KONGRESSBERICHT
ESMO 2019 – Jahreskongress der European Society of Medical Oncology, Barcelona, 27. 9. bis 1. 10. 2019

Prostatakarzinom
Das individuelle Patientenprofil bestimmt die Therapiewahl

Die Zeiten, in denen alle Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom nach demselben Prinzip behandelt wurden, sollten vorbei sein: Tumoren mit bestimmten molekularbiologischen Charakteristika oder die hormonsensitive, metastasierte Erkrankung beispielsweise verlangen nach differenzierten Herangehensweisen. Beim ESMO-Kongress 2019 wurden wichtige neue Studiendaten zu PARP-Hemmern, aber auch zu neuen und bewährten Androgen-Rezeptor-Antagonisten präsentiert.

enten 22,0 Wochen unter Therapie mit Cabazitaxel versus 12,5 Wochen unter Abirateron oder Enzalutamid. Bei 21,4% (bzw. 37,9%) der Patienten wurde wenigstens innerhalb eines Zyklus die Dosis reduziert. 19,8% (versus 8,9%) der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Metastasierter Prostatakrebs: PARP-Inhibitor bei homologen Genalterationen
Das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) ist eine molekularbiologisch heterogene Erkrankung, beispielsweise mit Alterationen der DNA-Reparatur-Gene bei etwa 30% der Patienten. Homologe RekombinationsReparatur-(HRR-)Defekte via BRCA1, BRCA2 und ATM sind Alterationen, die eine Sensitivität gegenüber PARP-Inhibitoren bewirken. In der Phase-III-Studie PROfound (1) wurde der PARP-Inhibitor Olaparib (Lynparza®) im Verhältnis 2:1 randomisiert bei Tumoren mit Alterationen in den Genen BRCA1, BRCA2 oder ATM (Patientenkohorte A) gegenüber Tumoren mit anderen Alterationen (Kohorte B) untersucht. Verglichen wurde die OlaparibGabe jeweils mit Therapien nach Wahl des Behandlers. Primärer Endpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) der Patienten in Kohorte A.
Medianes rPFS unter Olaparib mehr als verdoppelt Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Das mediane rPFS betrug für Patienten der Kohorte A 7,39 Monate unter Olaparib versus 3,55 Monate im Kontrollarm (HR = 0,34; 95%-KI: 0,25–0,47; p < 0,0001). Nach 6 Monaten waren 59,8% versus 22,6% und nach 12 Monaten 28,1% versus 9,4% der Patienten ohne radiologisch nachgewiesenen Progress. Ein Ansprechen wurde bei 33,3% versus 2,3% der Patienten beobachtet. Die Zeit bis zur Schmerzprogression laut BPI-SF (= Brief Pain Inventory – Short Form) betrug 9,92 Monate unter Therapie nach Wahl des Behandlers und war im Olaparib-Arm noch nicht erreicht (HR = 0,44; 95%-KI: 0,22–0,91). Das Gesamtüberleben (OS) betrug median 18,50 Monate unter Olaparib versus 15,11 Monate im Kontrollarm. Das Risiko zu versterben wurde um 36% reduziert (HR = 0,64; 95%-KI: 0,43–0,97; p = 0,0173). Unter Berücksichtigung beider Patientenkohorten zeigte sich ein Therapievorteil für den PARP-Inhibitor sowohl für das rPFS (HR = 0,49; 95%-KI: 0,38–0,63; p < 0,0001) als auch für das OS (HR = 0,67; 95%-KI: 0,49–0,93; p = 0,0063). Nach Progress wechselten 80,6% (Kohorte A) und 84,6% (Kohorte B) der Patienten vom Kontrollarm in den Olaparib-Arm. Mit einer Dauer unter Studienmedikation von 7,4 Monaten für Olaparib und 3,9 Monaten für die Kontrolltherapie wurden bei 50,8% (versus 37,7%) der Patienten Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 beobachtet. Dosisreduktionen wurden bei 22,3% im Olaparib-Arm und 3,8% im Kontrollarm durchgeführt, zu einem Therapieabbruch kam es bei 16,4% (versus 8,5%) der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen. Vorbehandeltes mCRPC: Cabazitaxel «macht das Rennen» Für mCRPC-Patienten mit Progress innerhalb von 12 Monaten unter einer Androgenrezeptor-(AR-)gerichteten Therapie (vor oder nach Docetaxel) wurde für die Auswahl der optimalen Therapiesequenz Cabazitaxel (Jetvana®) (plus Prednison und G-CSF) gegen Abirateron (Zytiga®) (plus Prednison) oder Enzalutamid (Xtandi®) geprüft (2). In die CARD-Studie wurden 250 Patienten eingeschlossen. Primärer Endpunkt war das rPFS. Im Median waren die Pati- PFS signifikant besser in allen Subgruppen Mit median 8,0 versus 3,7 Monaten war das rPFS im Cabazitaxel-Arm signifikant gegenüber der AR-gerichteten Therapie verlängert (HR = 0,54; 95%-KI: 0,40–0,73; p < 0,0001). Der PFS-Vorteil wurde für alle vorgeplanten Subgruppen gesehen, darunter die Zeit bis zum Progress unter der ersten AR-gerichteten Therapie (≤ 6 Monate, 6 bis 12 Monate) und die Docetaxel-Gabe vor oder nach der Hormontherapie. Das PFS, definiert als radiologischer oder symptomatischer Progress oder Tod, betrug im Median 4,4 versus 2,7 Monate mit einer Risikoreduktion unter Cabazitaxel von 48% gegenüber AR-gerichteter Therapie (HR = 0,52; 95%-KI: 0,40–0,68; p < 0,0001). Auch das OS war mit median 13,6 versus 11,0 Monaten unter Cabazitaxel signifikant länger als unter Abirateron oder Enzalutamid (HR = 0,64; 95%-KI: 0,46–0,89; p = 0,0078). Es sprachen 35,7% versus 13,5% der Patienten bezüglich des PSAWerts auf die Studienmedikation an, 36,5% versus 11,5% zeigten ein objektives Ansprechen und 45,0% versus 19,3% ein Schmerzansprechen. Der Therapievorteil für Cabazitaxel wurde unabhängig von der Sequenz der beiden AR-gerichteten Therapien beobachtet. Langzeitergebnisse zum Gesamtüberleben SPARTAN-Studie mit Apalutamid Die AR-gerichtete Therapie mit Apalutamid (Erleada®) zusätzlich zur Androgendeprivationstherapie (ADT) wurde in der SPARTAN-Studie bei Patienten mit nicht metastasiertem CRPC untersucht, aktualisierte Ergebnisse dazu wurden beim ESMO-Kongress präsentiert (3). In der ers- 40 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 5/2019 KONGRESSBERICHT ESMO 2019 – Jahreskongress der European Society of Medical Oncology, Barcelona, 27. 9. bis 1. 10. 2019 ten Analyse der Studienergebnisse wurde eine signifikante Verlängerung des metastasenfreien Überlebens (MFS) gezeigt sowie Ergebnisse zum Gesamtüberleben mit einer Reife von 24% Ereignissen. Beim ESMO-Kongress 2019 konnten nun aktualisierte OS-Daten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten und einer Reife von 65% Ereignissen präsentiert werden. Mit einer Hazard Ratio von 0,75 (95%-KI: 0,59–0,96; p = 0,0197) und 4-Jahres-OS-Raten von 72,1% versus 64,7% konnte ein OS-Vorteil für Apalutamid gezeigt werden, obwohl auch 19% der Patienten des Plazeboarms nach Progress Apalutamid erhielten. Ein Therapieabbruch aufgrund von einer progredienten Erkrankung erfolgte bei 34% der Patienten im Apalutamid- und bei 74% der Patienten im Plazeboarm; aufgrund von Nebenwirkungen brachen 14% versus 8% der Patienten die Studienmedikation ab. STAMPEDE-Studie mit Docetaxel Auch für die multiarmige STAMPEDE-Studie wurden aktualisierte Langzeitergebnisse gezeigt, in diesem Fall zum Einsatz von Docetaxel bei metastasierten hormonnai- ven Prostatakarzinompatienten (4). Insge- samt erhielten 1086 Patienten 2:1 randomi- siert die gängige Standardtherapie oder die Standardtherapie plus Docetaxel. Retrospektiv wurden die Daten der Pati- enten geblindet auf eine hohe versus niedrige Tumorlast entsprechend den CHAARTED-Kriterien ausgewertet. Mit einer Nachbeobachtungszeit von nun 6,5 Jahren ergab sich ein medianes OS von 43,1 Monaten für die Standardtherapie und von 59,1 Monaten für die Docetaxel- haltige Therapie (HR = 0,81; 95%-KI: 0,69–0,95; p = 0,009). Es wurde kein Un- terschied für den Therapievorteil mit Do- cetaxel abhängig von der Krankheitslast gesehen. I Ine Schmale Quelle: Jahrestagung der European Society of Medical Oncology (ESMO), 27. Sept. bis 1. Okt. 2019, Barcelona Referenzen: 1. Hussain M et al.: PROfound: Phase III study of olapa- rib versus enzalutamid or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer with homologous recombination repair gene alterations. ESMO 2019, Abstr. #LBA12_PR. 2. de Wit R et al.: CARD: Randomized, open-label study of cabazitaxel vs abiraterone or enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer. ESMO 2019, Abstr. #LBA13. 3. Smith MR et al.: Apalutamide and overall survival in patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC): Updated results from the phase III SPARTAN study. ESMO 2019, Abstr. #843O. 4. James ND et al.: Docetaxel for hormone-naive prostate cancer: Results from long-term follow-up of metastatic (M1) patients in the STAMPEDE randomised trial and sub-group analysis by metastatic burden. ESMO 2019, Abstr. #844O. Auf einen Blick I Bei HR-defizientem metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom kann die Therapie mit einem PARP-Inhibitor das Gesamtüberleben verlängern. Der erste Schritt ist der molekularbiologische Nachweis der entsprechenden Alterationen. I In der Sequenz sollte bei Patienten mit mCRPC nach Docetaxel und einem Ansprechen auf eine AR-gerichtete Therapie < 12 Monate der Therapie mit Cabazitaxel vor einer alternativen AR-gerichteten Therapie der Vorzug gegeben werden. I Patienten mit hormonsensitivem metastasiertem Prostatakarzinom sollten mit ADT plus Docetaxel behandelt werden, unabhängig von einer hohen oder niedrigen Tumorlast. SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 5/2019 41