Was bringt die molekulare Klassifizierung für die Früherkennung und Therapie? – Tumormarker bei gynäkologischen Malignomen

Die Identifizierung von prädiktiven und prognostischen Markern hat bei der Diagnose und Behandlung von gynäkologischen Karzinomen zunehmend an Bedeutung gewonnen. In dieser Übersichtsarbeit fassen wir aktuelle evidenzbasierte prognostische und diagnostische molekulare Marker bei gynäkologischen Karzinomen zusammen.

Transkript

UPDATE

Was bringt die molekulare Klassifizierung für die Früherkennung und Therapie?
Tumormarker bei gynäkologischen Malignomen

von Tibor Andrea Zwimpfer1,2 und Viola Heinzelmann-Schwarz1

Tumormarker Gemäss der Definition des National Cancer Institute (NCI) der USA sind Tumormarker definiert als Substanzen im Blut, Urin, Stuhl oder Tumorgewebe, die zur Diagnose, Prädiktion des Therapieansprechens und Feststellung eines Rezidivs dienen (1). Tumormarker können somit in allen Phasen im Rahmen der Tumorbehandlung von Nutzen sein.
Ein guter Tumormarker sollte – neben einer ausgezeichneten Sensitivität und Spezifität – messbar und reproduzierbar
und nach Möglichkeit kostengünstig sein. Die Sensitivität bezieht sich auf die Fähigkeit des Tumormarkers, Patienten, die an der Krankheit leiden, korrekt zu erkennen, während sich die Spezifität auf die Fähigkeit des Tumormarkers bezieht, gesunde Personen, ohne die Krankheit, korrekt auszuschliessen. In der gynäkologischen Onkologie stehen uns heutzutage diverse Tumormarker zur Verfügung (Tabelle).

Tibor Andrea Zwimpfer (Foto: zVg)
Viola Heinzelmann-Schwarz (Foto: zVg)

Tumormarker beim Ovarialkarzinom Das Ovarialkarzinom macht etwa 4% der weltweiten Krebsinzidenz und -mortalität bei Frauen aus, wobei jährlich 313 959 neue Fälle diagnostiziert werden und 200 000 Frauen daran sterben (2). Wir konzentrieren uns hier auf die validierten und für den klinischen Einsatz empfohlenen Tumormarker beim epithelialen Ovarialkarzinom, welches mehr als 90% aller malignen Ovarialkarzinomdiagnosen ausmacht.

1 Department Gynäkologische Onkologie, Universitätsspital Basel 2 Cancer Research, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne/Australien

CA-125 CA-125 (Krebsantigen 125) ist der einzige von der FDA zugelassene Tumormarker für die Identifizierung des epithelialem Ovarialkarzinoms. CA-125 ist ein Transmembran-Glykoprotein, wobei etwa 80% der epithelialen Ovarialkarzinom-Patientinnen erhöhte CA-125-Konzentrationen von über 35 U/ml aufweisen (3, 4). CA-125 wird oft in Kombination mit einer vollständigen klinischen Untersuchung und Bildgebung zur Identifizierung des Ovarialkarzinoms gebraucht. Ein gutes Hilfsmittel bei Verdacht auf epitheliale Ovarialtumoren ist der Risk of Malignancy Index, welcher sich aus der Multiplikation des Menopausenstatus der Patientin (1: prämenopausal, 3: postmenopausal), dem Befund des transvaginalen Ultraschalls (0: kein Befund, 1: ein auffälliges Merkmal, 2: zwei auffällige Merkmale, 3: drei auffällige Merkmale) und dem absoluten CA-125-Wert ergibt (5). Vorsicht ist geboten bei neu auf den Markt drängenden Tumormarkern, die einen nur minimen Benefit zu bereits existierenden Markern zeigen.
Mit dem Ovarialkarzinommarker HE4 gibt es einen zweiten Marker mit dem identischen Detektionsprofil wie CA-125, welcher als Unterschied eine verminderte Streubreite des HE4 hat und dadurch die Detektion benigner Erkrankungen (z.B. Endometriose) vermindert (6, 7). Der Einsatz von HE4 in Ergänzung zu CA-125 ist lediglich bei jungen Patientinnen mit hohem CA-125-Wert und Verdacht auf Endometriose gegeben, da ein reduziertes HE4 diese Diagnose bestätigen würde.
Die Messung des CA-125 ist auch ein nützlicher Marker für das Ansprechen auf eine Chemotherapie und wird dafür allein oder in Kombination mit einer Computertomografie nach Abschluss einer Therapie als Basisnormwert bestimmt (8). Nachher sollte nur bei Beschwerden eine erneute Messung erfolgen (9).
BRCA 1/2 Keimbahn-BRCA-Mutationen treten bei etwa 17% der hochgradigen Ovarialkarzinome auf, am häufigsten bei serösen Ovarialkarzinomen (10, 11). Tumoren mit einer BRCA-Mutation weisen eine gestörte DNA-Reparatur auf. Die sogenannte

34 onkologie 1 | 2025

UPDATE

Tabelle: Gynäkologische Karzinome und vorhandene Tumormarker

Tumor

Tumormarker Behandlungsphase

Epitheliales Ovarialkarzinom

BRCA1/2

Prognose

(nicht muzinös)

Therapiemöglichkeit (targeted therapy;

PARP-Inhibitoren)

HRD

Prognose

Therapiemöglichkeit (targeted therapy;

PARP-Inhibitoren)

CA-125

Diagnose, Therapieansprechen, Rezidiv

Human Epididymis 4 (HE4)

Diagnose, Therapieansprechen, Rezidiv

Muzinöses (epitheliales)

CA-199

Diagnose, Therapieansprechen, Rezidiv

Ovarialkarzinom

Keimstrang-/Stroma-Tumoren

Östrogen-/Testosteron-Levels Diagnose Rezidiv

(Ovar; Sertoli-/Leydigzelltumore)

Keimstrang-/Stroma-Tumoren

Inhibin

Diagnose Rezidiv

(Ovar; Granulosazelltumore)

Keimzelltumoren

Lactate Dehydrogenase (LDH) Diagnostik (Stadium)

(Ovar; Dysgerminome)

Prognose Therapieansprechen

Keimzelltumore

Alpha-Fetoprotein (AFP)

Diagnostik (Stadium)

(Ovar; nicht Dysgerminome)

Prognose Therapieansprechen

Chorionkarzinome, Keimzelltumore Beta-human Chorionic

Diagnostik (Stadium) Prognose

(Ovar; nicht-Dysgerminome)

Gonadotropin

Therapieansprechen

(Beta-hCG)

Endometriumkarzinom

POLE, MMR, p53

Prognose Therapieansprechen

Zervixkarzinom

HPV

Prognose

Therapieansprechen

PD-L1

Therapiemöglichkeit

(targeted therapy; Pembrolizumab)

Mammakarzinom

CA-153

Behandlungserfolg Rezidiv

Östrogen/Progesteron Rezeptor Therapiemöglichkeit (targeted therapy;

Tamoxifen, Aromatase Inhibitoren)

HER2/neu

Therapiemöglichkeit (targeted therapy;

Trastuzumab)

HRD

Prognose

Therapiemöglichkeit (targeted therapy;

PARP-Inhibitoren)

Oncotype

Prognose Therapieansprechen

Vulvakarzinom

HPV

Prognose Therapieansprechen

Vulvamelanom

c-KIT

Diagnose, Abschätzung Therapiemöglichkeit

(targeted therapy; Iressa)

Ausgangsmaterial Tumorgewebe
Tumorgewebe
Blut Blut Blut Blut Blut Blut Blut Blut, Urin
Tumorgewebe Tumorgewebe Tumorgewebe Blut Tumorgewebe Tumorgewebe Tumorgewebe
Tumorgewebe Tumorgewebe Tumorgewebe

homologe Rekombinationsreparatur (HRR) ist ein Weg, der für die Reparatur von doppelsträngigen DNA-Brüchen verantwortlich ist (12) (Abbildung 1). Die Reparatur von DNA-Schäden durch HRR trägt zur Stabilität des Genoms bei und spielt somit bei der Verhinderung bösartiger Veränderungen eine Rolle. Die Inaktivierung des HRR-Wegs wird am häufigsten durch genetische oder epigenetische Veränderungen in den BRCA1- oder BRCA2-Genen (BRCA1/2) verursacht, aber auch durch Veränderungen in anderen Genen, die für Proteine kodieren, die an der HR-DNA-Reparatur beteiligt sind.
BRCA1/2-Genmutationen sind die am besten charakterisierten prognostischen Tumormarker beim epithelialen Ovarialkarzinom: Mehrere Studien haben gezeigt, dass Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen besser auf eine platinbasierte Chemotherapie ansprechen und bessere Überlebenschancen haben (13–16). Darüber hinaus zeigen PARP-Inhibitoren die

grösste Wirkung bei Patienten mit BRCA1/2-Mutationen. Ein Test auf BRCA1/2-Mutationen wird für alle Patientinnen empfohlen, bei denen ein epitheliales Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (17–22). Patientinnen mit hochgradigem serösem Ovarialkarzinom und einer Keimbahn- oder Tumor-BRCA-Mutation sollten nach Ansprechen auf eine platinbasierte Chemotherapie mit einem PARP-Inhibitor behandelt werden (8).
HRD Der Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD), der in der Regel durch Messung des Ausmasses der DNANarben im Tumorgenom bestimmt wird, ist ein weiterer prognostischer Marker beim epithelialen Ovarialkarzinom. Zum Zeitpunkt der Diagnose weisen zirka 50% der epithelialen Ovarialkarzinome aufgrund genetischer und epigenetischer Veränderungen von Genen des HR-Signalwegs eine defekte

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Plazebo plus Bevacizumab

Olaparib plus Bevacizumab

C
Plazebo plus Bevacizumab

Olaparib plus Bevacizumab

Risikopatientinnen in Zahlen Olaparib plus
Bevacizumab Plazebo plus
Bevacizumab

Abbildung 1: A: Homologe Rekombinationsdefizienz und Kaplan-Meier-Überlebenskurven mit dem Vergleich Olaparib plus Bevacizumab vs. Plazebo plus Bevacizumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit high-grade Ovarialkarzinom mit B: homologer Rekombinationsdefizienz und C: BRCA-Mutation.

Abkürzungen: HR=Homologe Rekombination, HRD= Homologe Rekombination defekt, HRP= Homologe Rekombination profizient, HR=Hazard Ratio, CI=Confidence Inter-
Abbv(Bail.ld,uNunodn.gCa.ta1Rd:iasAkp=t:iNeHrutomnmbaecorhlao[1tg9rie]s).kRekombinationsdefizienz und Kaplan-Meier-Überlebenskurven mit dem Vergleich Olaparib plus Bevacizumab vs. Plazebo plus Bevacizumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit high-grade Ovarialkarzinom mit B: homologer Rekombinationsdefizienz und C: BRCA-Mutation.

Abkürzungen: HR=Homologe Rekombination, HRD= Homologe Rekombination defekt, HRP= Homologe Rekombination profizient, HR=Hazard Ratio,

C(BI.=uCnodnCfid. eandcaeptIinetretrnvDaaNcl,hAN[-1oR9.e]a)p.taRriastku=rNduumrcbherHaRt riasukf. Die betroffenen Patientinnen profitieren von einem guten Ansprechen auf die Chemothera-

wie die Umsetzung der Präzisionsmedizin behindern (25). Es gibt jetzt eine einfache molekulare Endometriumkarzinom-

pie, ferner die Behandlung mit PARP-Inhibitoren und einem Klassifizierung, welche einen guten prognostischen Wert für

längeren Überleben (19–24).

das Überleben und Therapieansprechen zeigt und jetzt neu

Ein Test auf genomische Instabilität (HRD) wird empfohlen auch in den ESGO/ESMO/ESTRO-Guidelines aufgenommen

(8). Damit wird eine Untergruppe von Frauen identifiziert, die wurde, um die Entscheidungsfindung für eine adjuvante Be-

zwar BRCA-Wildtyp sind, aber trotzdem einen grösseren Nut- handlung bei Endometriumkarzinom zu erleichtern (26).

zen aus einem PARP-Inhibitor ziehen können. Patientinnen

mit positivem HRD-Test und teilweisem oder vollständigem POLE, MMR und p53

Ansprechen auf eine platinbasierte Erstlinientherapie mit The Cancer-Genome-Atlas (TCGA) hat vier molekulare Endo-

oder ohne Bevacizumab sollten eine Erhaltungstherapie mit metriumkarzinom-Untergruppen vorgeschlagen, welche auf

einem PARP-Inhibitor erhalten (8)

einer Kombination von somatischer Mutationslast und Ko-

pienzahlveränderungen beruhen (27). Diese vier molekularen

Tumormarker beim Endometriumkarzinom

Gruppen sind:

In den letzten Jahren wurde immer deutlicher, dass die tradi- 1) POLE-mutiert mit hoher Mutationslast (>100 Mutationen/

tionelle Klassifizierung von Endometriumkarzinomen zu hete-

Megabase (mut/Mb)) mit pathogenen Variationen in der Exo-

rogenen molekularen Gruppen führt und die Fortschritte so-

nuklease-Domäne der DNA-Polymerase-Epsilon (POLE)

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Mutationsstatus

POLE-mutiert

Prognose Assoziierte Merkmale

Gut – Hohe Mutationslast – Mikrosatelliten-stabil – Endometrioid – High-grade – TIL – niedriger BMI – Frühstadium

UPDATE

Endometriumkarzinom MMR-deﬁzient
Mittel – Mittlere Mutationslast – Mikrosatelliten-instabil – Endometrioid – High-grade – TIL – LVSI – hoher BMI – Lynch-Syndrom
C

MMR-proﬁzient

p53-wildtyp
Mittel Stadium abhängig – Niedrige Mutationslast – Mikrosatelliten-stabil – Low-grade – hoher BMI

p53-abnorm
Schlecht – Niedrige Mutationslast – Mikrosatelliten-stabil – High-grade – niedriger BMI – Fortgeschrittenes Stadium

Abbildung 2: A. Übersicht der molekularen Klassifizierung beim Endometriumkarzinom und B. Kaplan-Meier-Überlebenskurven nach Einteilung der molekularen Klassifizierung.

Ad(aMAtbdekMbaiülpbuRrtzi=nileudgdrnutegdfnneizaengicr:eh2nPm[t:O2eoALs6lE]M.eu=ÜkinPsumbdolleaa[y2rtrm9cseh]ein)cr.RhaKestpeladaEsierps,rsiPfimilOzoLnioeE,lre-MumkMnuugRtla=.=rPMeOinLsmEK-almatcsuhstiiRefireztpi,eaPir5ru,3nT-mgILuSbt=e=TiPmu5m3Eo-mrndiuntofiiemlrtrte,ietPrr5eiu3nm-dwektL=ayPrm5zi3pn-hWoomzilydtuteynnp,dBBM.I=KBaopdlyaMn-aMsseIinedre-Üx,bLeVrSlIe=bLyemnspkhuovravseknulnäraechInvEainsi-on,

Abkürzungen: POLE=Polymerase Epsilon, MMR=Mismatch Repair, TILS=Tumor infiltrierende Lymphozyten, BMI=Body Mass Index, LVSI=Lymphovaskuläre Invasion, dMMR= defizientes Mismatch Repair, POLE-mut=POLE-mutiert, P53-mut= P53-mutiert, P53-wt=P53-Wildtyp (adaptiert nach [26] und [29]).

2) dMMR mit mittlerer Mutationslast (10-100 mut/Mb), Mis- durch die etablierten immunhistochemischen (IHC) Marker

match-repair (MMR)-defizient und Mikrosatelliten-instabil (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 und p53) in Kombination mit

3) pMMR p53-abnorm mit hoher somatischer Kopienzahl, einer gezielten Tumorsequenzierung (POLE-Hotspot-Analy-

MMR-profizient mit pathogenen TP53-Varianten und

se) erreicht werden kann (29, 30, 32–34). Somit kann auf

4) pMMR p53-Wildtyp mit niedriger somatischer Kopienzahl, eine umfangreiche Sequenzierung verzichtet werden und

MMR-profizient ohne TP53-Varianten und Mikrosatelliten- die Klassifizierung dient auch automatisch als Vorscreening

stabil (Abbildung 2).

für das Lynch-Syndrom. Dieses Vorgehen sollte für alle En-

Die Integration dieser molekularen Klassifizierung mit den dometriumkarzinome unabhängig vom histologischen Typ

etablierten klinisch-pathologischen Faktoren hat zu einem gelten (26).

aktualisierten Risikoklassifizierungssystem geführt, um das

relative Risiko eines Wiederauftretens zu ermitteln (26). Die Tumormarker beim Zervixkarzinom

POLE-mutierten Endometriumkarzinome zeigen die beste Das Zervixkarzinom ist die am vierthäufigsten diagnostizierte

und die p53-abnormen die schlechteste Prognose und Thera- Krebsart und die vierthäufigste Krebstodesursache bei Frau-

pieansprechen unabhängig von der Risikogruppe, der Art der en, wobei sich die überwiegende Mehrheit der Todesfälle in

adjuvanten Behandlung, dem Tumortyp oder des Grads (28). den Entwicklungsregionen der Welt ereignet (35). Die grossen

Daher gelten Patientinnen mit Tumoren im Stadium I-II und geografischen Unterschiede bei den Zervixkarzinomen spie-

dem Status «POLE-mutiert» nun auch als Patientinnen mit ge- geln Unterschiede in der Verfügbarkeit von Vorsorgeuntersu-

ringem Risiko eines Rezidivs, die wahrscheinlich nicht von ei- chungen und in der Prävalenz von Infektionen mit humanen

ner adjuvanten Behandlung profitieren (28–30). Weiter wurde Papillomaviren (HPV) wider. Das Plattenepithelkarzinom ist

gezeigt, dass Frauen mit p53-abnormem Endometriumkarzi- mit 70 bis 80% der häufigste Subtyp, gefolgt vom Adenokar-

nom den grössten Nutzen einer zusätzlichen Chemotherapie zinom (20–25%) und anderen epithelialen Tumoren (36). Im

in der adjuvanten Behandlung aufweisen (28).

Frühstadium hat das Zervixkarzinom oft keine Symptome und

Gezeigt wurde, dass mit einer molekularen Klassifizierung wird am ehesten durch Früherkennungsuntersuchungen des

mit Identifizierung von gleichwertigen Untergruppen auch Gebärmutterhalses entdeckt. Die Behandlung hängt dann von

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UPDATE

Pembrolizumab Plazebo

Risikopatientinnen in Zahlen Pembrolizumab Plazebo

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Überlebenskurven mit dem Vergleich von Pembrolizumab plus vs. Plazebo zu platinbasierter Chemotherapie ± Bevacizumab bei Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom A. unabhängig von PD-L1-Status B. Status PD-L1 CPS ≥1 und A±bBbeCivl.daSuctniazgutum3s:aPKbDabp-Lela1i nPC-aMPtiSeein≥et1re-0Ün.bmeirtlepbeernsissktuierrveenndmemit,dreemzidViveiregrleenicdhemvonodPeermmberotalisztuamsieabrtepmlusZvesr.viPxlkaazrezbinoozmu platinbasierter Chemotherapie A. uAnbakbührzäunnggeign: vCoPSn=PCoDm-bLi1n-eSdtpaotsuitsive Score, HR=Hazard Ratio, CI=Confidence Interval, No. At Risk=Number at Risk. B. S(taadtaupstiPerDt n-La1chC[4P3S]). ≥1 und C. Status PD-L1 CPS ≥10.

Abkürzungen: CPS=Combined positive Score, HR=Hazard Ratio, CI=Confidence Interval, No. At Risk=Number at Risk.

(adaptiert nach [43]).

der Grösse, der Lage, dem Stadium des Tumors und den fol-

Bei allen invasiven Zervixkarzinomen in situ ist ein zusätz-

genden Tumormarkern ab.

licher Test erforderlich, um einen Zusammenhang mit HPV

nachzuweisen. Die am weitesten verbreitete Technik ist die

HPV p16-Immunhistochemie. Alternativ können HPV-DNA oder

Das Zervixkarzinom bildet sich im Gewebe der Zervix und wird mRNA der E6-E7-Gene durch In-situ-Hybridisierung oder

meistens durch eine Infektion mit HPV verursacht, wobei HPV PCR-basierte Techniken nachgewiesen werden. Dabei zeigen

16/18 für mindestens zwei Drittel dieser Karzinome verant- sich zirka 10% der Karzinome HPV-negativ. Diese werden im

wortlich ist. Das Zervixkarzinom gilt aufgrund der hochwirk- Gegensatz zu HPV-assoziierten Zervixkarzinomen oft in einem

samen primären (HPV-Impfung) und sekundären (Screening) fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, sind meistens nicht

Präventionsmassnahmen als nahezu vollständig vermeidbar Plattenepithelkarzinome und mit einem schlechteren rezidiv-

(35). Die HPV-Impfung führt zu einer jährlichen Reduzierung freien Überleben und Gesamtüberleben assoziiert (37–39).

von 90% der Fälle des Zervixkarzinoms und mehr als 85% der

Dies hat unter anderem zu einer Anpassung der ESGO/ES-

Fälle von Vaginal-, Vulva-, Anal- und Peniskarzinomen (36). TRO/ESP-Empfehlungen für die fertilitätserhaltende Therapie

Eine abnormale Zervixzytologie oder ein positiver Test auf beim Zervixkarzinom geführt. Diese Therapie mit Erhaltung

HPV sollte zur Kolposkopie und Biopsie oder zu Exzisionsver- der Eierstöcke ist eine onkologisch sinnvolle Alternative zur

fahren wie der elektrochirurgischen Schlingenexzision und radikalen Hysterektomie mit Adnexektomie für junge Patien-

Konisation führen.

tinnen mit Zervixkarzinom < 2 cm Grösse, die sich die Möglich- keit, Kinder zu bekommen, erhalten wollen. Dies sollte mit Frauen mit Plattenepithelkarzinom besprochen werden und MERKPUNKTE kann auch bei HPV-bedingten Adenokarzinomen in Betracht gezogen werden, wird aber bei HPV-unabhängigen Adenokar- • Etwa 50% der epithelialen Ovarialkarzinome haben eine zinomen nicht empfohlen (40). Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur (HRD) und profitieren von einer Therapie mit PARP-Inhibitoren. Bevor eine fertilitätserhaltende Therapie eingeleitet wird, wird eine Konsultation in einem Onko-Fertilitätszentrum und • Die molekulare Klassifizierung beim Endometriumkarzinom hilft, das relative Risiko eines Wiederauftretens zu ermitteln, und fliesst bei der Entscheidung für eine adjuvante Therapie mit ein. • Der Nachweis humaner Papillomaviren (HPV) ist ein prognostischer Faktor für den Tumorsubtyp sowie das Rezidiv- und Gesamtüberleben und sollte im Rahmen der Entscheidungsfindung bei der fertilitätserhaltenden Therapie beim Zervixkarzinom miteinbezogen werden. • PD-L1 ist kein guter prognostischer Tumormarker für das Therapieansprechen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Zervixkarzinom. eine Diskussion in einem multidisziplinären Tumorboard empfohlen. Nach der fertilitätserhaltenden Behandlung sollte die Nachsorge regelmässige HPV-Tests umfassen (nach 6 bis 12 und 24 Monaten). Derzeit wird auch zirkulierende zellfreie HPV-DNA im Plasma als neues Instrument zur Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung und zur Überwachung des Zervixkarzinoms untersucht (41). PD-L1 Gezielte Therapien wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren werden neu bei der Behandlung des Zervixkarzinoms angewen- • Die Behandlungsplanung bei gynäkologischen Karzinomen sollte auf Basis von umfassender und genauer Kenntnis prognostischer und prädiktiver Faktoren erfolgen. det. Dabei entsteht ein wachsender Bedarf an prädiktiven Assays, um eine zuverlässige Auswahl der Patientinnen für die Therapie mit einem optimalen Kosten-Nutzen-Verhältnis zu erreichen. Etwa 35% der Plattenepithelkarzinome und 17% 38 onkologie 1 | 2025 UPDATE der Adenokarzinome der Zervix exprimieren PD-L1 (42). PDL1-Tests für die Auswahl einer Immun-Checkpoint-Therapie werden via Immunhistochemie an Tumorgewebe durchgeführt, entweder an Biopsien oder an chirurgischen Proben. Neue klinische Studien Die Phase-III-Studie MK-3475-826/KEYNOTE-826 zeigte den Nutzen der Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab bei Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom. Die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab zeigte einen signifikanten Vorteil des progressionsfreien und Gesamtüberlebens bei Patientinnen mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 1 von PD-L1, in der Intention-to-Treat-Population und auch bei Patientinnen mit einem PD-L1 CPS ≥ 10 (43) (Abbildung 3). Die PD-L1-CPS<1-Untergruppe schien jedoch keinen Überlebensvorteil unter den PD-L1-selektierten Subpopulationen zu erzielen. Die Zugabe des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab zu einer platinbasierten Chemotherapie± Bevacizumab wird zurzeit bei Patientinnen mit PD-L1-positiven Tumoren empfohlen, die einen CPS ≥ 1 haben. Zusätzlich wird bei Patientinnen, die nach einer platinbasierten Chemotherapie in der Erstlinientherapie ein Fortschreiten der Krankheit erlitten haben, unabhängig vom PDL-1-Tumorstatus mit dem PD-1-Inhibitor Cemiplimab behandelt, sofern sie zuvor keine Immuntherapie erhalten haben. Das Überleben von Patientinnen mit rezidivierendem Gebärmutterhalskrebs nach einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie war mit Cemiplimab signifikant länger als mit einer Monotherapie, unabhängig vom PD-L1-Status (44). Zusammenfassend zeigen Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine gute Wirksamkeit beim Zervixkarzinom auch unabhängig vom PD-L1-Status. Es braucht deswegen in Zukunft einen besseren Tumormarker, um eine Subpopulation zu finden, welche am meisten von einer Therapie mit Immun-CheckPoint-Inhibitoren profitiert. Schlussfolgerung Es hat sich gezeigt, dass wir in der Zeit der Präzisionsonkologie bei bestimmten gynäkologischen Tumoren • Patientinnen erkennen oder behandeln können, bevor sie einen Tumor entwickeln • mit der molekularen Klassifizierung das Überleben und das Ansprechen auf die Therapie vorhersagen können, • neue gezielte Behandlungsmöglichkeiten entdecken, • diejenigen Patientinnen erkennen können, die am meisten von einer bestimmten Therapie profitieren, und • dass das Patientinnenmanagement mit einer Reduktion der Über- und Unterbehandlungen verbessert werden kann. Dennoch ist weitere Forschung erforderlich, um molekulare Tumormarker mit einer hohen Spezifität und Sensitivität zu identifizieren, die zu Verbesserungen in der personalisierten Therapie und Früherkennung von gynäkologischen Tumoren führen können. Dafür sollte auch bei der Planung künftiger Studien die molekulare Klassifizierung und Stratifizierung nach Tumormarkern gefördert werden, da sie einen Vergleich zwischen Patientengruppen mit ähnlichen/analogen Merk- malen ermöglicht. Dr. med. Tibor A. Zwimpfer E-Mail: TiborAndrea.Zwimpfer@usb.ch und Prof. Dr. med. Viola Heinzelmann-Schwarz E-Mail: viola.heinzelmann@usb.ch Universitätsfrauenklinik 4031 Basel Interessenkonflikte: keine. Quellen: 1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F.: Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. 2. Biomarkers Definitions Working Group.: Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001 Mar;69(3):89-95. doi: 10.1067/ mcp.2001.113989. 3. Moss EL, Hollingworth J, Reynolds TM.: The role of CA125 in clinical practice. 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