KONGRESSBERICHT
San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2020, Virtual Symposium – 8. bis 11. Dezember 2020

HER2-negativer, HR(Hormonrezeptor)-positiver Brustkrebs
Neue Studienresultate mit CDK4/6-Inhibitoren

Die Behandlung mit einer endokrinen Therapie plus CDK4/6-Inhibitoren hat sich gegenüber einer alleinigen endokrinen Therapie im metastasierten Setting bei Patientinnen mit HER2-negativem, HR-positivem Brustkrebs etabliert. Beim SABCS 2020 zeigten Studienauswertungen, dass die verfügbaren CDK4/6-Inhibitoren in Abhängigkeit von molekularbiologischen und intrinsischen Subtypen in der fortgeschrittenen und adjuvanten Situation diskutiert werden müssen.

Wirksame adjuvante Therapie mit Abemaciclib plus endokrine Therapie
In der offenen Phase-III-Studie monarchE wurde die adjuvante Gabe von Abe­ maciclib plus einer endokrinen Therapie gegenüber der alleinigen endokrinen Therapie über eine Dauer von 2 Jahren untersucht (1). Eingeschlossen wurden 5637 Patientinnen mit HER2-negativem, HR-negativem Mammakarzinom nach Resektion und gegebenenfalls Radiatio und/oder Chemotherapie. Die Patientinnen wiesen laut Einschlusskriterien mit ≥  4 positiven Lymphknoten oder 1 bis 3  positiven Lymphknoten plus Grad-3Erkrankung, Tumorgrösse ≥ 5 cm oder Ki-67 ≥ 20% ein hohes Risiko für einen Tumorprogress auf. Primärer Endpunkt
Auf einen Blick
n Patientinnen mit HER2-negativem, HR-positivem Mammakarzinom nach Resektion und gegebenenfalls Radiatio und/oder Chemotherapie profitieren von einer adjuvanten Therapie mit Abemaciclib plus einer endokrinen Therapie. Das wurde auch für Patientinnen mit hoher Ki-67-Expression bestätigt.
n Keine verbesserte Prognose konnte durch die zusätzliche Gabe von adjuvantem Palbociclib zur endokrinen Therapie bei Patientinnen mit HER2-negativem, HR-positivem Mammakarzinom und hohem Rückfallrisiko nach neoadjuvanter Chemotherapie beobachtet werden.
n Der grösste Nutzen von Ribociclib konnte bei Patientinnen vom Subtyp «HER2-enriched» mit HER2-negativer, HR-positiver fortgeschrittener Erkrankung nachgewiesen werden. Patientinnen mit dem Subtyp «basal-like» zeigten keinen Nutzen.

der Studie war das invasive erkrankungsfreie Überleben (IDFS). Mit einer Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten betrug die 2-Jahres-IDFS-Rate 92,3% im Kombinationsarm (vs. 89,3% im Kontrollarm). Das Risiko für eine invasive Erkrankung wurde um 29% reduziert (HR: 0,71; 95%-KI: 0,58–0,87; p = 0,0009). Auch das fernmetastasenfreie Überleben (DRFS) konnte durch die zusätzliche Abemaciclib-Gabe verlängert werden (HR: 0,69; 95%-KI: 0,55–0,86; p = 0,0009). 2498 der eingeschlossenen Patientinnen wiesen eine hohe Ki-67-Expression auf. In dieser Population wurde durch Abemaci­ clib eine 31%ige Reduktion des IDFS-Risi­ kos erreicht (HR: 0,69; 95%-KI: 0,51–0,92). Nach 2 Jahren lebten 91,6 versus 87,1% der Patientinnen mit hoher Ki-67-Expression ohne invasive Erkrankung. Auch bezüglich des DRFS profitierte diese Patientinnenpopulation von Abemaciclib (HR: 0,61; 95%-KI: 0,44–0,83). Die 2-JahresDRFS-Rate betrug 93,6 versus 88,5%.
Palbociclib plus endokrine Therapie nach neoadjuvanter Chemotherapie nicht vor­teilhaft
Erste Ergebnisse der doppelblinden, plazebokontrollierten Phase-III-Studie PENELOPE-B zeigen dagegen keine verbesserte Prognose durch die zusätzliche Gabe von adjuvantem Palbociclib zur endokrinen Therapie bei Patientinnen mit HER2-negativem, HR-positivem Mammakarzinom und hohem Rückfallrisiko nach neoadjuvanter Chemotherapie (2). 1250 Patientinnen mit unvollständigem pathologischem Ansprechen nach taxanhaltiger neoadjuvanter Therapie und hohem Rückfallrisiko – definiert als CPS-EG-

Score ≥ 3 oder CPS-EG-Score 2 plus positive Lymphknoten – wurden in die Studie eingeschlossen und erhielten 13 Zyklen Palbociclib oder Plazebo sowie eine endokrine Standardtherapie über die Dauer von 1 Jahr. Die Studie erreichte nicht ihren primären Endpunkt, eine Verlängerung des IDFS. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43 Monaten wurde kein Unterschied bezüglich des IDFS zwischen dem Palbociclib- und dem Kontrollarm gesehen (HR: 0,93; 95%-KI: 0,74–1,17; p = 0,525). Nach 2 Jahren wurde eine absolute Differenz von 4,3% beobachtet, mit einer IDFS-Rate von 88,3 versus 84,0%, die aber nach 4 Jahren auf 0,6% zurückging (4-Jahres-IDFS-Rate: 73 vs. 72,4%). Auch bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) wurde kein Unterschied gesehen (HR: 0,87; 95%-KI: 0,61–1,22; p  =  0,420). Es traten im Palbociclib-Arm allerdings signifikant häufiger Nebenwirkungen Grad ≥ 3 auf (80 vs. 20%; p < 0,001), insbesondere hämatologische Ereignisse (73 vs. 1%; p < 0,001). Es wurde über 8 fatale Nebenwirkungen berichtet. Intrinsischer Subtyp möglicherweise prognostischer Marker für Ribociclib-Therapie Um den prognostischen und prädiktiven Wert der intrinsischen Subtypen Luminal  A, Luminal  B, «HER2-enriched» und «-basal-like» für eine endokrine Therapie und Ribociclib bei Patientinnen mit HER2-negativem, HR-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs zu untersuchen, wurden Daten der klinischen Studien MONALEESA-2, -3 und -7 herangezogen (3). In allen drei Studien wurde ein signifikanter Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) von Ribociclib gegenüber Plazebo gezeigt. Insgesamt wurden 1160 Tumorproben, davon 672 von Pa­ tientinnen aus dem Ribociclib- und 488 aus dem Plazebo-Arm, verwertet. Der Zusammenhang zwischen intrinsischem Subtyp und PFS war in beiden Therapiearmen statistisch signifikant. Im Vergleich zum Luminal-A-Subtyp war das Risiko für einen Progress für Patientinnen SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021 35 KONGRESSBERICHT San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2020, Virtual Symposium – 8. bis 11. Dezember 2020 mit dem Luminal-B-Subtyp um das 1,41- Fache, mit «HER2-enriched»-Erkrankung um das 2,30-Fache und mit dem Subtyp «basal-like» um das 3,97-Fache erhöht. Ausser den Patientinnen mit Tumoren vom Subtyp «basal-like» profitierten alle mit einem signifikant verlängerten PFS von der Ribociclib-Therapie (Tabelle). Den grössten Nutzen von Ribociclib wie- sen Patientinnen vom Subtyp «HER2- enriched» auf (HR:  0,389; p  <  0,0001). Pa­ tienten mit dem Subtyp «basal-like» zeig- ten keinen Nutzen (HR: 1,15; p = 0,767), allerdings war die Stichprobe sehr klein, und das Ergebnis sollte deshalb mit Vor- sicht interpretiert werden. n Ine Schmale Tabelle: Progressionsfreies Überleben (PFS) unter Ribociclib versus Plazebo in Abhängigkeit von den intrinsischen Subtypen (mod. nach [3]) Subtyp Therapiearm Verteilung, n (%) Medianes PFS, Monate (95%-KI) HR p-Wert Luminal A Ribociclib 320 (48) 29,60 (23,03 – nicht erreicht) 0,63 0,0007 Plazebo 222 (45) 19,48 (15,61–24,80) Luminal B Ribociclib 154 (23) 22,21 (18,79 – nicht erreicht) 0,52 < 0,0001 Plazebo 124 (25) 12,85 (10,98–14,82) HER2- Ribociclib 95 (14) 16,39 (12,71–24,60) 0,39 < 0,0001 enriched Plazebo 52 (11) 5,52 (3,12–9,17) Basal Ribociclib 16 (2) 3,71 (1,91–13,00) 1,15 0,77 Plazebo 14 (3) 3,58 (1,87 – nicht erreicht) Normal Ribociclib 87 (13) 22,34 (16,56 – nicht erreicht) 0,47 0,0005 Plazebo 76 (16) 11,10 (7,39–16,56) Quelle: San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), Virtual Symposium, 8. bis 11. Dezember 2020. Referenzen: 1. Rastogi P et al.: Primary outcome analysis of invasive disease-free survival for monarchE: abemaciclib combined with adjuvant endocrine therapy for high risk early breast cancer. SABCS 2020 virtual, Abstr. #GS1-01. 2. Loibl S et al.: Phase III study of palbociclib combined with endocrine therapy in patients with hormonereceptor-positive, HER2-negative primary breast cancer and with high relapse risk after neoadjuvant chemotherapy: First results from PENELOPE-B. SABCS 2020 virtual, Abstr. #GS1-02. 3. Prat A et al.: Correlative biomarker analysis of intrinsic subtypes and efficacy across the MONALEESA Phase III studies. SABCS 2020 virtual, Abstr. #GS1-04. 36 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2021