KONGRESSBERICHT

Chronische lymphatische Leukämie
MRD-gesteuert oder fix: Ibrutinib plus Venetoclax liefern überzeugende Resultate

Die Studien FLAIR und CAPTIVATE zeigten: Die Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax erzielt in der Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie überzeugende Resultate – sowohl bei MRD-gesteuerter als auch bei fixer Therapiedauer.

Die 2014 gestartete britische FLAIR-Studie ergab bei bisher unbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben (PFS) unter Ibrutinib + Rituximab (I+R) im Vergleich zur Standard-Chemoimmuntherapie mit FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) (1). Dank ihres adaptiven Designs konnten im weiteren Verlauf zusätzliche Studienarme – eine Kombinationstherapie mit Ibrutinib + Venetoclax (I+V) sowie eine Ibrutinib-Monotherapie (I-Mono) – integriert werden. Die Behandlungsdauer richtete sich dabei nach dem Zeitpunkt der ersten nachgewiesenen MRD-Negativität (Schwellenwert < 0,01%) im peripheren Blut und betrug das Doppelte dieses Zeitintervalls (Minimum 2 Jahre, Maximum 6 Jahre). Die am Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) vorgestellten und zeitgleich im «New England Journal of Medicine» publizierten Daten zeigten, dass die höchste Rate einer MRD-Negativität innerhalb von 2 Jahren in der Gruppe mit I+V erreicht wurde (Tab.) (2). Nach einem medianen Follow-up von 62,2 Monaten erwies sich die MRD-gesteuerte I+V-Therapie gegenüber I-Mono und FCR in Bezug auf das PFS als signifikant überlegen (p < 0,001). Das geschätzte 5-Jahres-PFS lag unter I+V bei 93,9%, im Vergleich zu 79,0% unter I-Mono und 58,1% unter FCR. Auch beim Gesamtüberleben (OS) schnitt I+V gegenüber den beiden anderen Studienarmen signifikant besser ab. Hier lag das geschätzte 5-Jahres-OS bei 95,9% für I+V, bei 90,5% für I-Mono und bei 86,5% für FCR. Tab. Anteil an Patienten mit einer nach 2 Jahren nicht mehr nachweisbaren minimalen Resterkrankung (MRD) im Blut* bzw. im Knochenmark** in den drei Behandlungsgruppen der FLAIR-Studie (2). N (%) (95%-KI) MRD-negativ* MRD-negativ** FCR (n = 263) 127 (48,3%) (42,1–54,5%) 160 (60,8%) (54,7–66,7%) I (n = 263) 0 (0–1,39%) 0 (0–1,39%) I+V (n = 260) 172 (66,2%) (60,1–71,9%) 190 (73,1%) (67,3–78,4%) KI: Konfidenzintervall; FCR: Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab; I: Ibrutinib; I + V: Ibrutinib + Venetoclax Die Therapie mit I+V wurde gemäss den Stopp-Regeln bei 48,3% der Teilnehmer nach 2 Jahren, bei 56,3% nach 3 und bei 68,1% nach 4 Jahren beendet. In der I+V-Gruppe traten keine neuen Sicherheitsbedenken auf. Allerdings wurde unter I+V und I-Mono häufiger Vorhofflimmern und Hypertonie beobachtet als unter FCR, jedoch ohne Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für plötzlichen Tod. Dr. Talha Munir, Leeds/UK, der die Resultate am EHA-Kongress präsentierte, fasste folgt zusammen: «Diese aktualisierten Ergebnisse mit längerer Nachbeobachtungszeit bei MRDgesteuerter I+V-Therapie bestätigen, dass die Steuerung der Therapiedauer entsprechend der individuellen MRDAntwort die Behandlungsergebnisse zu optimieren vermag.» Die FLAIR-Studie ist zudem die erste Untersuchung, die die Überlegenheit der MRD-gesteuerten Kombinationstherapie mit I+V gegenüber der Ibrutinib-Monotherapie bestätigt. Langzeitdaten zur fixen Therapiedauer Prof. Paolo Ghia, Mailand/I, stellte die finale Analyse der Phase-II-Studie CAPTIVATE vor (3). «Dies war die erste Studie, welche die Therapie mit Ibrutinib und Venetoclax mit fixer Behandlungsdauer bei bisher unbehandelter CLL untersuchte und die zusammen mit der Phase-III-Studie GLOW in verschiedenen Ländern zur Zulassung der Kombination geführt hat», rief er in Erinnerung. Die finale Analyse mit einem Follow-up von bis zu 7 Jahren (Median 5,75 Jahre) zeigte, dass das mediane PFS und OS in der Gesamtpopulation und der Kohorte mit fixer Therapie­ dauer von 15 Monaten nach wie vor nicht erreicht wurde. Die 5,5-Jahres-PFS- und OS-Raten liegen bei 60 bzw. 96%. Auch Patienten mit Hochrisiko-Genetik profitierten von der Behandlung. Nach 5,5 Jahren benötigten 69% derjenigen mit ­fixer I+V-Therapiedauer noch keine weitere Therapie. Falls eine Folgetherapie erforderlich war, erzielten Ibrutinib-­basierte Regime gute Resultate. «Mit Ibrutinib plus Venetoclax verfügen wir über eine rein orale, chemotherapiefreie Erstlinienbehandlung mit fixer Dauer, die auch langfristig zu anhaltend hohen PFS- und OS-Raten führt», schloss Prof. Ghia.  Therese Schwender EHA2025 Congress, 12. bis 15. Juni 2025, Mailand & virtuell. 16 onkologie 3 | 2025