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Metastasierter, HER2-positiver Brustkrebs nach Vorbehandlung
Krankheitsprogression unter neuem Konjugat hochsignifikant verlangsamt

Vorbehandelte Patientinnen mit metastasiertem, HER2-positivem Brustkrebs profitieren deutlich von der Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd), wie die jetzt publizierten Zwischenresultate der Studie DESTINY-Breast-03 zeigen: Im Vergleich mit dem älteren Wirkstoff Trastuzumab-Emtansin (T-DM1; Kadcyla®) leben unter T-DXd (Enhertu®) nach 12 Monaten fast 76% versus 34,1% ohne Krankheitsprogression (HR: 0,28).

Beide Antikörper-Wirkstoffkonjugate sind heute zugelassen für die Behandlung bei metastasiertem, HER2-positivem Mammakarzinom nach Vorbehandlung mit einem Anti-HER2-Antikörper plus einem Taxan. Etwa 20% der Brustkrebspatientinnen haben Tumoren, die den Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) überexprimieren. Trotz Verfügbarkeit mehrerer Anti-HER2-Therapieoptionen wirken diese bei fortgeschrittener/ metastasierter Krankheit nicht kurativ, und die meisten Patientinnen erfahren ein Fortschreiten ihrer Krankheit. Die Standardtherapien bei neu diagnostiertem HER2-positivem Mammakarzinom im metastasierten Stadium sind Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination mit einem Taxan. In der Zweitlinie wird das Antikörper-Wirkstoffkonjugat Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) angewandt, das bisher als Standardtherapie in dieser Situation gilt.
DESTINY-Studien mit Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd)
Die einarmige Phase-II-Studie DESTINY-01 (1) mit der neuen Substanz T-DXd hatte bereits 2020 eine dauerhafte Antitumorwirkung bei stark vorbehandelten Patientinnen nachgewiesen: Knapp 61% der Patientinnen sprachen partiell oder komplett auf die Medikation an, das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 16,4 Monate, was die Erwartungen unter den verfügbaren Therapieregime bei dieser Patientinnengruppe überstieg

und in den USA (u. a.) zur beschleunigten Zulassung führte. Die ermutigenden Ergebnisse mündeten in die DESTINY-03-Studie (2), die beide Wirkstoff-Antikörperkonjugate, T-DXd und T-DM1, miteinander vergleicht. Erste Zwischenergebnisse der weiter laufenden Phase-III-Studie wurden kürzlich auf dem San-AntonioBreast-Cancer-Symposium vorgestellt und jetzt publiziert.
Knapp 76% versus 34% leben krankheitsfrei nach 1 Jahr
In der DESTINY-03-Studie wurden 524 mit Trastuzumab und einem Taxan vorbehandelte Patientinnen mit metastasiertem, HER2-positivem Mammakarzinom für die Folgetherapie mit T-DXd oder T-DM1 randomisiert. Die Studie wurde multizentrisch und im offenen Design geführt. Primärer Endpunkt war das durch ein unabhängiges Komitee blind ermittelte PFS; zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), die Gesamtansprechrate und die Sicherheit. Nach 12 Monaten lebten in der T-DXdGruppe 75,8% der Patientinnen (95%-KI: 69,8–80,7) und in der Vergleichsgruppe nur 34,1% (27,7–40,5) ohne Krankheitsprogression. Das entspricht einer Hazard Ratio für Krankheitsprogression oder Tod von 0,28 (95%-KI: 0,22–0,37; p < 0,001) respektive einer Verringerung des Risikos um 72%. Der Unterschied ist statistisch signifikant. Gesamthaft lebten noch 94,1% versus 85,9% nach 1 Jahr. Ein Ansprechen auf die Therapie (partiell oder komplett) erreichten 79,7% (74,3–84,4) versus 34,2% (28,5–40,3). Medikamentenbezogene Nebenwirkungen hatten 98,1% unter T-Deruxtecan (DXd) und 86,6% unter T-DM1, und darunter waren Begleitwirkungen von Grad 3 oder 4 bei 45,1 respektive 39,8%. Relevant waren insbesondere interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis mit 10,5% unter T-DXd (vs. 1,9%), dabei wies aber keine der Erkrankungen den Grad 4 oder 5 auf. Diskussion Die Studienleiter betonen, dass die Dauer des PFS – festgestellt von einem unabhängigen Prüfkomitee – unter dem neuen Wirkstoff T-DXd signifikant länger ist als unter T-DM1. Mit diesem Hinaus- schieben der Krankheitsprogression oder des Todes ist T-DXd hnsichtlich sei- ner Wirksamkeit dem älteren Wirkstoff also überlegen. Interessanterweise wa- ren die Lungenerkrankungen als Haupt- nebenwirkung in der DESTINY-03-Studie geringer als in vorherigen Studien, sie sind in der Regel beherrschbar. Die bis- herigen Ergebnisse sprechen für einen Benefit im medianen PFS von 1,5 Jahren gegenüber dem älteren Medikament. Für T-DM1 wurde ein medianes PFS von 6,8 Monaten erreicht, für T-DXd wurde es noch nicht erreicht (viele Patientinnen unter Therapie leben zum Analysezeit- punkt). Mit Spannung werden weitere Resultate und Analysen erwartet. n Bärbel Hirrle Quellen: 1. Modi S, Saura C, Yamashita T, et al.: Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2020;382:610-621. 2. Cortés J, Kim SB, Chung WP.: Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med 2022; 386: 1143-1154. 38 GYNÄKOLOGIE 3/2022