KONGRESSBERICHT
Aggressive und indolente Lymphome
Vielversprechende Daten zu neuen Therapieansätzen
Trotz therapeutischer Fortschritte bleibt der Bedarf an wirksameren und besser verträglichen Regimen bei Lymphom-Erkrankungen hoch. Der EHA2025-Kongress lieferte neue Impulse – von innovativen Antikörperkombinationen bis zu oralen CELMoDs.

Bei nicht transplantierbaren Patienten mit einem rezidivierten/refraktären (r/r) diffus-grosszelligen B-Zell-­ Lymphom (DLBCL) hat die Zugabe von Polatuzumab vedotin (Pola) zu Bendamustin (B) und Rituximab (R) im Vergleich zu BR zu einer signifikant höheren Rate an komplettem Ansprechen (CR) und einem um 58% reduzierten Mortalitätsrisiko geführt (1). Trotzdem besteht weiterhin Bedarf an alternativen Behandlungsoptionen für diese Gruppe von Patienten. In der am EHA-Kongress von Dr. Matthew Matasar, New Brunswick/USA, vorgestellten POLARGO-­ Studie wurde nun bei Personen mit einem nicht transplantierbaren r/r DLBCL und > 1 Vortherapie Pola in Kombination mit Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin (Pola-R-GemOx) eingesetzt und mit R-GemOx verglichen (2). Insgesamt wurden 255 Personen mit einem medianen Alter von 66 Jahren 1:1 zu Pola (1,8 mg/kg) plus R-GemOx (R: 375 mg/m2, Gem: 1000 mg/m2, Ox: 100 mg/m2) oder R-GemOx allein randomisiert (alle 21 Tage für bis zu 8 Zyklen). Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), zu den sekundä-

ren Endpunkten gehörten das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR) sowie die Komplettremission (CR).
Signifikant verbessertes Überleben Nach einem medianen OS-Follow-up von 24,6 Monaten fand sich ein um 40% reduziertes Mortalitätsrisiko unter Pola-RGemOx im Vergleich zu R-GemOx (Hazard Ratio [HR]: 0,60; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,43–0,83; p = 0,0017) (Abb.). Das mediane OS betrug bei Pola-R-GemOx 19,5 Monate gegenüber 12,5 Monaten in der Vergleichsgruppe. Die CRRate erwies sich in der Pola-R-GemOx-Gruppe als doppelt so hoch wie unter R-GemOx (40,3 vs. 19%).
Die Studie bestätigte, dass Pola-R-GemOx einen bedeutenden Überlebensvorteil gegenüber R-GemOx bietet. «Die Resultate unserer Studie unterstützen den Nutzen der Kombination von Polatuzumab vedotin mit einer Chemotherapie bei den nicht zur Transplantation geeigneten rezidivierten oder refraktären DLBCL-Patienten», so Dr. Matasar.

Auf einen Blick
• Die Resultate der POLARGO-Studie unterstützen den Einsatz der Kombination von Polatuzumab vedotin mit Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin bei nicht zur Transplantation geeigneten rezidivierten oder refraktären DLBCL-Patienten (2).
• Der zeitlich begrenzte Einsatz von Epcoritamab in Kombination mit Pola-R-CHP zeigte in der Erstlinientherapie des DLBCL eine sehr hohe Ansprechrate bei guter Verträglichkeit (6).
• Acalabrutinib zusätzlich zu Bendamustin und Rituximab verbesserte das PFS bei Hochrisiko-MCL deutlich – insbesondere bei Ki-67 ≥ 30 % und blastoider/pleomorpher Histologie – und führte zu signifikant mehr Komplettremissionen als die Standardtherapie (8).
• Golcadomid + Rituximab erzielte hohe Ansprechraten selbst nach Lenalidomid- oder CAR-T-Zell-Therapie – ein vielversprechender chemotherapiefreier Ansatz für das rezidivierte/refraktäre follikuläre Lymphom (9).

Zugabe von Epcoritamab in der ersten Linie In der Erstlinientherapie des DLBCL erreichte Pola-R-CHP (Polatuzumab vedotin, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxo­ rubicin und Prednison) ein signifikant besseres PFS als die über viele Jahre als Standardtherapie eingesetzte Kombination R-CHOP (3). Pola-R-CHP führte zu einem um 27% reduzierten Risiko für Progression, Rezidiv oder Tod und einer 2-Jahres-PFS-Rate von 76,7 vs. 70,2% unter R-CHOP. «Da sich das Gesamtüberleben jedoch nicht verbesserte, suchten wir nach weiteren Optionen für diese Therapielinie», sagte Dr. Daniel Kerr, Tampa/USA. Dazu gehört Epcoritamab, ein subkutan verabreichter, bispezifischer CD3×CD20Antikörper. Sein zeitlich begrenzter Einsatz wurde in Kombination mit R CHOP (in der Studie EPCORE NHL 2) bzw. Pola-R CHP (in der Studie EPCORE NHL 5) untersucht und war mit einer vielversprechenden Wirksamkeit und einem handhabbaren Nebenwirkungsspektrum verbunden (4,5). Dr. Kerr präsentierte am EHA-Kongress ein aktuelles Update zur EPCORE-NHL-5-Studie mit einem medianen Followup von 16,1 Monaten (6). Dieses zeigte mit einem ORR von

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KONGRESSBERICHT

Gesamtüberleben

Gesamtüberleben in der POLARGO-Studie
100
80
60
40
20 Behandlungsgruppe Hazard Ratio: 0,60 (95%-Konfidenzintervall: 0,43–0,83); p = 0,0017
0 0 6 12 18 24 30
Zeit (Monate)
Gesamtüberleben nicht transplantierbarer Patienten mit einem rezidivierten/refraktären diffus grosszelligen B-Zell-Lymphom in der ­POLARGO-Studie (adaptiert nach [2]).
100% (n = 35) und einer CR-Rate von 97% ein eindrückliches Resultat. «Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,7 Monate und die mediane Zeit bis zum kompletten Ansprechen 2,8 Monate», ergänzte Dr. Kerr zudem. Bei 83% der Personen mit CR war an Tag 1 des dritten Zyklus keine minimale Resterkrankung mehr nachweisbar.
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrom; CRS) trat bei 51% der Studienteilnehmer auf, meistens vom Grad 1 und 2 (G1: 35%, G2:16%, kein G3+) und hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis von Epcoritamab (Zyklus 1, Tag 15). Alle CRS-Ereignisse waren reversibel, mit einer medianen Zeit bis zur Auflösung von 2 Tagen. Es wurde kein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) beobachtet.
«Diese vielversprechenden Ergebnisse sind im Vergleich zu anderen Therapien in der Erstlinienbehandlung des DLBCL positiv zu bewerten und könnten zu höheren Heilungsraten als die Standardtherapie führen. Eine weitere Untersuchung dieses Regimes erscheint uns damit als gerechtfertigt», schloss Dr. Kerr.
Acalabrutinib beim Hochrisiko-Mantelzell-Lymphom Die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie ECHO untersuchte die Kombination von Acalabrutinib mit Bendamustin und Rituximab (ABR) im Vergleich zu Plazebo plus Bendamustin/Rituximab (PBR) bei unbehandelten Patienten ab 65 Jahren mit einem Mantelzell-Lymphom (MCL) (7). Dabei zeigte sich, dass ABR gegenüber PBR das PFS in dieser Patientengruppe signifikant verbesserte (HR: 0,73; 95%KI: 0,57–0,94; p = 0,0160). «Patienten mit HochrisikoMerkmalen tendieren jedoch dazu, schlechter anzusprechen. Daher konzentrierten wir uns in einer aktuellen Analyse auf die ECHO-Subgruppen mit TP53-Mutation, blastoider bzw. pleomorpher Histologie, einem Ki-67-Index ≥ 30 % oder hohem MIPI», erläuterte Prof. Martin Dreyling, München/D. Dabei fanden sie eine ORR von 89,8% für ABR (n = 187) im Vergleich zu 84,7% für PBR (n = 183) (8). Die CR-Rate war

in der Hochrisikogruppe mit 67,9% unter ABR signifikant höher als unter PBR (47,5%; p < 0,0001). «Beim PFS haben wir mit einem Median von 49,5 Monaten unter ABR versus 36 Monaten unter PBR einen Gewinn von mehr als einem Jahr», führte Prof. Dreyling weiter aus. Dies entspricht einer HR von 0,74 (95%-KI: 0,55–0,99; p = 0,0432). Besonders ausgeprägt war der PFS-Vorteil bei der Gruppe mit Ki-67 ≥ 30 % (n = 139 unter ABR und n = 147 unter BPR; HR: 0,63; p = 0,0084) und blastoider/pleomorpher Histologie (n = 41 unter ABR und n = 38 unter PBR; HR: 0,59; p = 0,0775). Die Gruppe der Teilnehmer mit TP53-Mutation erwies sich für eine Analyse als zu klein. Hinsichtlich OS ergab sich für die Hochrisikogruppe, wie bereits in der Gesamtpopulation, kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (HR: 0,87; 95%-KI: 0,64–1,19; p = 0,3913). Das Nebenwirkungsprofil erwies sich sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Hochrisikogruppe als handhabbar. «Die Wirksamkeitsergebnisse in der Hochrisiko-MCLPopulation stimmen insgesamt mit denen der gesamten ECHO-Studienpopulation überein und unterstützen die Zugabe von Acalabrutinib zu Bendamustin und Rituximab», fasste Prof. Dreyling zusammen. Neuer Wirkmechanismus beim follikulären Lymphom Zum rezidivierten/refraktären follikulären Lymphom (r/r FL) wurden unter anderem aktualisierte Resultate der Phase-I/ II Studie mit Golcadomid (Golca) einem oralen Cereblon E3-Ligase-Modulator (CELMoD), in Monotherapie bzw. in Kombination mit R vorgestellt (9). Durch die Bindung an Cereblon stabilisiert Golca effizient die geschlossene Konformation des Komplexes, was eine schnellere und tiefere Degradation von Ikaros und Aiolos ermöglicht als bei anderen IMiDs/CELMoD-Wirkstoffen. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit im Median 3 Vortherapien, darunter auch CAR-T-Zelltherapien. Eine Golca-Monotherapie (n = 12) führte zu einer ORR von 67%, bei einer CR-Rate von 42%. Golca 0,4 mg plus R erreichte eine ORR von 94% (n = 35) und eine CR-Rate von 63%. Bei Teilnehmern, die mit Lenalidomid vorbehandelt wurden (n = 11), wurde durch Golca-R eine ORR von 100%, mit einer CR-Rate von 45% erreicht. Bei zuvor mit CAR-TZelltherapie behandelten Studienteilnehmern (n = 11) liess sich eine ORR von 91% mit einer CR-Rate von 64% erreichen. Als Haupttoxizität wurde eine Neutropenie Grad 3/4 bei 60% der Teilnehmer festgestellt (erwarteter, reversibler On-target-Effekt von Golca). Insgesamt waren die Nebenwirkungen gut zu behandeln. Die chemotherapiefreie, ambulant durchführbare Behandlung mit Golcadomid und ­Rituximab wird nun in einer Phase-III-Studie (GOLSEEK-4) bei Patienten mit einem r/r FL unter > 1 systemischen Vortherapie untersucht.
Therese Schwender
Quelle: EHA2025 Congress, 12. bis 15. Juni 2025, Mailand & virtuell.

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Referenzen: 1. Sehn LH et al.: Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse
Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2020;38:155-165. 2. Matasar M et al.: Polatuzumab vedotin, Rituximab, Gemcitabine and
Oxaliplatin for Relapsed/Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma: Results from the Randomized Phase III POLARGO Trial. EHA 2025, Abstract S101. 3. Tilly H et al.: Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386:351-363. 4. Falchi L. et  al.: Fixed Duration Epcoritamab + R CHOP induces high complete response rates in patients with previously untreated diffuse large B cell lymphoma with high risk features: Long term results from the EPCORE NHL 2 trial. Blood 2024;144 (Supplement 1): 581. 5. Lavie D et al.: First data from subcutaneous Epcoritamab + Polatuzumab vedotin, Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (Pola R CHP) for first line diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): EPCORE-NHL 5. EHA 2024, Abstract S239. 6. Kerr D et al.: Durable efficacy with fixed-duration Epcoritamab + Polatuzumab vedotin, Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (Pola-R-CHP) for 1L diffuse large B-cell lymphoma (EPCORE-NHL-5). EHA 2025, Abstract S247. 7. Wang M et al.: Acalabrutinib Plus Bendamustine-Rituximab in Untreated Mantle Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2025;43:2276-2284. 8. Dreyling M et al.: Efficacy of Rituximab-Bendamustine with or without Acalabrutinib in patients with untreated, high-risk mantle cell lymphoma: an analysis of the phase 3 ECHO trial. EHA 2025, Abstract S233. 9. Cordoba R: Golcadomide, a Cereblon E3 ligase modulator agent ± Rituximab, in patients with relapsed/refractory follicular lymphoma: updated phase 1/2 study results. EHA 2025, Abstract PS1879.

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