Small molecules gegen Psoriasisarthritis

«Small molecules» können die Biologika nicht ersetzen, könnten aber trotzdem eine wichtige Option in der Therapie entzündlicher Erkrankungen werden. Mit Apremilast ist nun ein erster Vertreter zur Therapie der Psoriasis und Psoriasisarthritis (PsA) zugelassen.

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«Small molecules» gegen Psoriasisarthritis
PDE-4-Hemmung als neue orale Therapieoption

B ereits im vergangenen Jahr wurde in den USA der selektive Phosphodiesterase-4-(PDE4-)Inhibitor Apremilast (Otezla®) zur Behandlung der aktiven Psoriasisarthritis zugelassen. Die EU folgte zu Beginn 2015 und die Schweiz im Juli 2015 mit der Zulassung. Damit erweitern sich die Therapieoptionen in der Rheumatologie.
Angriffsziel: Phosphodiesterasen Phosphodiesterasen (PDE) sind eine Gruppe von Enzymen, welche die Second Messenger cAMP zu AMP und cGMP zu GMP abbauen. Bis heute sind im menschlichen Organismus elf Enzyme aus dieser Gruppe bekannt, die in unterschiedlichen Geweben lokalisiert sind. Die Phosphodiesterase-4Enzyme erhöhen durch den Abbau von cAMP die Konzentration des intrazellulären AMP. Dadurch vermindert sich entzündungshemmendes cAMP. Umgekehrt erhöht sich die Konzentration von inaktivem AMP. Folge: Eine Entzündung verstärkt sich. Wird hingegen die Phosphodiesterase 4 gehemmt, steigt die Konzentration von cAMP. Folge: Es werden weniger inflammatorische Zytokine in den Abwehrzellen gebildet, die Entzündung geht zurück. Zur Behandlung der schweren COPD ist seit einigen Jahren mit Roflumilast ein solcher PDE4-Hemmer auf dem Markt. Nun wurde ein weiterer PDE4-Hemmer vorgestellt, diesmal zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaquepsoriasis (bei Patienten, die auf eine andere systemische Therapie nicht angesprochen oder mit Intoleranzen reagiert haben) und zur Behandlung der aktiven Psoriasisarthritis (PsA). Der Vorteil dieses PDE4-Hemmers sei, so der Rheumatologe Prof.
Wirkmechanismus von Apremilast In einer Immunzelle mit vorwiegend proinflammatorischer Aktivität (oben) sind pro-inflammatorische Mediatoren im Übergewicht. Apremilast reduziert deren Ausschüttung und erhöht gleichzeitig die Produktion anti-inflamatorischer Zytokine (unten).
Abbildung: Celgene

Dr. med. Georg Schett von der Uniklinik Erlangen (D), dass es sich um eine potente, oral verfügbare Substanz handle, die sehr spezifisch und selektiv wirke und damit die anderen Phosphodiesterasen kaum beeinflusse.

Zytokine deutlich reduziert

Tatsächlich wurde nachgewiesen, dass Zy-

tokine wie TNF-alpha, IL-8, IL-6 und indi-

rekt viele andere Entzündungsmediatoren bei Psoriasispatienten im Vergleich zu Pla-

Georg Schett

zebo unter dem Einfluss von Apremilast deutlich reduziert

werden. Darüber hinaus steigt die Konzentration anti-inflam-

matorischer Zytokine. In einem aus drei Teilen bestehenden

Phase-III-Studienprogramm (PALACE 1 bis 3) wurden rund

1000 Teilnehmer eingeschlossen, die an Psoriasisarthritis

litten. Die ACR-20-Response lag in den Apremilastgruppen

(30 mg BID) bei 38,1 Prozent (Plazebo: 19%), 32,1 Prozent

(Plazebo 18,9%) und 40,7 Prozent (Plazebo: 18,3%). Positiv

beeinflusst wurden dabei auch Daktylitis- und Enthesitis-

symptome, die physische Funktion von Fingern, Zehen und

Sehnenansätzen verbesserte sich signifikant. Das Nebenwir-

kungsprofil erwies sich als gut, die häufigsten unerwünschten

Nebenwirkungen waren zeitweilig Diarrhö und Nausea. Eine

Reaktivierung möglicher Tuberkuloseinfektionen konnte nicht

beobachtet werden.

Vorteil durch Einfachheit
Obwohl die Effektivität des neuen Phosphodiesterasehemmers im Vergleich zu den herkömmlichen Biologika geringer ist und etwa das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit (IQWiG) aufgrund mangelnder Vergleichsdaten einen zusätzlichen Nutzen bisher nicht erkennen konnte, sehen Experten wie Dr. Frank Behrens vom Universitätsklinikum in Frankfurt durchaus Bedarf für eine solche Behandlungsoption als Alternative zu den klassischen DMARD. Durch die sehr leichte orale Verfügbarkeit des Medikaments sei die Akzeptanz bei den Patienten grösser als bei anderen Medikamenten. Zudem würden alle Facetten der Psoriasiserkrankung aufgrund der Wirksamkeit an Haut, Gelenken und weiteren betroffenen Geweben therapeutisch abgedeckt, so der Rheumatologe.
Klaus Duffner

Quelle: Satellitensymposium und Pressekonferenz der Firma Celgene: «Targeting PDE4 in psoriatic arthritis: scientific rationale and clinical results» beim EULAR, 11. Juni 2015 in Rom.

Rheumatologie • August 2015