Transkript
SCHWERPUNKT
Sentinel-Lymphonodektomie und Axilladissektion bei Mammakarzinom
Indikation bei primärer Operation und Zeitpunkt bei neoadjuvanter Chemotherapie
Aktuelle Studien führen zu neuen Diskussionen über das operative Vorgehen bezüglich der axillären Lymphknoten bei Mammakarzinom. Gibt es Patientinnen, die trotz positivem Sentinellymphknoten durch die Folgetherapien keine Axilladissektion benötigen? Welchen Einfluss hat die neoadjuvante Chemotherapie auf den Zeitpunkt der axillären Intervention? Der Artikel erläutert die aktuelle Studienlage und welche Änderungen der etablierten Vorgehensweisen diskutiert werden.
HEIKE FRAUCHIGER-HEUER, KONSTANTIN J. DEDES, DANIEL FINK
Die Axilladissektion galt lange Zeit als Standard bei der operativen Therapie des Mammakarzinoms. Bereits 1894 beschrieb Halsted die komplette Entfernung der axillären Lymphknoten, um eine regionale Kontrolle über die Erkrankung zu erreichen (1). Bei der Axilladissektion (ALND) (Level 1 und 2) wird das Gewebe zwischen der Vena axillaris, dem thorakodosalen Gefässnervenbündel und dem Nervus thoracicus longus entfernt. Die Anzahl der Lymphknoten beträgt meist zwischen 10 und 40. Des Weiteren ist der Befall der axillären Lymphknoten ein bedeutender Prognosefaktor und somit entscheidend für die weitere Systemtherapie und für die Radiatio des Lymphabflusswegs. Allerdings hat die Morbidität dieses Operationsschritts Einfluss auf die Lebensqualität und tritt bei bis zu einem Drittel der Patientinnen auf (Lymphödem 14%, Einschränkun-
Merkpunkte
I Bei 1 bis 2 positiven Sentinellymphknoten, Tumoren < 5 cm, brusterhaltender Therapie und geplanter Radiatio kann auf eine komplettierende Axilla-
dissektion verzichtet werden.
I Die Radiatio der Lymphabflusswege kann in speziellen Fällen anstelle einer
Axilladissektion in Erwägung gezogen werden.
I Die Radiatio der Lymphabflusswege zeigt im Vergleich zur Axilladissektion
weniger Morbidität.
I Die Durchführung der Sentinel-Lymphknotenbiopsie nach neoadjuvanter
Chemotherapie ist sicher, wenn ≥ 3 Lymphknoten entfernt werden und das duale Tracing angewendet wird. Dieses Verfahren erspart Patientinnen mit
einer axillären Komplettremission die axilläre Dissektion.
gen in der Arm- und Schulterbeweglichkeit 28%, neuropathische Schmerzen 31%) (2, 3).
Indikationen für die komplettierende Axilladissektion
In den 1990er-Jahren wurde die Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SLNB) etabliert und die Sicherheit als primäre Stagingmethode durch Studien nachgewiesen (4–6). Durch die Injektion von radioaktivem Technetium TC 99m und/oder Patentblau periareolär oder peritumoral, welches durch die Sentinellymphknoten aufgenommen wird, können diese identifiziert und entfernt werden. Bis 2011 galt die komplettierende Axilladissektion bei Makrometastasen im Sentinellymphknoten als Standard.
Wichtige klinische Studien in der Diskussion Die Veröffentlichung der Resultate der ACOSOGZ011- und AMAROS-Studien führte zu einer Diskussion, welcher Patientengruppe die komplettierende Axilladissektion mit den Risiken der lokalen Morbidität erspart werden könne. Die ACOSOG-Z011-Studie verglich die Axilladissektion oder keine weitere operative Intervention bei Frauen mit klinisch negativen axillären Lymphknoten und Tumoren unter 5 cm, welche eine brusterhaltende Therapie mit anschliessender Ganzbrustbestrahlung erhielten. Die Daten nach einem medianen Follow-up von 6,3 Jahren und nach 9,25 Jahren zeigen keine Unterschiede bezüglich des Lokalrezidivrisikos und des Gesamtüberlebens (Follow-up 6,3 Jahre: Rezidivrate ALND 0,5%, SLNB 0,9%, Überleben nach ALND 88,8%, SLNB
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SCHWERPUNKT
Tabelle 1:
Studien zur Untersuchung des chirurgischen Vorgehens bei frühem Mammakarzinom
(modifiziert nach Rao, [11])
Quelle
Johansen et al. 1990
Follow-up Studienperiode Median 50 Jahre 1951–1957
Louis-Sylvestre et al. Median 5 Jahre
2004
1982–1987
Hoebers et al. 2000 Veronesi et al. 2005
Median 3,4 Jahre 1983–1997 Median 5,2 Jahre 1995–1998
Studien-
Patienten
intervention
Anzahl
Radikale
219
Mastektomie +
Radiatio
Ausgeweitete radikale 206
Mastektomie
(Dissektion der Lymph-
knoten supracl. und
mammaria intera
BCT + ALND
326
BCT + Radiatio der Axilla BCT + Radiatio des Lympabflusswegs BCT allein vs. BCT + Radiatio Axilla
332
105
214 221
Rezidivrate (%) NA
NA
Überleben (%) 1 (65% brustkrebsspezifische) Todesfälle 2 (64% brustkrebsspezifische) Todesfälle
2 75
6 74
2 83
3 95 1 97
89,9%; Follow-up 9,25 Jahre: Rezidivrate ALND 0,5%, SLNB 1,1%, Überleben nach ALND und SLNB identisch) (7, 8). In die AMAROS-Studie wurden ebenfalls klinisch nodal-negative Patientinnen mit T1- und T2-Tumoren eingeschlossen, und zwar sowohl jene mit brusterhaltender Therapie als auch jene mit Mastektomie. Die Randomisierung erfolgte in komplettierende Axilladissektion versus Radiatio des Lymphabflusswegs inklusive der supraklavikulären Region. Es zeigte sich kein Unterschied im krankheitsfreien Überleben, und die Lokalrezivivraten lagen nach einem medianen Follow-up von 6,1 Jahren bei 0,5% nach Axilladissektion und 1% nach Radiatio der Lymphabflusswege. Die Rate der Lymphödeme war in der Gruppe nach Radiatio signifikant niedriger als nach Axilladissektion. Da die Studie zu einem Zeitpunkt geplant und initiiert wurde, als die Sentinel-Lymphknotenbiopsie noch nicht etabiliert war, kann die Studie die Frage nach der optimalen Therapie nach positivem SentinelLymphknoten nicht beantworten. Die Autoren empfehlen, dass aufgrund der Studiendaten im Falle einer weiteren lokalen Therapie der Axilla die Radiatio in Erwägung gezogen werden kann. Da es sich um eine Non-Inferior-Studie handelt, gilt die Radiatio der Axilla nicht als neuer Standard (9).
Abkürzungen:
ALND = Axilladissektion
SLNB = Sentinel-Lymphknotenbiopsie
NAC = neoadjuvanten Chemotherapie
Sn = Sentinel(-lymphknoten)
FNR = Falsch-Negativ-Raten
BCT = breast conserving therapy
Eine weitere Studie, die IBCSG 23-01, welche die Resultate der ACOSOG-Z011-Studie unterstreicht, zeigte ein krankheitsfreies Überleben von 87,8% in der SLNB-alone-Gruppe und von 84,4% in der Gruppe mit ALND nach einem medianen Follow-up von 5 Jahren. Einschlusskriterien waren Tumoren < 5 cm, geplante brusterhaltende Therapie oder Mastektomie mit Sentinellymphknoten-Mikrometastasen < 2 mm. Die Randomisierung erfolgte zwischen Axilladissektion und keiner weiteren operativen Therapie (10). Betrachtet man zudem die Studiendaten, welche in der Zeit vor Etablierung der SLNB die ALND mit der Radiatio verglichen, zeigen sich auch hier keine erhöhten Rezidivraten (11) (Tabelle 1).
Empfehlungen bei positivem Sentinellymphknoten Aufgrund der vorliegenden Daten empfiehlt das NCCN (National Comprehensive Cancer Network), auf die ALND zu verzichten, wenn die Kriterien der ACOSOG-Z011-Studie zutreffen (Tumor < 5 cm, brusterhaltende Therapie, 1 bis 2 positive Sentinellymphknoten und geplante Radiatio). Ob eine Risikogruppe (Alter < 50 Jahre oder tripelnegatives Karzinom oder HER2neu- positiver Tumor) existiert, die trotz Erfüllung der ACOSOG-Z011-Kriterien von einer ALND profitieren, wie in Metaanalysen bisher publiziert wurde, wird von einer Studie des Memorial Sloan Kettering Cancer Center infrage gestellt. Seit 2010 wurden alle Patientinnen mit Tumoren < 5 cm, brusterhaltender Therapie und geplanter Radiatio ohne komplettierende Axilladissektion (< 3) behandelt. Die Häufigkeit der Axilladissektion als Folge von ≥ 3 befallenen Sentinellymphknoten war mit 15,9% in der Hochrisikogruppe identisch zur «average risk»-Gruppe mit 16,9%. Die Anzahl der be-
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fallenen Lymphknoten mit 3,5 zu 3,0 war ebenfalls gleich. Aus diesen Resultaten schliessen die Autoren, dass ein hohes systemisches Risiko nicht gleichbedeutend mit einem ausgedehnten axillären Befall ist (12). Inwieweit die bereits publizierten Daten ausreichen, um den Stellenwert der Axilladissektion auf eine kleine Patientinnengruppe (Tumor > 5 cm und/oder > 3 positive Sentinellymphknoten und/oder keine geplante Radiatio) zu beschränken, unterliegt derzeit noch immer einem gewissen Interpretationsspielraum. Eindeutige Empfehlungen aller Studiengruppen Gynäkologen, Chirurgen, Onkologen und Radioonkologen) wird das weitere Follow-up und die SENOMACStudie erbringen. Diese untersucht nodal-negative Patientinnen mit bis zu 2 Sentinellymphknoten-Metastasen unabhängig von der Tumorgrösse und auch bei Patientinnen mit Mastektomie. Ein möglicher Algorithmus ist in der Abbildung dargestellt.
Abbildung: Algorithmus der Therapie bei nodal-negativen Sentinellymphknoten und kleiner Tumorgrösse (modifiziert nach Rao R., [11])
Sentinel-Lymphknotenbiopsie nach neoadjuvanter Chemotherapie
Die immer häufigere Anwendung des neoadjuvanten Therapiekonzepts führte zu der Frage des optimalen Zeitpunktes für die Durchführung der SNLB sowohl bei klinisch nodal-negativen als auch bei nodal-positiven Patientinnen. Während zunächst die Sentinellymphknotenbiopsie vor dem Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie (NAC) erfolgte und die komplettierende Axilladissektion bei positivem Sentinellymphknoten nach der neoadjuvanten Therapie in Kombination mit der Brustoperation durchgeführt wurde, zeigten die histologischen Untersuchungen der axillären Lymphknoten Komplettremissionsraten zwischen 35 und 60%. Der betreffenden Patientinnengruppe konnte durch die bisherige Therapiereihenfolge (Sn ⇒ Chemotherapie ⇒ Operation mit Axilladissektion bei pos. Sn) die ALND nicht erspart werden, obwohl sie durch die Remission nicht notwendig gewesen wäre.
Klinisch nodal-negative Patientinnen Nachdem in ersten Studien, die die SNLB vor und nach neoadjuvanter Chemotherapie bei klinisch nodal-negativen Patientinnen untersuchten, inakzeptabel niedrige Identifikationsraten und hohe falschnegative Raten resultiert haben, zeigen aktuelle Studien identische hohe Identifikationsraten und niedrige Falsch-Negativ-Raten (FNR). In der GANEA-Studie lag die Identifikationsrate bei 95%, die FNR bei 9% (13). Weitere Studien und Metaanalysen bestätigten die hohen Identifikationsraten (90–94%) und die niedrigen FNR (7–12%) (14). Die Gründe für die Resultate der frühen Studien lagen in der grossen Bandbreite der eingeschlossenen Patientinnen inklusive solcher mit extensivem nodalem Befall (bulky disease) und persistierenden klinischen Lymphknotenmetastasen nach NAC.
Bei klinisch nodal-negativen Patientinnen, für die eine neoadjuvante Chemotherapie geplant wird, ist die Durchführbarkeit bezüglich Identifikationsrate und FNR vor oder nach NAC identisch. Die SNLB nach der NAC hat aber den Vorteil, Therapieverzögerungen aufgrund von Wundheilungsstörungen zu vermeiden und den Patientinnen im Falle von okkulten Lymphknotenmetastasen den Remissionsvorteil zu ermöglichen und ihnen dann unnötige erweiterte Operationen in der Axilla und Morbiditäten zu ersparen.
Klinisch nodal-positive Patientinnen Die Auswertung der SENTINA-Studie (15), der ACOSOG-Z1071- (16) und der SN-FNAC-Studien (17) führt zu Daten bei Patientinnen mit primär klinisch oder histologisch gesicherten nodal-positiven Tumoren. In der SENTINA-Studie lag die Detektionsrate des Sentinellymphknotens nach klinischer Konversion von cN1 zu cN0 bei 80%. Ein Anstieg auf 88% liess sich mit der dualen Tracing-Methode (Patentblau und Technetium) erzielen. Die FNR lag zwischen 24% bei der Entfernung eines Sentinellymphknotens und bei 7% bei der Entfernung von 3 Sentinellymphknoten. Ebenso zeigte sich eine Reduktion der FNR von 16 auf 9% von der Single- gegenüber der DualTracer-Methode. Die ACOSOG-Z1071-Studie und die Sn-FNAC-Studie erreichten zwar primär hohe Detektionsraten von 93 und 88%, die FNR lagen aber ebenfalls über der Rate von 10%. Ähnlich wie bei den SENTINA-Daten liess sich jedoch mit der Entfernung von ≥ 3 Sentinellymphknoten und dem dualen Tracing die FNR auf < 10% senken. (Tabelle 2). Nach einer Studie von Mamtani und Kollegen erreichten 47% aller Patientinnen mit klinisch positivnodalem Status vor Chemotherapie eine axilläre Komplettremission; sie benötigten somit keine axilläre Dissektion (19).
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Tabelle 2:
Anteil der Falsch-Negativ-Raten je nach Zahl der Sentinellymphknoten (Sn) und der Therapiemethoden (Single vs. Dual Tracing) in 3 Studien (18)
Studie SENTINA ACOSOG Z1071 SN FNAC
Falsch-Negativ-Rate (FNR); % 1 Sn 2 Sn 3 Sn 24 19 7
21 9 18 5 5
P Value 0,008 0,007 NR
Falsch-Negativ-Rate (FNR); % Single Tracer Dual Tracer P Value 16 9 0,15 20 11 0,05 16 5 NR
Die Frage, ob ein prätherapeutisches Staging der
Lymphknoten für die Indikationsstellung der Radiatio
notwendig ist, kann aus den vorliegenden Daten
noch nicht abschliessend beantwortet werden. Re-
sultate der NSABP-B-18- und -B-24-Studien zeigen
aber, dass für das Lokalrezidivrisiko die Tumorlast
nach neoadjuvanter Therapie entscheidender ist als
das Stadium vor der Therapie.
I
Dr. med. Heike Frauchiger-Heuer (Erstautorin; Korrespondenzadresse) E-Mail: heike.frauchiger-heuer@usz.ch
Dr. med. Konstantin J. Dedes und Prof. Dr. med. Daniel Fink Klinik für Gynäkologie Universitätsspital Zürich 8061 Zürich
Interessenkonflikte: keine.
Quellen: 1. Halsted WS.: The results of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June, 1889, to January, 1894. Ann Surg 1894; 20(5): 497–555. 2. Fleissig A, Fallowfield LJ, Langridge CI, et al.: Post-operative arm morbidity and quality of life: results of the ALMANAC randomised trial comparing sentinel node biopsy with standard axillary treatment in the management of patients with early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006; 95(3): 279–293. 3. Deutsch M, Land S, Begovic M, Sharif S.: The incidence of arm edema in women with breast cancer randomized on the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project study B-04 to radical mastectomy versus total mastectomy and radiotherapy versus total mastectomy alone. Int J Radiat Oncol Bio Phys 2008; 70: 1020–1024. 4. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al.: Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negativ patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 927–933.
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