19th Annual Congress of the European Society of Hematology (EHA), Mailand, 12. bis 15. Juni 2014

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Vielversprechende Kandidaten bei refraktärer CLL

Wirksame und verträgliche Optionen zur Behandlung von Patienten mit einer relapsierten/refraktären CLL sind nach wie vor nur begrenzt verfügbar. Einige neue

Hohe Ansprechraten mit BCL-2-Hemmer ABT-199

Substanzen wie Ibrutinib, Idelalisib und der BCL-2-Hemmer ABT-199 erscheinen jedoch als vielversprechende Kandidaten. Auf dem diesjährigen EHA-Jahreskongress wurden Daten aus mehreren aktuellen Studien mit diesen Substanzen präsentiert.

Aufgrund einer Überexpression des BCL2-Proteins kommt es bei einer CLL zu einer Störung der Apoptose und damit zu einem verlängerten Überleben der leuk-

ämischen Zellen. ABT-199 ist ein selekti-

Patienten mit einer chronischen lympha- auch zu einer signifikanten Verbesserung ver, potenter, oraler BCL-2-Hemmer, der

tischen Leukämie (CLL), die nur kurz auf des Gesamtüberlebens (HR 0,43; rasch eine Apoptose der CLL-Zellen indu-

ihre initiale Therapie ansprechen, älter p < 0,005) (Abbildung). Dieser Effekt wur- ziert. Eine bereits früher durchgeführte sind (> 65 Jahre) oder bei denen eine del de beobachtet, obwohl 57 Patienten Analyse der von Seymour und Kollegen

(17q) vorliegt, weisen eine schlechte Pro- nach einer bestätigten Progression unter vorgestellten Studie hatte die Antitumor-

gnose auf (1–3). Die für diese Patienten Ofatumumab in die Ibrutinib-Gruppe ge- aktivität einer ABT-199-Monotherapie bei

zur Verfügung stehenden Behandlungs- wechselt hatten. Der Effekt von Ibrutinib relapsierten/refraktären Hochrisiko-CLL-

optionen sind nach wie vor limitiert. Un- auf das PFS und das Gesamtüberleben und SLL-Patienten (einschliesslich kom-

ter den in der klinischen Prüfung stehen- (OS) konnte unabhängig von klinischen pletter Remissionen) bestätigt. Nachdem

den Substanzen scheinen sich jedoch ei- Ausgangskriterien wie einer del (17q) oder jedoch Fälle eines Tumor-Lyse-Syndroms

nige vielversprechende Kandidaten zu einem Nicht-Ansprechen auf eine Purin- (TLS) aufgetreten waren, wurden die Dosis-

befinden. So wurden im Rahmen des Analoga-Therapie nachgewiesen werden. titration von ABT-199, die TLS-Prophylaxe

Kongresses unter anderem die neusten Die Toxizitäten der Behandlung erwie- und das Monitoring angepasst.

Daten zum oralen Bruton’s-Tyrosinkina- sen sich als kontrollierbar und resultier- In der aktuellen Präsentation stellte Dr.

sehemmer Ibrutinib bei relapsierten/re- ten nur selten in Dosisreduktionen oder med. John Seymour, Melbourne/Australi-

fraktären CLL-Patienten vorgestellt.

Therapieabbrüchen. So führten zum Zeit- en, ein Update der laufenden Phase-I-Stu-

Verbessertes progressionsfreies Überleben mit Ibrutinib

punkt der Analyse 86,4% der Patienten ihre Ibrutinib-Behandlung fort. Dr. med. Peter Hillmen, Leeds/UK, der diese Resultate präsentierte, meinte: «Diese Stu-

die vor (5). Dieses zeigte unter anderem, dass AB-199 dann sicher eingesetzt werden kann, wenn eine sorgfältige, stufenweise Dosiseskalation durchgeführt und so das

In der multizentrischen, randomisierten die bestätigt die Wirksamkeit der neuen Risiko für eine rasche Zerstörung des Tu-

Phase-III-Studie RESONATE wurden Pa- Ibrutinib-Monotherapie bei Patienten mors minimiert wird. Bis im April 2014 traten

tienten mit relapsierter/refraktärer CLL mit CLL/SLL.»

keine weiteren Fälle eines TLS mehr auf.

respektive einem relapsierten/refraktären

kleinzelligen B-Zell-Lymphom (SLL) mit Ibrutinib oder auch Ofatumumab (Ar-

Gesamtüberleben

zerra®) behandelt (4). Die Studienteilneh-

menden erhielten entweder 420 mg Ibru-

tinib pro Tag bis zur Progression respekti-

ve einer inakzeptablen Toxizität (n = 195)

Gesamtüberleben (%)

oder initial 300 mg Ofatumumab i.v. und

danach 11 Dosen à 2000 mg (n = 196).

Nach einem medianen Follow-up von 9,4

Monaten ergab sich für die mit Ibrutinib behandelten Patienten ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben (PFS). So wurde das mediane PFS in der Ibrutinib-Gruppe noch nicht erreicht (Pa-

Median time (mo) Hazard Ratio 95%-KI Log-rank P-Wert

Ofatumumab NE

Ibrutinib NE
0,434 0,238–0,789
< 0,0049 tienten weiter in stabiler Phase), während es unter Ofatumumab bei 8,1 Monaten lag. Dies entspricht einer 78%igen Reduktion des Progressionsrisikos für die Monate mit Ibrutinib behandelten Patienten (p < 0,0001). Zusätzlich führte die Behandlung mit dem Tyrosinkinasehemmer Abbildung: Bei relapsierten/refraktären Patienten mit CLL/SLL führte eine Behandlung mit Ibrutinib im Vergleich zu Ofatumumab nach einem medianen Follow-up von 9,4 Monaten zu einer signifikanten 56%igen Reduktion des Mortalitätsrisikos (4). 34 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE KONGRESSAUSGABE SEPTEMBER 2014 19th Annual Congress of the European Society of Hematology (EHA), Mailand, 12. bis 15. Juni 2014 Hinsichtlich Wirksamkeit wurden mit ABT-199 mit einer Gesamtansprechrate von 75 bis 79% und einer Rate kompletter Remissionen (CR) von 22 bis 29% eindrückliche Resultate erreicht (Tabelle). Bei Patienten mit einer CR konnte auch eine MRD-Negativität (= Minimal Residual Disease) festgestellt werden, selbst in Fällen einer Hochrisikoerkrankung. Die geschätzte Rate des Überlebens frei von Krankheitsprogression nach 24 Monaten liegt bei den mit einer Dosis von mindestens 400 mg ABT-199 behandelten Patienten bei 59%. Diese Dosierung wird derzeit in einer Sicherheits-ExpansionsKohorte weiter getestet. Zudem wurden verschiedene Studien mit ABT-199 als Mono- respektive Kombinationstherapie bei relapsierten/refraktären CLL-Patienten gestartet: Hierzu gehören eine Phase-II-Studie mit ABT-199-Monotherapie bei relapsierten Patienten mit del(17q), eine Phase-III-Studie zu ABT-199 plus Rituximab versus Bendamustin/Rituximab und Kombinationsstudien mit Bendamustin/Rituximab und Obinutuxumab. Bessere Lebensqualität mit Idelalisib Zu den neuen Substanzen, die bei relapsierten/refraktären CLL-Patienten positive Resultate gezeigt haben, gehört auch der Phosphatidylinositol-3-Kinase p110δ (PI3Kδ)-Hemmer Idelalisib. Als Monotherapie oder in Kombination mit Rituximab (MabThera®) eingesetzt, konnten Gesamtansprechraten zwischen 72 und 81% und ein medianes OS von 92% nach 12 Monaten für die Kombination respektive ein noch nicht erreichtes medianes OS für die Monotherapie verzeichnet werden (6, 7). Eradat und Kollegen haben in ihrer Arbeit den Einfluss von Idelalisib auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) von Patienten mit relapsierter/refraktärer CLL untersucht, die an der Studie von Furman teilgenommen hatten und entweder mit Idelalisib plus Rituximab oder Rituximab plus Plazebo behandelt worden waren (7, 8). Es handelte sich dabei um ein Kollektiv in einem schlechten Allgemeinzustand, insbesondere um Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion, einer durch die Vortherapie induzierten Myelosuppression oder anderen schweren Komorbiditäten. Die Untersuchung zeigte schliesslich, dass die Tabelle: Eine ABT-199-Monotherapie erreichte bei Patienten mit relapsierter/refraktärer CLL hohe Ansprechraten (5) Ansprechen Gesamtansprechen Komplettes Ansprechen Partielles Ansprechen Stabile Erkrankung Progression Alle n (%) n = 78 60 (77) 18 (23) 42 (54) 10 (13) 2 (3) del(17q) n (%) n = 19 15 (79) 5 (26) 10 (53) 2 (11) 1 (5) Fludarabinrefraktär n (%) n = 41 IGHV unmutiert n (%) n = 24 31 (76) 9 (22) 22 (54) 7 (17) 1 (3) 18 (75) 7 (29) 11 (46) 2 (8) 2 (8) Gruppe mit Idelalisib und Rituximab nach 8 Wochen eine signifikant bessere HRQoL und eine bessere Kontrolle der Symptome aufwies als die mit Rituximab und Plazebo behandelten Patienten. Lenalidomid bei relapsierter/refraktärer CLL Auch zum Einsatz von bereits aus anderen Indikationen bekannten Substanzen wurden in Mailand aktuelle Daten präsentiert. So untersuchten Mauro und Kollegen in einer Studie der Phase I/II die Substanzen Fludarabin (F) und Cyclophosphamid (C) in Kombination mit Lenalidomid (REvlimid®) bei relapsierten/ refraktären CLL-Patienten mit ungünstiger Zytogenetik (9). Insgesamt wurden 40 Patienten im medianen Alter von 66 Jahren eingeschlossen. Die mittlere Anzahl der Vortherapien lag bei 1 (Range 1–3). 82% der Patienten waren mit FC oder FC-R (Rituximab) vorbehandelt. Zu Studienbeginn lag die mediane absolute Lymphozytenzahl bei 49% der Patienten bei Werten über 60 x 109/l. Erhöhte B2MWerte zeigten 53% der Patienten, ein Binet-Stadium C 26% und LymphknotenBulk (≥ 5 cm) 29% der Teilnehmenden. 65% der Patienten waren IGVH-unmutiert, 15% zeigten eine del(11q) und 25% eine del(17q). Die Behandlung umfasste sechs monatliche FC-Zyklen (F: 30 mg/m2 i.v., C: 250 mg/m2, Tage 1–3), kombiniert mit Lenalidomid an 14 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 1–14) in einer Dosis von 2,5 mg pro Tag (erster Zyklus), danach eskaliert auf 5 mg/Tag. Das mediane Follow-up betrug 14,3 Monate. Die am häufigsten (≥ 10%) auftretenden nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Fatigue, Pyrexie, Muskelkrämpfe und Rash. Nicht hämatologische Nebenwirkungen vom Grad 3 und mehr wurden bei 5 Patienten registriert. Es trat kein Fall eines TLS oder einer Thrombose auf. Die häufigste hämatologische Nebenwir- kung vom Grad 3/4 war eine Neutrope- nie (65% der Patienten). Dagegen wur- den nur 3 Fälle (7,5%) einer Infektion ≥ Grad 3 (Pneumonie) festgestellt. Die ITT-Analyse ergab eine Gesamtan- sprechrate von 64,1% (23 % CR, 41% par- tielles Ansprechen, PR). 1 der 5 Patienten mit einer del(17q) erreichte eine CR, 1 weiterer eine PR. Nach 24 Monaten lag das PFS bei 50% und das OS bei 80%. Ins- gesamt sprechen diese Daten dafür, dass die Kombination aus FC und Lenali- domid – in der maximal tolerierten Dosis von 5 mg pro Tag verabreicht – für Pati- enten mit negativen genetischen Fakto- ren ein aktives Salvage-Regime mit einer akzeptablen Toxizität (v.a. hinsichtlich In- fektionen) darstellt. I Therese Schwender Referenzen: 1. Eichhorst B et al.: Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011; 22: vi50–vi54. 2. NCCN Guidelines Non-Hodgkin’s Lymphomas Version 2.2013. 3. Zenz T et al.: Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood 2012; 119: 4101–4107. 4. Hilmen P et al.: Randomized comparison of Ibrutinib versus Ofatumumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma: Results from the phase III PCYC-1112 RESONATE™ trial. EHA 2014, Abstract S693. 5. Seymour J et al.: ABT-199: Novel Bcl-2 specific inhibitor updated results confirm substantial activity and durable responses in high-risk CLL. EHA 2014, Abstract S702. 6. Brown JR et al.: Idelalisib, an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase p110?, for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2014; 123: 3390–7. 7. Furman RR et al.: Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014; 370: 997–1007. 8. Eradat HA et al.: Health-related quality of life impact of Idelalisib in patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia: phase 3 results. EHA 2014, Abstract ABSSUB-4637. 9. Mauro FR et al.: Fludarabine, cyclophosphamide and lenalidomide in relapsed/refractory patients with CLL, preliminary results of the phase1-2 GIMEMA CLL0606 study. EHA 2014, ABSSUB-4634. SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE KONGRESSAUSGABE SEPTEMBER 2014 35