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Gewicht verlieren – Begleiterkrankungen verbessern
GLP-1-Agonisten in der Therapie der Adipositas

Unter einer Therapie mit GLP-1-Agonisten gelingt es vielen Patienten, signifikant an Gewicht zu verlieren. Viele Studien bestätigen nicht nur eine signifikante Gewichtsreduktion, sondern zeigen den positiven Einfluss auf metabolische Parameter, verschiedene Begleiterkrankungen und die allgemeine Gesundheit. Dr. Annic Baumgartner, Stv. Leitende Ärztin Endokrinologie, Kantonsspital Aarau, präsentiert die aktuellen Erkenntnisse und deren praktische Umsetzung in der ärztlichen Praxis.

Adipositas ist eine komplexe Erkrankung mit multifaktorieller Ursache und weitreichenden Folgen für die kardiometabole Gesundheit der Betroffenen. In der Schweiz sind 43% der erwachsenen Bevölkerung übergewichtig, von Adipositas betroffen sind 12% (1), siehe Abbildung.
Übergewicht und Adipositas entstehen in einem komplexen Zusammenspiel von (epi)genetischen, verhaltensbiologischen, hormonellen, psychologischen, kulturellen und sozioökonomischen Faktoren (2). Seltener entsteht eine Gewichtszunahme durch endokrine Primärerkrankungen, wie z.B. eine Hypothyreose oder ein Cushing-Syndrom. Monogene Ursachen (z.B. eine Leptin- oder eine Leptinrezeptor-Mutation) sind eine Rarität und fallen in der Regel bereits im Säuglingsalter auf. Medikamente wie Glukokortikoide, Antipsychotika oder Antidepressiva sind relativ häufige Kofaktoren einer ungünstigen Gewichtsentwicklung, seltener aber sind sie die alleinige Ursache.
Die Therapie muss der multifaktoriellen Genese Rechnung tragen und basiert weiterhin auf einer dauerhaften Verhaltensänderung. Hauptfokusse sind Ernährung, Bewegung und
MERKPUNKTE
• Inkretin-Rezeptoragonisten ermöglichen erstmals eine markante Gewichtsreduktion von > 10% bei guter klinischer Toleranz und anhaltendem Erfolg unter Therapie.
• Der Effekt auf die Strukturen des limbischen Systems unterstützt den Therapieerfolg.
• Kardiometabolisch lassen sich unter Inkretin-Rezeptoragonisten relevante Verbesserungen erreichen und die Gesamtmortalität erstmals positiv beeinflussen.
• Aufgrund des zu erwartenden Gewichtsverlusts profitieren Patienten mit einem BMI zwischen 30 und ca. 35–38 kg/m2 gesamthaft gesehen am meisten von der Therapie.
• Die bariatrische Chirurgie ist bei höherem BMI sowie im Hinblick auf die Nachhaltigkeit derzeit der Pharmakotherapie noch überlegen.

Emotionsregulation. Die alleinige Fokussierung auf die Verhaltensänderung ist in ihrer Gesamtwirkung leider selten ausreichend oder nachhaltig genug (3).
Im Vergleich mit bariatrischen Verfahren, mit denen ein anhaltender Gewichtsverlust von 20–30% des Ausgangsgewichts erreicht werden kann, waren die Ergebnisse der pharmakologischen Therapie bis vor Kurzem deutlich unterlegen (4–6). Bisher kam keine Substanzklasse dem umfassenden kardiometabolen Effekt eines bariatrischen Eingriffs hinsichtlich dessen positiven Einflusses auf die Gesamtmortalität nahe (7).
Vor den Glucagon-like Peptide 1-Rezeptoragonisten (GLP1-RA) war in der Schweiz nur Orlistat (Xenical®) zugelassen. Die pharmakologische Maximalwirkung einer Gewichtsreduktion von 10% wurde jedoch aufgrund der eingeschränkten gastrointestinalen Toleranz selten erreicht, geschweige denn langfristig gehalten (8).
Die Einführung der GLP-1-RA zur Behandlung der Adipositas zeigt erstmals vielversprechende Ergebnisse im Hinblick auf die Gewichtsreduktion. Darüber hinaus hat diese Wirkstoffgruppe einen relevanten Einfluss auf andere kardiovaskuläre Risikofaktoren, die Gesamtmortalität wie auch auf die Ausprägung metabolischer Folgeerkrankungen der Adipositas.
GLP-1-RA sind synthetische Peptide, die die Wirkung des körpereigenen GLP-1 nachahmen. GLP-1 gehört zu den Inkretinen und ist damit ein Hormon, das vor allem in den L-Zellen des Dünndarms gebildet wird. Seine Rezeptoren werden aber sehr breit in verschiedensten Organen und Geweben exprimiert, was eine Reihe von physiologischen Effekten auslöst (9–11). Die wichtigsten im Hinblick auf die Gewichtskontrolle sind: 1. zentral: Appetithemmung – Verbesserung von Sättigung
und Reduktion des Hungergefühls; zusätzlich verminderte emotionale Kopplung von Nahrungsmitteln im limbischen System, reduziertes Craving, verbesserte Kontrolle des Essverhaltens (12,13) 2. gastrointestinal: Verlangsamung der Magenentleerung mit zentraler Rückkopplung und sekundär verstärkter und prolongierter Sättigung

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3. metabolisch: Stimulation der Insulinsekretion, Verbesserung der Betazellfunktion und Hemmung der Glucagonsekretion kumulierend in reduzierter Insulinresistenz
Die zentrale Wirkung der GLP-1-RA auf die emotionale Konnotation von Nahrungsmitteln und sogenannten «food noise» ist eine relevante und bisher nie pharmakologisch mitbeeinflusste Komponente, die sowohl das Ausmass der Gewichtsreduktion als auch die Dauerhaftigkeit des Therapieerfolgs massgeblich beeinflussen. Essstörungen wie emotionales (Über-) Essen und Binge-Eating haben eine hohe Prävalenz bei Adipositas. GLP-1-RA zeigen in ersten Studien dazu und auch in der Klinik erstaunliche Erfolge (14–16).
In der Schweiz für die Gewichtsreduktion zugelassene Inkretin-Rezeptoragonisten sind derzeit Semaglutid (Wegovy®; NovoNordisk) und Tirzepatid (Mounjaro®; Eli Lilly). Semaglutid ersetzt seit 2024 Liraglutid (Saxenda®; NovoNordisk). Tirzepatid ist ein sogenannter dualer Rezeptoragonist und wirkt sowohl am GLP-1-Rezeptor, als auch am GIP-Rezeptor (Glucose dependent insulinotropic polypeptide-Rezeptor). Die Wirkung am GIP-Rezeptor vermittelt eine zusätzliche Stimulation des Fettgewebes, die unter Semaglutid nicht beobachtet wird.
Wirkung der Inkretin-Rezeptoragonisten auf Gewichtsentwicklung Die Wirkung von Semaglutid und Tirzepatid in Bezug auf die Gewichtsreduktion zeigen die nachfolgenden Grafiken. Bemerkenswert ist neben der durchschnittlichen Gewichtsreduktion, dass zunehmend mehr Patienten ein gutes Ansprechen zeigen. So erreichen knapp 75% der Patienten unter Semaglutid eine Gewichtsreduktion von ≥  10% des Ausgangsgewichts. Bei Tirzepatid sind es sogar >  75% der Patienten, die eine Gewichtsreduktion von ≥  15% zeigen (10,11).
Um metabolische Folgen der Adipositas nachhaltig beeinflussen zu können, braucht es eine Gewichtsreduktion von 5–10%, für die Beeinflussung der Gesamtmortalität eine Gewichtsreduktion von mindestens 10%, was mit den neuen Substanzen erstmals verlässlich erreicht wird und für den grossen Nutzen dieser Moleküle steht (17).
Einfluss der Inkretin-Rezeptoranaloga auf kardiovaskuläre Ereignisse und Gesamtmortalität Unter Semaglutid zeigte sich in einem Kollektiv von Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit sowohl eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse als auch der Gesamtmortalität um ca. 20% (18).
Wirkung der Inkretin-Rezeptoranaloga auf metabolische Folgeerkrankungen der Adipositas Diabetes mellitus Typ 2 In der Zulassungsstudie für Semaglutid (STEP-Studienprogramm) bei adipösen Patienten ohne fortgeschrittenen Diabetes mellitus zeigt sich eine Reduktion des HbA1c um 0,45% (10). In einem Kollektiv von Diabetespatienten mit Überge-

Übergewicht und Adipositas

Bevölkerung ab 15 Jahren in Privathaushalten

Männer: Adipositas

Übergewicht

Frauen: Adipositas

Übergewicht

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%
1992 1997 2002 2007 2012 2017 2022

Datenstand: 31.01.2024 Quelle: BFS – Schweizerische Gesundheitsbefragung (SGB)

gr-d-14.02.05.02 © BFS 2024

Abbildung: Übersicht der Gewichtsentwicklung in der Schweiz bis 2022. Bundesamt für Statistik BFS: Schweizerische Gesundheitsbefragung 2022 – Übergewicht und Adipositas. Stand 2024.

Kriterien für die Kostenübernahme von Semaglutid für 3 Jahre gemäss SL*
BMI > 28 kg/m2 + nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie oder Dyslipidämie
oder BMI > 35 kg/m2
Tirzepatid ist nicht kassenpflichtig und muss in der Regel in Selbstzahlerleistung übernommen werden.
* SL: Spezialitätenliste
wicht (SUSTAIN-Studienserie, SURPASS-Studienserie) ist der Effekt auf das HbA1c noch ausgeprägter und liegt im Bereich von –2% (19).
Hypertonie Eine Metaanalyse im «European Heart Journal» zeigte eine Reduktion des Blutdrucks um 5 mmHg unter Semaglutid. Zudem konnte bei 10% der Patienten eine Vereinfachung der antihypertensiven Medikation erfolgen (20). Tirzepatid zeigt vergleichbare Resultate (11,21).
Herzinsuffzienz Bei Patienten mit Adipositas und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) zeigt sich unter Semaglutid eine Reduktion der Hospitalisationen sowie eine deutliche Verbesserung mehrerer Faktoren der Lebensqualität und der körperlichen Leistungsfähigkeit (22). Tirzepatid zeigt ebenfalls einen positiven Verlauf bei HFpEF (23).

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Metabolische Dysfunktions-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) Die Ausprägung der Lebersteatose konnte durch Semaglutid deutlich reduziert werden (24). Ebenso zeigt sich ein Rückgang der hepatischen Inflammation wie auch eine Reduktion der Fibrosierung in der noch laufenden ESSENCE Studie (24).
Limitationen und Nebenwirkungen Das Nebenwirkungsprofil der Inkretin-Rezeptoragonisten wird dominiert durch gastrointestinale Beschwerden wie Nausea und Vomitus, Obstipation und Diarrhö, wobei Nausea mit Abstand am häufigsten zum Absetzen führt. Zu berücksichtigen sind des Weiteren ein erhöhtes Risiko für Cholezystolithiasis und Pankreatitis (10).
In der Regel verbessert sich die Körperzusammensetzung durch die Therapie mit einem Inkretin-Rezeptoragonisten. 75–85% des Gewichtsverlusts ist in der Regel ein Verlust an Fettmasse, 15–25% aber betreffen die fettfreie Masse. Den grössten Anteil an fettfreier Masse haben Muskulatur und Knochen (25,26). Patienten, die unter Therapie sehr wenig Appetit haben oder unter ausgeprägter Nausea leiden, erreichen in der Regel keine ausreichende Proteinzufuhr mehr. Wenn zusätzlich keine dezidierte und ausreichende Stimulation der grossen Muskelgruppen durch Sport erfolgt, kann der Muskelverlust schnell bei 30% liegen. Entsprechend gilt es, Proteinzufuhr und sportliche Aktivität bei Risikopatienten strikt zu kontrollieren. Ebenso muss die Indikation für Inkretin-Rezeptoragonisten bei Patienten, die vor Therapie bereits ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Sarkopenie aufweisen, mit Vorsicht gestellt werden. Nutzen und Risiko müssen im Einzelfall gut abgewogen werden.
Stellenwert der Inkretin-Rezeptoragonisten im klinischen Alltag Inkretin-Rezeptoragonisten ermöglichen erstmals eine markante Gewichtsreduktion von > 10% bei guter klinischer Toleranz und anhaltendem Erfolg unter Therapie. Der Effekt auf die Strukturen des limbischen Systems unterstützt den Therapieerfolg. Kardiometabolisch lassen sich unter Inkretin-Rezeptoragonisten relevante Verbesserungen erreichen und die Gesamtmortalität erstmals positiv beeinflussen. Aufgrund des zu erwartenden Gewichtsverlusts profitieren Patienten mit einem BMI zwischen 30 und ca. 35–38 kg/m2 am meisten von der Therapie. Sie haben die grösste Chance auf eine Normalisierung des Gewichts und damit den maximalen kardiometabolen Benefit. Ebenso profitieren Patienten mit einem BMI > 50 kg/m2 von einer Behandlung im Vorfeld eines bariatrischen Eingriffs zur Verbesserung des perioperativen Risikos sowie zur technischen Vereinfachung des Eingriffs. Die Patientengruppe mit einem BMI von 38–50 kg/m2 erreicht in der Regel auch bei gutem Ansprechen keine Normalisierung des Gewichts. In dieser Gruppe gilt es, das Therapieziel klar zu definieren und die Wahrscheinlichkeit des Erreichens mit den Patienten offen zu diskutieren. Oft gilt es hier, eine konkretere Abwägung des Therapienutzens im Vergleich zu einem bariatrischen Eingriff zu machen.

Die Behandlung mit Semaglutid ist in der Schweiz drei Jah-
re kassenpflichtig möglich. Bei einem vorzeitigen Absetzen
der Therapie (z.B. aufgrund Therapiemüdigkeit, subjektiv
verfehltem Zielgewicht) wie auch beim Absetzen nach den
drei Behandlungsjahren kommt es in der Regel zu einer er-
neuten Gewichtszunahme. Je nach Ausgangssituation, Le-
bensstiländerung, Ausmass der residuellen assoziierten Ess-
verhaltensstörung fällt die Gewichtszunahme mehr oder
weniger markant aus und ist praktisch ausschliesslich eine
Zunahme an Fettmasse (27). Für die meisten Patienten mit
gutem Ansprechen stellt sich damit die Frage nach einer Dau-
ertherapie auf Selbstkostenbasis, um das Erreichte langfristig
stabilisieren zu können.
Korrespondenzadresse: Dr. med. Annic Baumgartner Stv. Leitende Ärztin Co-Leiterin Kompetenzzentrum Ernährung, Essstörung und Adipositas (KEEA) Medizinische Universitätklinik und Endokrinologie / Diabetes / Metabolismus Kantonsspital Aarau Tellstrasse H7, CH-5001 Aarau. annic.baumgartner@ksa.ch
Referenzen: 1. Bundesamt für Statistik, Schweizerische Gesundheitsbefragung 2022 –
Übergewicht und Adipositas. 2024. 2. Schwartz MW et al.: Obesity pathogenesis: An Endocrine Society
scientific statement. Endocr Rev. 2017;38:267–96. 3. Shai I et al.: Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or
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