumor hat sich auf entfernte Organe ausgebreitet. Er kann jedwede Grösse ­haben und in nahe gelegene Strukturen oder Organe gewachsen sein.

(Legende: M – Metastase; M1 – Fernmetastase; M0 – keine Fernmetastase; N – Lymphknoten; N0 – keine regionale Lymphknotenmetastase; N1 – regionale Lymphknotenmetastase; T – Tumor; TNM – Tumor, Node und Metastasis)

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vaginalen Geweben eingesetzt werden (82). Die MRT wird für die Diagnose, die lokale Stadieneinteilung und die Beurteilung von Rezidiven und Komplikationen empfohlen (83-86). Der Einsatz von PET-CT beim primären Vaginalkarzinom hat sich im Vergleich zu anderen bildgebenden Verfahren als überlegen erwiesen, wenn es um die Erkennung von Lymphknotenbefall und Fernmetastasen geht (87). PET-CT ist jedoch auch bei der Feststellung von Rezidiven nützlich.

Abbildung : Bewertung der Mittellinienbeteiligung bei Vulvakarzinom.
Diagnostik und Stadieneinteilung Die Stadieneinteilung des Vaginalkarzinoms sollte anhand des Staging-Systems der FIGO und/oder der TNM-Klassifikation (Tabelle) erfolgen, wobei es jedoch aufgrund der schwierigen Untersuchung und der Möglichkeiten zur Bestimmung der Ausbreitung häufig zu Differenzen zwischen den Beurteilungen kommt (81). Die Ausbreitung kann insbesondere direkt in die umliegenden Gewebe und Organe erfolgen, lymphatisch in die pelvinen und paraaortalen, aber auch inguinofemoralen Lymphknoten, je nach Lage der Läsion. Die Stadieneinteilung des Vaginalkarzinoms erfolgt in erster Linie klinisch und beinhaltet mehrere diagnostische Tests, darunter eine körperliche Untersuchung, Kolposkopie, Gewebebiopsie und bildgebende Tests.
Die körperliche Untersuchung umfasst die Leisten- und Beckenregion mit Beurteilung von Vulva, Vagina und Anus. Dazu gehören eine Zervixzytologie und eine Kolposkopie des Gebärmutterhalses und der Vagina mit einer diagnostischen repräsentativen Biopsie aller Läsionen, wobei die Entfernung der gesamten Läsion vermieden wird. Der Pathologiebericht der präoperativen Biopsie sollte mindestens den histologischen Typ und die Invasionstiefe angeben. Wenn keine endgültige Diagnose gestellt werden konnte, kann eine partielle Vaginektomie zur Bestimmung der Invasion erforderlich sein (82). Die klinische Untersuchung muss eindeutig dokumentiert werden, einschliesslich der Nähe des Tumors zu den Mittellinienstrukturen (Abbildung), um ein erhöhtes Risiko einer bilateralen Ausbreitung zu erkennen. Weitere Untersuchungen können helfen, die Grösse, Position und Ausbreitung des Tumors zu bestimmen. Diese Tests können Blutuntersuchungen mit biochemischem Profil, Leberprofil und HIV-Test, Zystoskopie, Proktoskopie und bildgebende Untersuchungen umfassen. Tomografische Untersuchungen, insbesondere die MRT, können zur Beurteilung von tiefen Infiltrationsstellen in Blase, Urethra oder para-

Behandlung des Vaginalkarzinoms Behandlungsalgorithmus Die Behandlung hängt in erster Linie von der Histologie, dem Tumorvolumen, der anatomischen Lokalisation des Tumors, dem Stadium der Erkrankung und dem Alter der Patientin ab. Die derzeitigen Behandlungsrichtlinien für das Vaginalkarzinom beruhen auf retrospektiven oder komparativen Studien und auf Daten zum Zervixkarzinom. Die Radiotherapie, bestehend aus einer Kombination aus externer Radiotherapie und Brachytherapie, ist bei den meisten Patientinnen mit Vaginalkarzinom die Behandlung der Wahl, insbesondere bei Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung (71). Chirurgie und Radiotherapie können in frühen Tumorstadien eingesetzt werden. Die Behandlung sollte individuell angepasst sein und von einem multidisziplinären Team in einem Tumorzentrum mit Erfahrung bei der Behandlung des Vaginalkarzinoms durchgeführt werden. Diese Betreuung sollte auch die Sexualmedizin und die Psychoonkologie einschliessen, um auf eine Beeinträchtigung der Vaginalfunktion nach der Behandlung hinzuweisen. Geschlechtsverkehr oder eine vaginale Dilatationstherapie mit der Zugabe von topischen Östrogenen können in diesem Zusammenhang unterstützen. ´
Chirurgie Die Chirurgie spielt bei der Behandlung des Vaginalkarzinoms nur eine beschränkte Rolle, da sich der Tumor in unmittelbarer Nähe zu Blase, Rektum und Urethra befindet. Der Umfang der Operation hängt von der Grösse, der Lage und dem Stadium des Tumors ab. Im Allgemeinen beschränkt sich die primäre chirurgische Behandlung auf die frühen Stadien I oder II, die auf die Vaginalschleimhaut (< 2 cm Durchmesser) und den proximalen Teil der Vagina begrenzt sind (88). Zu den chirurgischen Eingriffen gehören die lokale Exzision, die partielle Vaginektomie, die radikale Hysterektomie und die Beckenexenteration in Verbindung mit einer Lymphknotenuntersuchung. Der Literatur zufolge war bei 25% der operativ behandelten Patientinnen im Stadium I bis II wegen eines positiven Randes und/oder positiver Lymphknoten eine adjuvante Radiotherapie erforderlich (87, 89). Neben dem Einsatz in frühen Krankheitsstadien kann eine Operation auch in anderen Spezialfällen in Betracht gezogen werden. Radiotherapie Die Radiotherapie ist die Behandlung der Wahl bei Patientinnen mit einem Vaginalkarzinom, insbesondere in fortge- 20 gynäkologie 4 | 2025 FORTBILDUNG EGONE schrittenen Stadien. Die Radiotherapie besteht aus einer Kombination aus externer Radiotherapie und intrakavitärer Radiotherapie oder Brachytherapie. Der Hauptvorteil der Radiotherapie liegt im Erhalt der Vagina und anderer Organe. Externe Radiotherapie Die externe Radiotherapie umfasst den Primärtumor und die regionalen Lymphknoten, um das Volumen des vaginalen Primärtumors zu reduzieren, die regionalen Lymphknoten unter Kontrolle zu bringen und andere mikroskopische Erkrankungen zu beseitigen (70). Die optimale oder niedrigere Schwellendosis ist 70 Gy, die nachweislich die Ergebnisse verbessert und weniger Grad 3- und 4-Toxizitäten verursacht (90-93). Bei der Planung der Radiotherapie werden häufig CT, MRT und PET-CT eingesetzt, um die Krankheit zu lokalisieren. Die Integration fortschrittlicher bildgebender Verfahren wie CT, MRT und PET-CT in Verbindung mit einer intensitätsmodulierten Radiotherapie ermöglicht die Abgabe einer höheren Strahlendosis auf den Tumor bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen, da die Dosis auf die angrenzenden Strukturen begrenzt ist (94-97). Nachsorge Wie bei den meisten Krebsarten ist die Nachsorge beim Vaginalkarzinom nicht festgelegt und beruht auf Gewohnheit und Praxis. Lokalrezidive sind häufig und treten meistens in den ersten 2 Jahren nach der Behandlung auf, wobei das Überleben mit dem Stadium der Erkrankung korreliert (83, 112). Daher muss ein Rezidiv so früh wie möglich erkannt werden. Die Nachsorge sollte eine klinische Untersuchung der Vulva und der Leisten mit einer Biopsie bei Verdacht und eine Überprüfung der Symptome umfassen. Die MRT ist ein nützliches Instrument zur Unterscheidung zwischen Rezidiv und Komplikationen nach Radiotherapie und/oder Chirurgie (113). Darüber hinaus kann eine PET-CT bei der Beurteilung eines Rezidivs nützlich sein, aber die MRT ist zur Bestimmung der Tumorinfiltration und des Tumorvolumens zu bevorzugen (114). Das Vaginalgewebe kann nach der Behandlung zerbrechlich und anfällig für Verletzungen sein, insbesondere nach einer Radiotherapie. Eine engmaschige Nachsorge ist erforderlich, bei der nach Verletzungen, Spannungen und Narbenbildung gesucht wird. Einigen Frauen wird empfohlen, zur Prophylaxe Vaginaldilatatoren zu verwenden. Brachytherapie Die Brachytherapie wird eingesetzt, um die Resterkrankung mit einer zusätzlichen Dosis zu behandeln, wobei das normale Gewebe geschont wird, indem eine radioaktive Quelle direkt oder in der Nähe des Tumors platziert wird. Die Brachytherapie allein wird bei den meisten Tumoren, selbst im Frühstadium, wegen der hohen Rezidivrate nicht empfohlen (98, 99). Es hat sich gezeigt, dass Patientinnen mit einem Vaginalkarzinom, die mit Brachytherapie behandelt wurden, ein medianes Gesamtüberleben (6,1 Jahre) hatten, das 2 Jahre länger war als bei Patientinnen, die keine Brachytherapie erhielten (3,6 Jahre) (100). Diese Ergebnisse ähneln den Resultaten der Brachytherapie beim Zervixkarzinom (101-103). Radiochemotherapie Die Kombination von Chemo- und Radiotherapie wurde bei der Behandlung des Vaginalkarzinoms auf der Basis der extrapolierten Daten von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom übernommen (97, 104). Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wurde bisher keine randomisierte prospektive Studie durchgeführt (105, 106). Eine Radiochemotherapie kann jedoch bei der Behandlung des Vaginalkarzinoms in Betracht gezogen werden, nachdem eine grosse Studie der National Cancer Database (NCDB) in den USA (107) gezeigt hat, dass die Radiochemotherapie ein unabhängiger prognostischer Faktor für ein besseres Gesamtüberleben ist (56 Monate bei Radiochemotherapie gegenüber 41 Monaten bei Radiotherapie). Darüber hinaus zeigte ein retrospektiver Review eine potenzielle Verbesserung des Gesamtüberlebens und des krankheitsfreien Überlebens (108). Am häufigsten wird dabei Cisplatin in einer wöchentlichen Dosierung von 40 mg/m2 eingesetzt, aber auch andere Medikamente und Kombinationen haben einen Nutzen gezeigt (109-111). Prognose Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patientinnen mit Vaginalkarzinom beträgt zwischen 49% und 57% (63, 115). Die Überlebensrate steht in engem Zusammenhang mit dem Stadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose und dem Typ des Vaginalkarzinoms. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Vaginalkarzinome, die sich nicht über die Vaginalwand hinaus ausgebreitet haben, beträgt 69% (63). Die 5-Jahres-Überlebensrate sinkt auf 57%, wenn sich der Krebs bereits auf umliegende Gewebe oder Organe und/oder auf die regionalen Lymphknoten ausgebreitet hat, und auf 26%, wenn er einen entfernten Teil des Körpers befallen hat (63). Hochrisiko-HPV-DNA und ein niedriger MIB-1-Index haben einen günstigen prognostischen Wert (116). Der MIB-1-Index spiegelt die Expression des proliferationsassoziierten Ki-67-Antigens wider. Im Allgemeinen haben vaginale Adenokarzinome eine schlechtere Prognose als vaginale PEK (99). Darüber hinaus hat das Vaginalmelanom eine sehr schlechte Prognose mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 15% (117). Abkürzungen AJCC American Joint Committee on Cancer CT Computertomographie dVIN Vulväre intraepitheliale Neoplasie vom differenzierten Typ FIGO International Federation of Gynecology and Obstetrics HIV Humanes Immundefizienz-Virus HPV Humanes Papillomavirus HSIL Hochgradige intraepitheliale Plattenepithel-Läsion LSIL Niedriggradige intraepitheliale Plattenepithel-Läsion MRT Magnetresonanztomografie PAP Papanicolaou PEK Plattenepithelkarzinom PET-CT Positronen-Emissions-Tomografie-Computertomografie SCC-Ag Plattenepithelkarzinom-assoziiertes Antigen TNM Tumor, Node und Metastasis uVIN Vulväre intraepitheliale Neoplasie vom gewöhnlichen Typ VAIN Vaginale intraepitheliale Neoplasie gynäkologie 4 | 2025 21 FORTBILDUNG EGONE Zukunftsperspektiven Es ist wichtig, die Prognose des Vaginalkarzinoms zu verbessern, insbesondere für Patientinnen im fortgeschrittenen Stadium. Derzeit gibt es noch keine Evidenz, die ein Screening in einer unselektierten Population unterstützt. Die Inzidenz des Vaginalkarzinoms kann jedoch durch Prävention in Form einer besseren Verbreitung von HPV-Impfstoffen erheblich gesenkt werden. Ausserdem sprechen primäre und rezidivierende Vaginalkarzinome nicht gut auf eine systemische Behandlung an und im Gegensatz zu anderen gynäkologischen Krebsarten stecken gezielte Therapien, die auf genetischen und epigenetischen Veränderungen basieren, noch in den Kinderschuhen. Einer der Hauptgründe dafür ist das seltene Vorkommen des Vaginalkarzinoms sowie der geringe Umfang und die kurze Nachbeobachtungszeit der meisten Studien zu diesem Thema. Daher sollte die Behandlung in multizentrischen, klinischen Studien für jede Art oder jedes Stadium von Vaginalkarzinomen in Betracht gezogen werden, um die bestmögliche Behandlung anzubieten. Darüber hinaus sollten die jüngsten Fortschritte in der Krebsgenetik und der molekularen Onkologie mit Hochdurchsatzanalysen genutzt werden, um eine genauere Bewertung der genomischen Landschaft beim Vaginalkarzinom zu ermöglichen. Dazu sind Studien erforderlich, um die molekularen Mechanismen der Tumorentwicklung zu entschlüsseln und potenzielle Angriffspunkte für die klinische Anwendung zu identifizieren und zu testen und die Ergebnisse für Patientinnen mit Vaginalkarzinom durch ein individuell angepasstes Therapiemanagement mit der Integration von molekül-/signalwegbasierten zielgerichteten Therapien, Immuntherapie und traditionellen Strategien zu verbessern. Korrespondenzadresse: Dr. med. Tibor A. Zwimpfer E-Mal: tiborandrea.zwimpfer@usb.ch Prof. Dr. med. Viola Heinzelmann-Schwarz E-Mail: viola.heinzelmann@usb.ch Frauenklinik Universitätsspital Basel 4031 Basel Interessenskonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel: keine. Referenzen: 1. 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Die Behandlung hängt von der Histologie und der Stadieneinteilung ab; die derzeitigen Behandlungsrichtlinien beruhen auf retrospektiven oder komparativen Studien und auf Daten zum Zervixkarzinom. Die Radiotherapie, bestehend aus einer Kombination aus externer Radio- und Brachytherapie, ist bei den meisten Patientinnen mit Vaginalkarzinom die Behandlung der Wahl, insbesondere bei denen mit fortgeschrittener Erkrankung. Bei kleinen Tumoren im Stadium I und II kann eine Operation in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte an die jeweilige Patientin angepasst sein und von einem multidisziplinären Team in einem Tumorzentrum mit Erfahrung bei der Behandlung des Vaginalkarzinoms durchgeführt werden. 7. Pepas L, Kaushik S, Nordin A, Bryant A, Lawrie TA. : Medical interventions for high-grade vulval intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Aug 18;(8):CD007924. 8. 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