SCHWERPUNKT
Schwangerschaft zwischen Hoffnung und Risiko
Schwangerschaftsbetreuung nach IVF und ICSI
Die moderne Reproduktionsmedizin steht zunehmend vor der Herausforderung, Frauen mit gesundheitlichen Risikokonstellationen sicher durch die Kinderwunschbehandlungen zu begleiten. Dieser Artikel gibt einen Überblick über verschiedene reproduktionsmedizinische Einflussfaktoren, zum Beispiel das ovarielle Hyperstimulationssyndrom (OHSS), die Wahl des Embryotransferprotokolls bei Auftauzyklen oder die Besonderheiten nach präimplantationsdiagnostischen Verfahren (PGT). Hülya Gülmez, Alexandra Kohl Schwartz

Mit dem steigenden Alter der Patientinnen, häufigeren Begleiterkrankungen und wachsendem Anspruch an individualisierte Betreuung rückt die präkonzep­ tionelle Risikoabschätzung in den Mittelpunkt der Schwan­ gerschaftsbetreuung. Dies schafft die Grundlage für eine
möglichst physiologische Schwangerschaft.

Vermeidung Mehrlingsschwan-

gerschaft

Ein zentrales Ziel zur Risikoreduk­

tion bei Kinderwunschbehandlung

ist die Vermeidung einer Mehr­

lingsschwangerschaft, da diese

mit erhöhter Frühgeburtsrate und

damit verbundener Mortalität ein­

hergeht. Ein Beispiel für eine erfolg­

Hülya Gülmez

reiche Verbesserung der geburts­

(Foto: zVg)

hilflichen Ergebnisse durch Repro­

duktionsmediziner ist die konse­

quente Reduktion der übertragenen Embryonenanzahl,

was zu einem deutlichen Rückgang höhergradiger Mehr­

lingsschwangerschaften und damit zu einer Verminderung

neonataler Morbidität und Mortalität geführt hat (1). In der

Schweiz wurden im Jahr 2023 bei 89,9% der Embryotrans­

ferzyklen nur ein einziger Embryo übertragen, ein exzellen­

ter Wert im europäischen Vergleich (Rate der «single em­

bryo transfer»: 62,6%) (Abbildung 1).

Vermeidung Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) Das OHSS stellt eine potenziell schwerwiegende Komplika­ tion der ovariellen Stimulation im Rahmen assistierter ­Reproduktionstechniken dar. Klinisch sind die häufigsten Symptome Abdominalschmerzen (durch die vergrösserten Ovarien und Aszites), Oligurie (durch die Verschiebung der

Flüssigkeit ins 3. Kompartiment) sowie Übelkeit und Erbre­ chen. Ein OHSS kann grundsätzlich bei jeder Frau unter ova­ rieller Stimulation auftreten. Besonders gefährdet sind Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS), bereits durchgemachtem OHSS oder mit hoher ovarieller Reserve. Während der Stimulationsphase erhöhen sich die Risiken vor allem dann, wenn bei Auslösung (Trigger) sehr viele Fol­ likel vorhanden sind (≥17), die Östradiolspiegel stark anstei­ gen (>3500–5000 pg/mL) oder eine hohe Zahl an Eizellen gewonnen wird (≥15–18) (2, 3).
Die wirksamste Massnahme zur Reduktion des OHSS ist der Einsatz eines GnRH-Agonisten als Trigger zur Auslösung der Eizellreifung anstelle von hCG (humanem Choriogonado­ tropin). Mehrere Studien konnten zeigen, dass sich dadurch das Risiko für ein OHSS signifikant verringern lässt. (2, 3)
Ein weiterer zentraler Ansatz zur Risikoreduktion ist die «Freeze-all»-Strategie. Anstatt einen Frischtransfer durch­ zuführen, werden sämtliche Embryonen kryokonserviert und erst in einem späteren Zyklus transferiert, dadurch kann es nicht zur Aggravation unter steigenden Beta-HCG-Spiegeln (im Falle einer Schwangerschaft) kommen.
Falls doch ein Frischtransfer durchgeführt wird, sind diese Schwangerschaften mit einem höheren Risiko für hyperten­ sive Schwangerschaftserkrankungen, Plazentationsstörun­ gen, Frühgeburtlichkeit und niedrigem Geburtsgewicht as­ soziiert. Dies kann durch die vermehrte Gefässpermeabilität und Hyperkoagulabilität und der damit verbundenen beein­ trächtigten Plazentation erklärt werden (4).
Patientinnen mit einer zu erwartenden hohen ovariellen Reaktion, insbesondere mit erhöhtem AMH, PCOS oder einer grossen zu erwartenden Eizellzahl, sollten bereits vor Be­ ginn der Therapie über ihr erhöhtes OHSS-Risiko und die möglichen Konsequenzen aufgeklärt werden. Essenziell ist dann, präventive Strategien konsequent umzusetzen, um schwere Verläufe zu verhindern (Tabelle).

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Transfers (%)
(Quelle: FIVNAT) (Abb. adaptiert).

Embryo / Zygote

2 Embryos / Zygoten >=3 Embryos /Zygoten

3.7 1.4 0.8 0.7 0.4 0.9 0.4

100

10.8 9.9 8.0 6.1 90

20.7

16.5

14.8

11.9

9.9

27.8

80

70 49.9 57.5 59.5
60 60.9 60.2

50

40

78.4

82.9

84.8

87.8

89.9

70.8

30

46.4 20
28.3 30.0 34.5 34.4 10

0 Jahre

2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023

Abbildung 1: Embryotransferzyklen in der Schweiz zwischen 2013 und 2023: 2023 wurde bei fast 90% nur ein Embryo übertragen.

Protokollauswahl zur endometrialen Vorbereitung beim Auftauzyklus (frozen embryo transfer) Die Auswahl des geeigneten Protokolls zur endometrialen Vorbereitung vor Frozen-Embryo-Transfer (FET) stellt einen zentralen Bestandteil der präkonzeptionellen Beratung dar. Ziel ist es, die individuelle Situation der Patientin zu berück­ sichtigen, Risiken zu minimieren und die Chancen auf eine erfolgreiche Schwangerschaft zu maximieren.
Der natürliche Auftauzyklus wird zunehmend bevorzugt, da er bei vergleichbarer klinischer Effektivität ein günstige­ res maternales und perinatales Sicherheitsprofil aufweist.

Das Vorhandensein eines Corpus luteum ermöglicht eine physiologische Hormonumgebung mit potenziell reduzier­ ter Inzidenz hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen und plazentarer Komplikationen (8-10). Nachteile beste­ hen vor allem in der höheren Abhängigkeit vom spontanen Ovulationszeitpunkt und dem erhöhten Monitoringbedarf.
Der künstliche Auftauzyklus mit hormoneller Substitution bietet eine exakte Planbarkeit des Transfers und ist insbe­ sondere bei Anovulation, irregulären Zyklen oder logisti­ schen Erfordernissen indiziert. Allerdings entfällt hierbei die Corpus-luteum-abhängige Hormonproduktion, was mit

Tabelle: Risiken bei ovariellem Hyperstimulationssyndrom (OHSS) bei Mutter und Kind

Risiken in der Schwangerschaft (für die Mutter) Venöse/arterielle Thromboembolien
Aszites, Pleuraerguss, Dyspnö/respiratorische Insuffizienz
Akutes Nierenversagen/Oligurie, Elektrolytstörungen
Risiken in der Schwangerschaft (für das Kind) Frühgeburtlichkeit Niedriges Geburtsgewicht (SGA)

Hämokonzentration und Hyperkoagulabilität; (Leitlinien empfehlen Thromboseprophylaxe) (7) Flüssigkeitsverschiebungen und gesteigerte Gefässperme­ abilität (2, 3) Folge von dritträumigen Flüssigkeitsverlusten und reduzierter Nierenperfusion (2, 3)
Bei schwerem OHSS erhöht (4-6) Gehäuft berichtet bei Schwangerschaften nach OHSS, wenn auch Studienlage nicht vollständig konsistent (4-6)

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(Abb. adaptiert nach: https://www.igenomix.eu/genetic-solutions/pgt-a-preimplantation-genetic-testing)

Euploide Embryone <30% Aneuploidität Low-range-Mosaik 30­50% Aneuploidität High-range-Mosaik 50­70% Aneuploidität Aneuploide Embryone >70% Aneuploidität

Abbildung 2: Bewertung der Embryonen (Mosaikbefundung) im Rahmen der Präimplantationsdiagnostik

Genetic Testing» (PGT) umfasst dabei unterschiedliche An­ wendungsbereiche: das Testen auf Aneuploidien (PGT-A), auf monogene Erkrankungen (PGT-M) sowie auf strukturel­ le chromosomale Umlagerungen (PGT-SR). Diese Verfahren ermöglichen es, Embryonen mit genetisch unauffälligem Befund gezielt auszuwählen und damit das Risiko für gene­ tisch bedingte Erkrankungen oder Fehlgeburten zu verrin­ gern. Gleichzeitig kann die genetische Befundmitteilung eine erhebliche psychische Belastung für die betroffenen Paare darstellen. Eine leitliniengestützte Aufklärung und Nachbetreuung ist daher essenziell, um eine sichere, infor­ mierte und individuell angepasste Entscheidungsfindung zu gewährleisten.
Gemäss den gesetzlichen Bestimmungen kann PGT-A ein­ gesetzt werden, um Embryonen im Rahmen einer Sterilitäts­ behandlung vor dem Einsetzen auf mögliche Entwicklungs­ störungen oder eine eingeschränkte Entwicklungsfähigkeit zu überprüfen. Wenn genügend ­Embryonen vorhanden sind, kann PGT-A dazu beitragen, schneller eine Schwangerschaft zu erreichen und die Rate an Fehlgeburten zu senken. Zudem lässt sich dadurch die Dauer der Behandlung verkürzen, was bei gut gewählter Indikation sowohl körperliche als auch psy­ chische und finanzielle Entlastung für die Betroffenen mit sich bringen kann. Auf die gesamte Behandlung gesehen zeigt sich jedoch kein signifikanter Anstieg der Geburtenrate bei IVF mit PGT-A im Vergleich zu IVF ohne PGT-A (11).

einem erhöhten Risiko für Präeklampsie, andere hyperten­ sive Schwangerschaftserkrankungen sowie möglicherwei­ se thromboembolische Ereignisse assoziiert ist.
Im Ausland (insbesondere nach Eizellspende) werden aufgrund der Planungssicherheit, die meisten Behandlungen als künstlicher Zyklus mit Hormonersatztherapie (HRT-FET) durchgeführt. Für die Schwangerschaft ergeben sich dadurch potenzielle Risiken: •  Präeklampsierisiko Im Vergleich zu natürlichen oder modifizierten natürlichen Zyklen (mit Corpus luteum) ist bei HRT-FET-Zyklen das Risiko für hypertensive Schwangerschaftserkrankungen 2- bis 3-fach erhöht. Damit ergibt sich die Empfehlung für frühes Präek­ lampsiescreening (11.–14. SSW) mit uterinem Doppler, PlGF/PAPP-A sowie auch bei mütterlichen Risikofaktoren •  Thromboserisiko bei Östrogenapplikation Unter oraler Östrogenisierung (z. B. Östradiolvalerat oral) ist das Risiko für venöse Thrombosen höher als bei trans­ dermaler Gabe (10). Dies sollte gerade bei Schwangeren mit höherem mütterlichem Alter (>40 Jahre) berücksichtigt werden. Die transdermale Östrogenisierung stellt eine va­ riable Alternative bei beim HRT-FET Zyklus dar.
Präimplantationsdiagnostik in der Reproduktionsmedizin Neben der präkonzeptionellen Risikoeinschätzung und der individualisierten Behandlungsplanung gewinnt auch die genetische Diagnostik im Rahmen der assistierten Repro­ duktion zunehmend an Bedeutung. Das «Preimplantation

Embryonales Puzzle – Mosaikbefund in der Beratung Die zunehmende Detektion chromosomaler Mosaizismen im Rahmen der Präimplantationsdiagnostik stellt eine er­ hebliche klinische und diagnostische Herausforderung dar. Insbesondere durch moderne molekulargenetische Verfah­ ren wie «Next-Generation-Sequencing» werden Befunde sichtbar, deren Aussagekraft für den gesamten Embryo nur begrenzt sicher ist.
Jede Bewertung mosaiker Befunde muss daher zwingend die technischen und biologischen Limitationen berücksich­ tigen. Die Trophektoderm-Biopsie repräsentiert nur einen Teil des Embryos, sodass falsch-positive oder falsch-nega­ tive Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden können.
Bei der Bewertung der Embryonen wird eine Einteilung in vier Gruppen empfohlen (Abbildung 2): • Euploide Embryone < 30% abweichende Zellen • Low-range-Mosaik: 30 - 50% abweichende Zellen • High-range-Mosaik: 50 - 70% abweichende Zellen • Aneuploide Embryone >70% abweichende Zellen.
Absolute Prozentangaben (z.B. 63%) sollen dabei vermieden werden. Wichtig ist, den Befund so zu kommunizieren, dass deutlich wird: Ein Nachweis in der Biopsie bedeutet nicht automatisch, dass der gesamte Embryo betroffen ist (12). Für den Embryotransfer gilt: Euploide Embryonen haben Vorrang, jedoch können Embryonen mit Mosaikbefunden nach sorgfältiger Beratung übertragen werden. Wichtig ist es, für die Auswahl des zu transferierenden Embryos auch

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die morphologische Entwicklung zu berücksichtigen. Eine Verwerfung von Embryonen mit Mosaikbefunden oder eine routinemässige Re-Biopsie wird nicht empfohlen. Wenn kein euploider Embryo zur Verfügung steht, kann die Über­ tragung eines Embryos mit Mosaikbefund gegebenenfalls die einzige Chance für ein genetisch eigenes Kind darstellen.
Insgesamt erfordert die Befundmitteilung eine struktu­ rierte genetische Beratung, die die Limitationen des Verfah­ rens transparent macht und eine individualisierte, informierte Entscheidungsfindung ermöglicht. Mosaikbefunde sind dabei mit erheblicher Unsicherheit behaftet und bedürfen stets einer differenzierten Risikoabwägung im Dialog mit den Kinderwunschpaaren..
Genetische Beratung bei Präimplantationsdiagnostik Auch ein unauffälliges Ergebnis der Präimplantationsdia­ gnostik entbindet nicht von einer engmaschigen pränatalen Betreuung. Aufgrund technischer Limitationen, etwa der repräsentativen Einschränkung der Trophektodermbiopsie sowie der Tatsache, dass PGT-A lediglich numerische und grössere strukturelle Chromosomenaberrationen erfassen kann, bleibt das Risiko falsch-negativer oder falsch-positiver Befunde bestehen. Internationale Fachgesellschaften be­ tonen daher, dass PGT die etablierten Screeningverfahren wie Ersttrimesterscreening oder NIPT nicht ersetzt (13, 14).
Darüber hinaus besteht insbesondere nach PGT-M und PGT-SR die Empfehlung, das Ergebnis durch invasive präna­ tale Diagnostik (Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese) zu bestätigen. Hintergrund ist, dass auch bei technisch kor­ rekt durchgeführtem PGT eine Fehlklassifikation möglich bleibt (14). 
Korrespondierende Autorinnen: Dr. med. Hülya Gülmez E-Mail: huelya.guelmez@luks.ch
Prof. Dr. med. Alexandra Kohl Schwartz E-Mail: alexandra.kohlschwartz@luks.ch
Abteilung für Reproduktionsmedizin und gyn. Endokrinologie Frauenklinik Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16

Referenzen: 1. ESHRE: Guideline Development Group. Number of embryos to transfer
during IVF/ICSI: Guideline of European Society of Human Reproduction and Embryology. 2023. 2. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG): The Management of Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS). Greentop Guideline No. 5; 2016. 3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline. Fertil Steril. 2023;120(3):533-545. 4. Levi-Setti PE, Zerbetto I, Baggiani A, Zannoni E, Sacchi L, Smeraldi A, et al: Early severe ovarian hyperstimulation syndrome: outcomes of pregnancies achieved and not achieved in fresh in vitro fertilization cycles. Reprod Biomed Online. 2014;29(6):694-702. 5. Wang R, Mol BW.: The impact of ovarian hyperstimulation syndrome on pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2017;34(4):331-341. 6. Schols WA, van Kuijk SM, Kremer JA, van der Heijden OW, Braat DD, Smits LJ.: Increased risk of pre-eclampsia and gestational hypertension in IVF pregnancies: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2013;19(5):458-470. 7. HERA Delphi Consensus Group: Thromboprophylaxis in assisted reproductive technology: recommendations from a Delphi consensus. Hum Reprod Open. 2023;2023(3): hoad031. 8. Epelboin S, Labrosse J, De Mouzon J, Devaux A, Gervoise-Boyer M-J, Hesters L, Jonveaux P, Levy R, Sermondade N, Fauque P, Pessione F.: Higher risk of pre-eclampsia and other vascular disorders with artificial cycle for frozen-thawed embryo transfer compared to ovulatory cycle or to fresh embryo transfer following in vitro fertilization. Frontiers in Endocrinology (Lausanne). 2023 May 22;14:1182148. doi: 10.3389/fendo.2023.1182148 9. Busnelli A, Paffoni A, Somigliana E et al: Obstetric and perinatal outcomes following programmed compared to natural frozen thawed embryo transfer cycles: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2022;118(5):839–848. 10. von Versen-Höynck F et al.: Artificial cycle FET is associated with increased preeclampsia risk compared with ovulatory cycle FET. J Assist Reprod Genet. 2019;36(10):2111-2119. 11. Schweizerische Akademie der Medizinischen Wissenschaften. Präimplantative genetische Testverfahren PGT: Medizin-ethische Richtlinien. 2. Auflage, Juni 2020. 12. ESHRE Working Group on Chromosomal Mosaicism (De Rycke M, Capalbo A, Coonen E, Coticchio G, Fiorentino F, Goossens V, Mcheik S, Rubio C, Sermon K, Sfontouris I, Spits C, Vermeesch JR, Vermeulen N, Wells D, Zambelli F, Kakourou G.): ESHRE survey results and good practice recommendations on managing chromosomal mosaicism. Hum Reprod Open. 2022 Nov 7;2022(4):hoac044. doi: 10.1093/hropen/hoac044. 13. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Genetics. Committee Opinion No. 799: Preimplantation Genetic Testing. Obstet Gynecol. 2020;135(3):e133–e137. doi:10.1097/AOG.0000000000003702 14. De Rycke M, Capalbo A, Coonen E, Coticchio G, Fiorentino F, Goossens V, et al: ESHRE survey results and good practice recommendations on managing chromosomal mosaicism. Hum Reprod Open. 2022;2022(4):hoac044. doi:10.1093/hropen/hoac044

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