KONGRESSBERICHT

Hämatologische Entitäten
Therapie-verändernde Ergebnisse vom amerikanischen Hämatologiekongress
Die Therapielandschaft bei hämatologischen Entitäten verändert sich nicht nur hinsichtlich neuer Wirkstoffe, sondern auch durch Therapieoptimierung mit etablierten Strategien. Insbesondere für schwer behandelbare Patientengruppen wurden beim letzten Jahrestreffen der American Society of Hematology (ASH) neue Behandlungsmöglichkeiten aufgetan.

Blinatumomab plus Chemotherapie bei pädiatrischer AML Die Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) führt bei pädiatrischen Patienten zu hohen Überlebensraten. Kommt es zu einem Rezidiv, so geschieht das zur Hälfte bei Kindern mit Standardrisiko. In der Phase-III-Studie AALL1731 wurden daher pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter ALL und Standardrisiko laut NCI-Kriterien nach Induktionstherapie in drei Risikogruppen unterteilt: 1. Standardrisiko mit guter Prognose (vorteilhafte Zytogene-
tik und detektierbare minimale Resterkrankung (MRD) im Blutserum <  1 % an Tag 8 und Knochenmarks-MRD <   0,01% am Ende der Induktionstherapie), MERKPUNKTE • Die zusätzliche Gabe von Blinatumomab zu einer Konsolidierungschemotherapie ist neuer Therapiestandard bei neu diagnostizierter AML für selektierte pädiatrische Patienten mit Standardrisiko. • Laut einer retrospektiven Untersuchung mit Venetoclax plus Azacitidin bei AML-Patienten mit NPM1-Mutation und molekularem Rückfall könnte die Kombination eine geeignete Strategie zum Bridging bis zur Transplantation sein. • Asciminib weist ein vorteilhafteres Nutzen-Risiko-Profil verglichen mit anderen TKI auf. Für neu diagnostizierte CML-Patienten in der chronischen Phase könnte Asciminib ein neuer Therapiestandard werden. • Die bei CML-Patienten unter Erstlinien-Ponatinib erreichten molekularen Remissionen können mit einer nachfolgenden Imatinib-Therapie erhalten werden, mit signifikant weniger Nebenwirkungen. • Tafasitamab plus Lenalidomid und Rituximab ist ein potenziell neuer Standard für die Therapie des rezidivierten und refraktären follikulären Lymphoms. • Rilzabrutinib führte bei vorbehandelten, erwachsenen ITP-Patienten zu einem schnellen und anhaltenden Plättchenansprechen, einer verbesserten Lebensqualität und wurde allgemein gut vertragen. 2. Standardrisiko mit schlechter Prognose (unvorteilhafte Zytogenetik oder neutrale Zytogenetik oder MRD ≥ 0,01% bei Ende der Induktionstherapie) sowie 3. eine Gruppe von Patienten mit Standardrisiko, die nicht in eine der beiden anderen Gruppen fielen. Betroffene aus den Gruppen mit entweder guter Prognose oder mit weder guter noch schlechter Prognose und nicht detektierbarer MRD erhielten eine Standardchemotherapie. Patienten mit hohem Risiko und einer MRD ≥ 0,1% am Ende der Therapie erhielten eine Chemotherapie plus Blinatumomab. Zu einer Therapie mit oder ohne 2 Zyklen Blinatumomab zusätzlich zur Chemotherapie wurden Kinder mit weder guter noch schlechter Prognose und detektierbarer MRD (Arm A und B) sowie Kinder mit schlechter Prognose und einer MRD < 0,1% bei Ende der Induktionstherapie (Arm C und D) randomisiert. Insgesamt konnten 1440 Erkrankte in die vier Studienarme eingeschlossen werden. Mit der zusätzlichen Blinatumomab-Gabe wurde das krankheitsfreie Überleben (DFS) für die gesamte randomisierte Studienpopulation (Hazard Ratio [HR]: 0,39) sowie im Vergleich der Studienarme A und B (HR: 0,33) und C und D (HR: 0,45) signifikant verlängert (1). Nach drei Jahren lebten 87,9 vs. 96,0%, 90,2 vs. 97,5% sowie 84,8 vs. 94,1% der Kinder krankheitsfrei. Der Vorteil durch die Blinatumomab-Gabe wurde für alle untersuchten Subgruppen beobachtet. Insgesamt wurde die Therapie gut vertragen. Im Vergleich der Studienarme A und B traten häufiger febrile Neutropenien Grad ≤ 3 (39,6 vs. 47,0%; p = 0,05) und katheterassoziierte Infektionen Grad ≥ 3 (5,1 vs. 14,8%; p < 0,001) unter Blinatumomab-haltiger Behandlung auf. Venetoclax und Azacitidin nach molekularem Rezidiv bei erwachsenen AML-Patienten Laut beim ASH präsentierten Studienergebnissen könnte die Kombination von Venetoclax plus Azacitidin bei erwachsenen AML-Patienten für das Bridging zur Transplantation nach einem molekularen Rezidiv einen relevanten Stellenwert erhalten. Die molekulare Nachbeobachtung der detektierbaren MRD durch PCR ist für AML-Patienten mit NPM1-Mutationen, RUNX1::RUNX1T1- oder CBFB::MYH11-Fusionstranskripten onkologie  1 | 2025 5 KONGRESSBERICHT gut etabliert. In einer retrospektiven Real-World-Studie wurde nun untersucht, ob die präemptive Therapie mit Venetoclax und Azacitidin nach Induktionstherapie in der ersten Therapielinie einen Nutzen bringen könnte (2). Primärer Endpunkt war die Rate an sekundärem molekularem Ansprechen, sekundäre Endpunkte die Stammzelltransplantationsrate, die Sicherheit und die Rate morphologischer Rückfälle. Die Daten von 70 Patienten in einem medianen Alter von 57 Jahren wurden ausgewertet. Bei 94,3% lag eine NPM1-Mutation vor und 5,7% hatten eine CBF(core binding factor)AML. Bei 30% der Patienten wurden FLT3-ITD- und bei 17% FLT3-TKD-Mutationen identifiziert. Das zytogenetische Risiko war bei den meisten Betroffenen (94,3%) intermediär, das Progressionsrisiko laut ELN 2022-Kriterien bei 69% niedrig. 63% der Patienten zeigten während der Erstlinientherapie eine molekulare Komplettremission, 37% eine MRD mit niedrigen Werten (low level, LL-MRD). Im Median lagen zwischen Diagnose und molekularem Rückfall 10 Monate, zwischen molekularem Rückfall bis zur Venetoclax plus Azacitidin-Therapie 48 Tage. Median erhielten die Patienten 2 Therapiezyklen, bevor eine allogene Stammzelltransplantation durchgeführt wurde (n = 54, 77%) und 9 Zyklen, wenn diese nicht durchgeführt werden konnte (n = 16, 23%). 78% der Betroffenen sprachen auf die Therapie mit Venetoclax plus Azacitidin an. Bei 83% wurde eine morphologische Komplettremission gesehen. Das mediane Gesamtüberleben (OS) war mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,5 Monaten noch nicht erreicht. 95% der Patienten waren nach 1 Jahr und 83% nach 2 Jahren noch am Leben. 14 Patienten hatten einen morphologischen Rückfall, 2 vor und 3 nach der Transplantation, sowie 9 der nicht transplantierten Patienten. Von den 54 Patienten mit allogener Stammzelltransplantation erlitten nur 3 einen morphologischen Rückfall, 87% waren zur Zeit der Auswertung in molekularer Remission. 7 der 16 Patienten ohne allogene Stammzelltransplantation zeigten keinen morphologischen Rückfall, eine molekulare Remission wiesen 50% dieser Patienten auf. Nach 1 Jahr lebten 93% der Betroffenen ohne Transplantation, nach 2 Jahren 71%. Die Therapie mit Venetoclax plus Azacitidin nach molekularem Rückfall war sicher und ohne PosaconazolProphylaxe bei ambulanter Behandlung möglich. Für 16% der Patienten wurde eine febrile Neutropenie (Grad 3–4) berichtet. Asciminib ist bei CML-Patienten gegenüber Frontline-TKI überlegen Für neu diagnostizierte Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) werden Therapien mit Langzeiteffektivität und guter Verträglichkeit benötigt. Die primäre Analyse der Phase-III-Studie ASC4FIRST zeigte nach 48 Wochen unter Asciminib bei neu diagnostizierten CML-Patienten höhere Raten eines guten molekularen Ansprechens (MMR) gegenüber anderen vom Behandler gewählten Frontline-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) sowohl bezüglich aller TKI (67,7 vs. 49,0%; p < 0,001) als auch der TKI im Imatinib-Stratum (69,3 vs. 40,2%; p < 0,001). Beim ASH wurden aktualisierte Daten und wichtige sekundäre Endpunkte präsentiert (3). Ein MMR nach 96 Wochen war mit einem Unterschied von absolut 22,4% (74,1 vs. 52,0%) signifikant häufiger unter der Asciminib-Therapie verglichen mit der Kontrolle (p < 0,001). Dies wurde sowohl für Patienten des Imatinib-Stratums (76,2 vs. 47,1%) als auch des Zweitgenerations-TKI-Stratums (72,9 vs. 56,9%) bestätigt. Die kumulative MMR-Inzidenz lag nach 48 Wochen bei 66,5% im Asciminib-Arm versus 46,3% im Kontroll-Arm sowie nach 96 Wochen bei 80,5 versus 62,1%. Tiefe molekulare Remissionen nach 96 Wochen waren insgesamt und in beiden Strata häufiger unter Asciminib. Kumulativ vertieften sich die molekularen Remissionen im Therapieverlauf weiter, wobei unter Asciminib konsistent häufiger tiefere Remissionen erreicht wurden als unter anderen TKI. Subgruppenanalysen zeigten den Vorteil der Asciminib-Therapie für alle relevanten Patientengruppen. Bezüglich der Sicherheit und Verträglichkeit der Therapien traten Nebenwirkungen Grad ≥ 3 unter Asciminib weniger häufig auf. Der Anteil der Patienten, die die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen (6,0 vs. 12,7%) oder unbefriedigendem Therapieerfolg (9,5 vs. 20,6%) abbrachen, war unter den vom behandelnden Arzt gewählten TKI im Vergleich zu Asciminib doppelt so hoch. Effektive Strategie mit Imatinib nach PonatinibInduktion Auch Ponatinib ist eine sehr effektive CML-Behandlung und als Salvage-Therapie bei Patienten in der chronischen Phase nach TKI der ersten und zweiten Generation zugelassen. Die EPIC-Studie zum Einsatz von Ponatinib als Erstlinientherapie wurde frühzeitig, nach Rekrutierung von 307 anstatt 528 geplanten Patienten, aufgrund von kardiovaskulären Sicherheitsbedenken geschlossen. Patienten, die bereits Ponatinib erhalten hatten, wurden mit Erstlinien-TKI weiterbehandelt. Der insgesamt gute Therapieerfolg war die Grundlage für die französische akademische TIPI-Studie, in der 170 neu diagnostizierte CML-Erkrankte eine 6-monatige Induktionstherapie mit Ponatinib (30 mg) und eine anschliessende Konsolidierung mit Imatinib (400 mg) erhielten (4). Primärer Endpunkt war ein tiefes molekulares Ansprechen (MR4,5) nach 36 Monaten. Lag ab diesem Zeitpunkt eine MR4,5 ≥ 2 Jahren vor, konnte Imatinib abgesetzt werden. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten hatten 89% der Patienten die Ponatinib-Induktion komplettiert. Zwei Patienten verstarben innerhalb der Ponatinib-Phase mit plötzlichem Herztod bzw. myeloischer Blastenkrise, ein Patient verstarb mit lymphatischer Blastenkrise in der Imatinib-Phase. Am Ende der Ponatinib-Induktion lebten 92% der Erkrankten ereignisfrei, nach 12 Monaten unter Imatinib-Erhaltung waren es 86%. Die kumulative Inzidenz der molekularen Remissionen zeigte einen Anstieg von MMR bei 9,5% der Patienten in Monat 3 auf 44% in Monat 6. Die MMR stieg kontinuierlich bis auf 70% in Monat 18 an. Die Rate an MR4-Remissionen erhöhte sich von 1,2% in Monat 3 auf 23% in Monat 6 und erreichte 40% in Monat 18. Ein MR4,5Ansprechen wurde nach 18 Monaten für 13,25% der Patienten berichtet. Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥ 3 traten bei 109 Patienten (81%) unter Ponatinib und 25 Patien- 6 onkologie  1 | 2025 KONGRESSBERICHT ten (68%) unter Imatinib auf. Unter Ponatinib wurden kardiale Nebenwirkungen Grad ≥ 3 bei 6 Patienten (4,5%) und vaskuläre Nebenwirkungen Grad ≥ 3 bei 17 Patienten (10%) berichtet. Während der Imatinib-Erhaltungsphase wurden kardiovaskuläre Nebenwirkungen (alle Bluthochdruck Grad 3) bei 3 weiteren Patienten beobachtet. Tafasitamab verlängert PFS bei rezidiviertem follikulärem Lymphom Die doppelblinde, plazebokontrollierte, randomisierte PhaseIII-Studie inMIND untersuchte die zusätzliche Gabe von Tafasitamab zu Lenalidomid plus Rituximab bei Betroffenen mit follikulärem Lymphom (FL) Grad 1–3A, die bereits ≥ 1 Therapielinie erhalten hatten. Die Studienmedikation wurde über die Dauer von einem Jahr gegeben. Primärer Studienendpunkt war das PFS. Insgesamt wurden 548 Patienten eingeschlossen. Das mediane Alter lag bei 64 Jahren, die mediane Anzahl vorangegangener Therapielinien bei 1. Mehr als die Hälfte der Erkrankten hatten die letzte anti-Lymphomtherapie innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss erhalten. Ein Drittel war innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Erstlinientherapie progredient (POD24). Bei 56,9% der Betroffenen war die Erkrankung rezidiviert, bei 38,1% refraktär. Das Risiko für einen Progress wurde durch die zusätzliche Tafasitamab-Therapie um 57% signifikant reduziert (HR: 0,43; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,32–0,58; p < 0,0001). Im Median lebten die Patienten 22,4 versus 13,9 Monate ohne Progress. Der PFS-Vorteil wurde für alle präspezifizierten Subgruppen beobachtet. Es sprachen 83,5 versus 72,4% der Erkrankten auf die Tafasitamab-haltige Therapie bzw. das Kontrollregime an, 52,0 versus 40,7% zeigten eine komplette Remission (CR). Die mediane Zeit bis zur nächsten Therapie lag im Kontrollarm bei 28,8 Monaten und war im experimentellen Arm noch nicht erreicht (HR: 0,45; 95%-KI: 0,31–0,64; p < 0,0001). Dosismodifikationen (74 vs. 70%) oder Therapieabbrüche (11 vs. 7%) aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen wurden ähnlich häufig unter Tafasitamab und Plazebo beobachtet. Lenalidomid wurde in beiden Studienarmen vergleichbar häufig abgesetzt (14 vs. 11%) oder dosismodifiziert (relative Dosisintensität 86 vs. 87%). Rilzabrutinib zur Behandlung vorbehandelter Erwachsener mit ITP Vorbehandelte erwachsene Patienten mit Immunthrombozytopenie (ITP) sind eine schwer behandelbare Klientel. Für den Bruton-Kinase-Inhibitor (BTKi) Rilzabrutinib wurden beim onkologie  1 | 2025 7 KONGRESSBERICHT ASH mit den Ergebnissen der plazebokontrollierten LUNAStudie schnelle und anhaltende Remissionen berichtet (6). Rilzabrutinib wurde speziell für immunvermittelte Krankheiten entwickelt und hat keinen Einfluss auf die Plättchenaggregation. In der Phase-III-Studie LUNA wurden die Dauer des Plättchenansprechens ohne Rescue-Therapie, die Zeit bis zum ersten Plättchenansprechen, der Gebrauch von RescueTherapien, der Effekt auf die Fatigue in Woche 13 und Blutungen in Woche 25 sowie Sicherheit und Verträglichkeit der Substanz geprüft. Um Betroffenen ohne frühes Ansprechen eine effektive Behandlung zu ermöglichen, konnte in Woche 13 bei einer Plättchenzahl ≥ 50 × 109/l oder ≥ 30–50 × 109/l plus Verdopplung ab Therapiebeginn die Therapie abgebrochen oder offen Rilzabrutinib bis Woche 28 eingenommen werden. Im Anschluss wurde der BTKi in einer Extensionsphase für die weitere Behandlung angeboten. 202 Patienten wurden randomisiert, 180 Patienten (davon 55 aus dem Plazeboarm) erhielten Rilzabrutinib in der offenen Phase und 50 Patienten wurden in der Extensionsphase weiterbehandelt. Im Median waren die Erkrankten 46–47 Jahre alt, seit median 8,1 bzw. 6,2 Jahren an ITP erkrankt und mit median 4–5 Therapien vorbehandelt. Die mediane Zeit bis zum Plättchenansprechen betrug unter Rilzabrutinib 15 Tage und die mediane Dauer des Ansprechens 12 Wochen. Im Plazeboarm lag die mediane Zeit bis zum Ansprechen bei 50 Tagen und die mediane Dauer des Ansprechens bei 2 Wochen. Die Rate an anhaltendem Ansprechen in Woche 25, definiert als Plättchenzahl ≥  50 × 109/l über ≥ 8 der letzten 12 Wochen ohne Rescue-Therapie, betrug 23% unter dem BTKi versus 0% unter Plazebo. Damit wurde der primäre Studienendpunkt erreicht. Am Ende der offenen Phase betrug die Rate anhaltender Remissionen 29% für Erkrankte im Rilzabrutinib-Arm (n = 133) und 25% für alle mit dem BTKi behandelten Patienten (n = 193). Bei Patienten mit Ansprechen wurde ein steigende Plättchenzahl auch nach Woche 25 beobachtet, während die Plättchenzahl bei nicht ansprechenden Patienten und Betroffenen unter Plazebo unterhalb 50 × 109/l blieb. Unter der Therapie mit Rilzabrutinib wurde weniger häufig eine Rescue-Therapie benötigt und es kam seltener zu Blutungen. Auch die körperliche Fatigue war in den Wochen 13 und 25 sowohl bei ansprechenden als auch nicht dauerhaft ansprechenden Patienten unter Rilzabrutinib verbessert, wohingegen zu beiden Zeitpunkten im Plazeboarm eine Verschlechterung beobachtet wurde. An Nebenwirkungen traten hauptsächlich niedrig gradige Ereignisse auf. Es wurden keine BTKi-Klasseneffekte beobachtet. Ine Schmale Quelle: 66th ASH Annual Meeting & Exposition, 7.-10. Dezember 2024, San Diego und virtuell Referenzen: 1. Rau RE et al.: Blinatumomab added to chemotherapy improves disease-free survival in newly diagnosed NCI standard risk pediatric B-acute lymphoblastic leukemia: results from the randomized children's oncology group. ASH 2024, Abstr. #1 2. Higué J et al.: Real-world multicenter evaluation of venetoclax and azacitidine for molecular relapse after first line intensive chemotherapy in patients with NPM1 mutated or core binding factor (CBF) AML. A FILO study. ASH 2024, Abstr. #58 3. Cortes JE et al.: Asciminib demonstrates favorable safety and tolerability compared with each investigator-selected tyrosine kinase inhibitor in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase in the pivotal phase 3 ASC4FIRST study: week 96 update. ASH 2024, Abstr. #475 4. Nicolini FE et al.: 18-month follow-up of the trial of imatinib after ponatinib induction in the front-line treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia setting. ASH 2024, Abstr. #478 5. Sehn LH et al.: Tafasitamab plus lenalidomide and rituximab for relapsed or refractory follicular lymphoma: results from a phase 3 study (inMIND). ASH 2024, Abstr. #LBA-1 6. Kuter DJ et al.: Efficacy and safety of oral bruton tyrosine kinase inhibitor rilzabrutinib in adults with previously treated immune thrombocytopenia (ITP): a phase 3, placebo-controlled, parallel-group, multicenter study (LUNA 3). ASH 2024, Abstr. #5 8 onkologie  1 | 2025