BERICHT

Immuncheckpoint-Inhibitor plus Chemotherapie
Wendepunkt in der Behandlung des Endometriumkarzinoms

Die Zulassung von Dostarlimab in Kombination mit Chemotherapie für die Behandlung von Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem dMMR/ MSI-H Endometriumkarzinom in der Schweiz eröffnet neue Möglichkeiten in der immunonkologischen Therapie für Patientinnen, für die es bislang nur begrenzte Behandlungsoptionen gab.

Das Endometriumkarzinom (EC) ist mit etwa 1000 neuen Patientinnen pro Jahr die häufigste gynäkologische Krebs­ erkrankung und aufgrund des Zusam­ menhangs mit Adipositas ist zu erwarten, dass die Zahlen eher steigen werden, so Prof. Viola Heinzelmann-Schwarz, Co-Lei­ terin Frauenklink Chefärztin Gynäkologie/­ Gynäkologische Onkologie, Universitäts­ spital Basel, an einem Medienroundtable der Firma GSK. Früh entdeckt, stellt die Operation eine sehr wirksame Therapie­ option dar – aber bei knapp einem Drittel der Patientinnen wird die Erkrankung erst in einem fortgeschrittenen Stadium dia­ gnostiziert, und bei bis zu einem Fünftel der Patientinnen mit früher Diagnose kommt es zu einem Rezidiv (1). In diesen Fällen ist die Prognose bislang ungünstig; das mediane progressionsfreie Überle­ ben (PFS) liegt bei 13 Monaten und das mediane Gesamtüberleben (OS) bei 37 Monaten (2). Für diese Patientinnen be­ steht ein hoher Bedarf an weiteren The­ rapieoptionen, so die Expertin.
Risikostratifizierung zur ­optimalen Therapieauswahl
Für die Risikostratifizierung gewinnen neben der histologischen Einteilung auch molekulare Marker zunehmend an Be­ deutung, die neue zielgerichtete Behand­ lungen ermöglichen. Wurde früher beim Endometriumkarzinom lediglich zwischen hormongesteuert oder nicht hormonge­ steuert unterschieden, so erfolgt heute eine Einteilung in vier verschiedene mo­ lekulare Typen, deren Testung in den Leit­ linien empfohlen wird, so die Expertin (3–5). Als prädiktiver Faktor für das An­ sprechen auf Immuntherapien gilt ein Tumor mit Mismatch-Reparaturdefizienz (dMMR) und hoher Mikrosatelliteninstabi­ lität (MSI-H), wie er bei einer von drei EC-

Patientinnen als Resultat fehlerhafter DNA-Reparaturmechanismen vorliegt (6, 7). Eine solche Mikrosatelliteninstabilität geht mit einer vermehrten Expression von PD-1/PD-L1 einher, und damit wird die ­T-Zell-Immunantwort reduziert (8). Mit einem Anti-PD-1-Checkpoint-Inhibitor wie Dostarlimab kann die Anti-Tumor-Im­ munantwort wieder aktiviert werden (9). Durch die Kombination eines Immun­ checkpoint-Inhibitors mit einer Chemo­ therapie können die Therapieansätze syn­ ergistisch genutzt und in der Folge ein rascheres Ansprechen, ein vermehrter immunogener Zelltod und eine reduzierte Immunsuppression des Tumormikromili­ eus erzielt werden (10–13).
RUBY-Studie zeigt ­beeindruckendes Ansprechen
Vor diesem Hintergrund wurde die multi­ zentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie RUBY durchgeführt. Die Ergebnisse der Zwischenanalyse nach ei­ ner medianen Nachbeobachtung von mindestens 25 Monaten führten zur Zu­ lassung von Dostarlimab plus Chemo­ therapie zur Erstlinienbehandlung bei primärem fortgeschrittenem oder rezidi­ vierendem dMMR/MSI-H Endometrium­ karzinom (7), da bei diesen Patientinnen (118 von 494) eine signifikante PFS-Verbes­ serung festgestellt wurde. Zusammen mit einer Chemotherapie (Dostarlimab + Car­ boplatin-Paclitaxel alle 3 Wochen, gefolgt von einer Dostarlimab-Monotherapie alle 6 Wochen bis zu 3 Jahre) konnte das Pro­ gressionsrisiko im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie um 72 % reduziert werden (Hazard Ratio [HR]: 0,28; 95 %-Konfidenz­ intervall [KI]: 0,16–0,50: p < 0,0001). Das mediane PFS für die Kombination war nach > 2 Jahren Follow-up noch nicht er­ reicht; bereits nach 12 Monaten hatte sich

ein beeindruckendes Plateau gebildet,

wie Heinzelmann-Schwarz anmerkte, und

nach 2 Jahren waren noch 61,4 % der Pa­

tientinnen ohne Progression (medianes

PFS im Kontrollarm: 7,7 Monate). Dies wirkt

sich auch auf die Überlebensdaten aus:

Nach zwei Jahren lebten noch mehr als

83,3 vs. 58,7 % (HR: 0,30; 95 %-KI: 0,13–0,70)

– und das Ergebnis der Kontrollgruppe ist

wahrscheinlich nur deshalb so hoch, weil

die Patientinnen mit einem Rezidiv im Ver­

lauf der Studie ebenfalls den Checkpoint-

Inhibitor erhalten haben, wie die Expertin

ergänzte. In beiden Armen wurde das me­

diane OS bislang nicht erreicht.

Im Rahmen der Studie wurden alle 3 Mo­

nate ein CT und eine Laborkontrolle (Ent­

zündungsmarker, TSH, FT4) gemacht, so

die Expertin. Die Kombinationstherapie

habe sich dabei als ähnlich gut verträglich

erwiesen wie die Chemotherapie allein,

so Heinzelmann-Schwarz. Immunvermit­

telte Nebenwirkungen führten in 19 (Dos­

tarlimab) versus 9 (Plazebo) Fällen zum

Abbruch der Therapie (7). Und im Studi­

enarm gaben mehr Patienten eine Ver­

besserung der Lebensqualität an als un­

ter Plazebo. 

n

Mü

Quelle: Medienroundtable GSK, «Gebärmutterkrebs – Leben verlängern», 14.2.2024 in Basel.
Referenzen: 1. Sasada S et al.: Baseline risk of recurrence in stage I-II
endometrial carcinoma. J Gynecol Oncol. 2018;29(1):e9. doi: 10.3802/jgo.2018.29.e9. 2. Miller D et al.: Carboplatin and Paclitaxel for Advanced Endometrial Cancer: Final Overall Survival and Adverse Event Analysis of a Phase III Trial (NRG Oncology/GOG0209). J Clin Oncol. 2020;38(33):3841-3850. 3. Concin N et al.: ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2021;31(1):12-39. 4. Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Endometriumkarzinom, Version 2.0, Stand 2022. 5. Oaknin A et al.: Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(9):860-77. 6. Marabelle A et al.: Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10.

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BERICHT
7. Mirza MR et al.: Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023;388(23):2145-2158.
8. Dudley JC et al.: Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade. Clin Cancer Res. 2016;22(4):813–20.
9. Fachinformation Jemperli, www.swissmedicinfo.ch. Zugriff März 2024.
10. Hato SV et al.: Molecular pathways: the immunogenic effects of platinum-based chemotherapeutics. Clin Cancer Res. 2014;20:2831-2837.
11. Chen Y et al.: Nab-paclitaxel promotes the cancerimmunity cycle as a potential immunomodulator. Am J Cancer Res. 2021;11:3445-3460.
12. Pfannenstiel T et al.:Paclitaxel enhances early dendritic cell maturation and function through TLR4 signaling in mice. Cell Immunol. 2010;263:79-87.
13. Sevko A et al.: Antitumor Effect of Paclitaxel Is Mediated by Inhibition of Myeloid-Derived Suppressor Cells and Chronic Inflammation in the Spontaneous Melanoma Model. J Immunol. 2013;190:2464-2471.

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