KONGRESSBERICHT

Fortgeschrittener Leberkrebs
Immuntherapien in der First-Line-Therapie

Im Management des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms werden mit Kombinationen von Immuntherapien die gegenwärtig besten Ergebnisse erzielt. In den klinischen Studien liegt das mediane Gesamtüberleben in der Grössenordnung von bis zu 23 Monaten. Bei gutem Ansprechen ist auch ein sehr viel längeres Überleben möglich. Damit haben die Checkpoint-Inhibitoren die Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Erstlinie abgelöst. Letztere kommen nur noch zum Einsatz, wenn Kontraindikationen gegenüber Immuntherapien bestehen.

Immuntherapien in unterschiedlichen Kombinationen sind heute Standard in der First-Line-Therapie des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms (HCC). Gebräuchliche und von der FDA sowie von der EMA zugelassene Kombinationen sind der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab und der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab, der PD-L1-Inhibitor Durvalumab mit dem CTLA4-Inhibitor Tremelimumab, der PD1-Inhibitor Nivolumab mit dem CTLA4-Inhibitor Ipilimumab; erstere und letztere sind auch in der Schweiz entsprechend zugelassen. Ebenfalls eingesetzt wird Durvalumab* in Monotherapie sowie die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Lenvatinib* und Sorafenib, wobei die beiden TKI heute nur noch bei Kontraindikationen gegen Immuntherapien zur Anwendung kommen (1). Eine Kontraindikation besteht beispielsweise bei Patienten mit schweren Autoimmunerkrankungen oder nach Transplantationen, erläutert PD Dr. Ursula Ehmer von der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II am Klinikum rechts der Isar in München. PD Dr. Ehmer wies darauf hin, dass die genannten Therapien selbst in Europa bei weitem nicht
MERKPUNKTE
• Kombinierte Immuntherapien sind im Management des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms Standardtherapien für behandlungsnaive Patienten.
• Evidenzbasierte Kombinationen sind Atezolizumab plus Bevacizumab, Durvalumab plus Tremelimumab (in der Schweiz nicht zugelassen) sowie seit Kurzem auch Ipilimumab plus Nivolumab.
• Die lange Zeit in dieser Indikation eingesetzten Tyrosinkinase-Inhibitoren sind nur noch bei Kontraindikation gegen Immuntherapien indiziert.
• Das Gesamtüberleben hat sich im Laufe der Zeit von rund zehn Monaten in den ersten TKI-Studien auf zuletzt mehr als 23 Monate mit Ipilimumab/Nivolumab verlängert.
• Es liegen keine direkten Vergleichsdaten zwischen den verschiedenen Immuntherapien vor. Die Wahl muss daher anhand der erwarteten Verträglichkeit sowie der Verfügbarkeit getroffen werden.

überall verfügbar sind. Europaweit nicht zugelassen sei die in Asien gebräuchliche Kombination Camrelizumab plus Rivoceranib. Diese wurde in einer Population mit einem hohen Anteil HBV-infizierter Patienten untersucht, was nicht den europäischen Verhältnissen entspricht. Auch ist der Anteil an zirrhotischen Patienten in Europa deutlich höher als in Asien, was die Vergleichbarkeit europäischer und asiatischer Daten weiter erschwert. Daher sei nicht zu erwarten, dass Camrelizumab/Rivoceranib einmal den Weg nach Europa finden werde, so die Referentin.
Derzeit keine Biomarker, die die Therapie leiten könnten Alles in allem bestehen in der Wahl der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen HCC also mehrere Optionen. Die Entscheidung fällt in der Regel aufgrund der zu erwartenden Verträglichkeit sowie der Wirksamkeit, also der Verlängerung des Gesamtüberlebens, sowie abhängig von potenziellen Kontraindikationen. Während die Ätiologie der zugrundeliegenden Lebererkrankungen aktuell keine Rolle spielt, stossen Biomarker auf zunehmendes Interesse. Ein kürzlich publizierter Therapiealgorithmus listet eine erhebliche Zahl von Serumund Gewebemarkern sowie genetischen Alterationen als relevant. Alpha-1-Fetoprotein (AFP) wird als diagnostischer Marker verwendet, spielt jedoch keine Rolle bei der Wahl der Therapie. Eine hohe Neutrophil-to-Lymphocyte- respektive Platelet-to-Lymphocyte-Ratio (NLR respektive PLR) sind mit schlechteren Überlebensraten assoziiert, ihre Rolle für die Behandlungsauswahl ist jedoch unklar. Es gibt derzeit keine validierten HCC-spezifischen Biomarker, die die Therapie leiten können. Biomarker sind noch nicht in der Klinik angekommen und aktuell vor allem für Studien relevant, erläuterte PD Dr. Ehmer. Ebenso spielt die Leberfunktion eine gewisse Rolle. Eine HBV/HCV-Koinfektion wird als Kontraindikation gegen eine Immuntherapie angeführt. Dies sei allerdings umstritten, erläuterte die Referentin, die keinen Grund sieht, warum diese Patienten keine Immuntherapie erhalten sollten. Dies werde in der Praxis ohnedies so gehandhabt (2).
* In der Schweiz in dieser Indikation nicht zugelassen

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In den klinischen Studien wurden die Immuntherapien mit den schon länger verfügbaren TKI verglichen. Dabei fiel unter anderem ein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko auf. Die Expertin merkte jedoch an, dass ein genauer Blick auf die Daten hier eine gewisse Entwarnung erlaube. So erwies sich die Kombination Atezolizumab/Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib als signifikant überlegen im Hinblick auf das Gesamtüberleben, was mit vermehrten Blutungen erkauft wurde. Allerdings handelte es sich bei den Blutungen in erster Linie um Epistaxis, während schwere und klinisch relevante Blutungen in beiden Studienarmen sehr selten waren (3).
Eine retrospektive Studie, die Atezolizumab/Bevacizumab mit Lenvatinib verglich, fand unter der kombinierten Immuntherapie ein lediglich nicht signifikant erhöhtes Blutungsrisiko. Als Risikofaktoren für gastrointestinale Blutungen wurden die Grösse der Milz (als Surrogat für eine portale Hypertonie) sowie Varizenblutungen in der Anamnese identifiziert. Wenig überraschend erhöhte auch eine Antikoagulation die Inzidenz gastrointestinaler Blutungen signifikant (4). PD Dr. Ehmer: «Patienten unter Antikoagulation waren aus den klinischen Studien mit Atezolizumab/Bevacizumab ausgeschlossen. Dennoch behandeln wir solche Patienten mit diesem Regime, man muss jedoch vorsichtig sein und mögliche zusätzliche Risikofaktoren genau erheben.» Allerdings greife man mittlerweile in derartigen Fällen eher zur Kombination zweier Checkpoint-Inhibitoren als zu einer Kombination mit einer AntiVEGF-Therapie.
Mehr als 23 Monate Gesamtüberleben mit Ipilimumab plus Nivolumab Für die duale Checkpoint-Inhibition mit Durvalumab/Tremelimumab konnte im Vergleich zu Sorafenib ein signifikant verbessertes Fünf-Jahres-Überleben gezeigt werden. Typisch für die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren ist die exzellente Langzeitprognose von Patienten mit gutem initialem Ansprechen. Von den Patienten, deren Tumor um mindestens 50% kleiner wurde, waren nach fünf Jahren noch fast 80% am Leben (5). Auf der anderen Seite ist bei Tumorwachstum unter Therapie die Prognose ungünstig. Die Expertin betonte allerdings, dass langfristiges Überleben kein primäres Ziel bei der Auswahl der Therapie ist, da dieses beim fortgeschrittenen HCC derzeit nur bei einem kleinen Teil der Patientenpopulation erreichbar ist. Leider habe man derzeit keine Möglichkeiten, das Ansprechen vor Beginn der Therapie vorherzusagen.
Auch die Kombination von Ipilimumab (Ipi) plus Nivolumab (Nivo) hat sich im Vergleich zu einem TKI, in diesem Fall Lenvatinib oder Sorafenib, bewährt. In der Studie CheckMate 9DW wurde mit diesem Regime ein medianes Gesamtüberleben von 23,7 Monaten erreicht, was gegenüber dem TKI-Arm einen Vorteil von etwas mehr als 20% bedeutet. Nach vier Jahren waren im Ipi/Nivo-Arm noch rund 30% der Patienten am Leben. Damit wurde in der Studie CheckMate 9DW das bisher längste Gesamtüberleben in einer Population von Patienten mit fortgeschrittenem HCC erreicht. Das Gesamtansprechen nach RECIST-Kriterien lag bei 36%. Mit 30,4 Monaten war im Immuntherapie-Arm von CheckMate 9DW auch die

Dauer des Ansprechens länger als in allen anderen Studien in dieser Indikation. In dieser Hinsicht war der Vorteil von Ipi/ Nivo gegenüber TKI (12,9 Monate) sehr deutlich. Bemerkenswert ist allerdings das Überleben im Vergleichsarm, das mit 20,6 Monaten fast doppelt so hoch war wie in älteren Studien mit Lenvatinib oder Sorafenib. PD Dr. Ehmer wies allerdings darauf hin, dass Vergleiche zwischen Studien nur mit äusserster Vorsicht gezogen werden dürfen.
Der Vorteil für die Immuntherapie wird durch nicht zu unterschätzende Nebenwirkungen erkauft. Unter Ipi/Nivo hatten 25% der Patienten schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4, Therapieabbrüche wurden in 13% erforderlich und es kam zu Todesfällen durch die Therapie. Folglich war das Gesamtüberleben in den ersten Monaten sogar schlechter als im TKI-Arm. Erst nach rund einem Jahr wurde der Vorteil durch die Immuntherapie manifest. Das grösste Problem sei eine Autoimmunhepatitis, so die Referentin. Hier sei Vorsicht geboten, und ein Anstieg der Transaminasen müsse bemerkt und ernst genommen werden. PD Dr. Ehmer: «Man sollte also bei Patienten vorsichtig sein, die keine gute Leberfunktion haben und bei denen zu befürchten ist, dass sie einen Flare von Autoimmunhepatitis nicht überstehen.» Die Nebenwirkungsraten waren unter Ipilimumab und Nivolumab deutlich höher als in den Studien mit Durvalumab/Tremelimumab, wobei auch hier Vergleiche zwischen Studien aus methodischen Gründen problematisch sind. Direkte Vergleichsstudien zwischen den verschiedenen Immuntherapien liegen nicht vor.
Reno Barth
Quelle: Strategic selection of first-line regimens in HCC: optimising outcomes. Vortrag im Rahmen des EASL Congress 2025, 7.–10. Mai 2025 in Amsterdam
Referenzen: 1. Vogel A et al.: Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice
Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36(5):491-506. 2. Zanuso V et al.: The rapidly evolving landscape of HCC: Selecting the optimal systemic therapy. Hepatology. 2025;81(4):1365-1386. 3. Finn RS et al.: Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. 4. Ben Khaled N et al.: Atezolizumab/bevacizumab or lenvatinib in hepatocellular carcinoma: Multicenter real-world study with focus on bleeding and thromboembolic events. JHEP Rep. 2024;6(6):101065. 5. Rimassa L et al.: Five-year overall survival update from the HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable HCC. J Hepatol. 2025 Apr 11:S0168-8278(25)00226-0. doi: 10.1016/j. jhep.2025.03.033.Online ahead of print. 6. Yau T et al.: Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2025 May 7:S0140-6736(25)00403-9. doi: 10.1016/S01406736(25)00403-9. Online ahead of print.

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