JOURNAL CLUB

Fortgeschrittener Brustkrebs/Postmenopause
Signifikant verlängertes Gesamtüberleben unter CDK4/6-Hemmer-Kombination

Frauen mit hormonrezeptor-(HR-)positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs erreichen ein signifikant längeres Überleben unter der Kombination Ribociclib plus Fulvestrant als mit Fulvestrant allein. Die zweite Zwischenanalyse der Phase-III-Studie MONALEESA-3 zum medianen Gesamtüberleben nach 42 Monaten ergab, dass 57,8% unter der Zugabe von Ribociclib (vs. 45,9% unter Fulvestrant allein) noch lebten. Das Risiko zu versterben, war gemäss den Berechnungen um 28% verringert (1).

Die zyklinabhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) sind wichtige Ziele in der Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms, seitdem nachgewiesen wurde, dass deren selektive Hemmer wie Ribociclib (Kisqali®) die Progression wirksamer aufhalten können als bisherige Standardtherapien. Bisher hatte aber keiner der drei zugelassenen CDK4/6-Hemmer ein tatsächlich statistisch signifikant verlängertes Gesamtüberleben (OS), verglichen mit der alleinigen endokrinen Therapie, gezeigt (1). Zum Vergleich: In der Studie PALOMA-3 zeigte sich ein verlängertes OS unter Zugabe von Palbociclib zur Antihormontherapie, der Unterschied zur Kontrollgruppe war aber nicht signifikant (2). Die neuere Studie MONARCH-2 mit Abemaciclib plus Fulvestrant wies bisher «signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen» im medianen OS auf als im Vergleich zu Fulvestrant allein (3)*. Die Ergebnisse in den Studien beziehen sich auf vorbehandelte Patientinnen; die MONALEESA-3-Studie schloss auch nicht vorbehandelte Patientinnen (Erstund Zweitlinientherapie) ein.
726 postmenopausale Teilnehmerinnen unter Erstund Zweitlinientherapie
Eine frühere Analyse der Phase-III-Studie MONALEESA-3 hatte bereits ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) unter der Kombination Ribociclib plus
*«... significant and clinically meaningful median OS improvement of 9,4 months for patients with HR-positive, ERBB2-negative advanced breast cancer» (3)

Fulvestrant nachgewiesen, verglichen mit Plazebo plus Fulvestrant. Die aktualisierten PFS-Daten sind unten aufgeführt. Die sehr internationale Studie schloss gesamthaft 726 postmenopausale Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs ein, die im Verhältnis 2:1 Ribociclib oder Plazebo jeweils zusätzlich zu Fulvestrant in der Erstoder Zweitlinientherapie erhielten.
PFS und OS in allen Subgruppen deutlich verlängert
Die aktuelle (2. Interims-)Analyse basierte auf 275 Todesfällen, 34,4% (n = 167/484) in der Studiengruppe und 44,6% (n = 108/ 242) in der Vergleichsgruppe: I Das geschätzte mediane OS nach
43 Monaten betrug 57,8% (95%-KI: 52,0–63,2) in der Ribociclib-Gruppe und 45,9% (95%-KI: 36,9–54,5) in der Kontrollgruppe. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,72 (95%-KI: 0,57–0,92). Der Unterschied war statistisch signifikant. I Im Update betrug das mediane PFS der Patientinnen unter Erstlinientherapie 33,6 Monate (95%-KI: 27,1–41,3) in der Ribociclib-Gruppe und 19,2 (14,9–23,6) Monate in der Kontrollgruppe. Gegenüber der ersten Analyse war das Toxizitätsprofil ähnlich: Wie erwartet, waren Nebenwirkungen häufiger in der Ribociclib-Gruppe, die meisten Begleitwirkungen von Grad 3 oder 4 waren Neutropenie (57,1 vs. 0,8%) und Leukopenie (15,1 vs. 0%). Weitere interessante Daten und Beobachtungen zeigten Subgruppenanalysen nach einem Follow-up von 46 Monaten: Bei Patientinnen, die die Erstlinienthera-

pie erhielten, war das Gesamtüberleben

unter Ribociclib/Fulvestrant nicht er-

reicht (d. h. Patienten lebten), und unter

Plazebo/Fulvestrant betrug es 45,1 Mo-

nate. Bei den Patientinnen, die die Zweit-

linientherapie erhielten (bzw. solche mit

frühem Rezidiv nach adjuvanter Thera-

pie), betrug das geschätzte OS 42,2 ver-

sus 32,5 Monate.

Die Kaplan-Meier-Kurve für das OS

trennte sich zwischen den Studiengrup-

pen nach 6 Monaten und weitete sich

danach über die Folgezeit. Beim Cut-off-

Datum (3. 7. 2019) für diese zweite Analy-

se des Gesamtüberlebens erhielten noch

25,0% der Frauen in der Ribociclib-Grup-

pe und 13,2% in der Plazebogruppe ihre

Studienmedikation.

Die MONALEESA-3-Studie ist nun die

zweite Studie, die ein signifikant verlän-

gertes OS der Ribociclib-Kombination

bei fortgeschrittenem, HR-positivem,

HER2-negativem Brustkrebs nachweist,

das bei postmenopausalen Frauen. Zu-

vor hat die MONALEESA-7-Studie (4) bei

prä- und perimenopausalen Patientin-

nen unter Ribociclib plus endokriner (vs.

alleiniger endokriner) Behandlung einen

Überlebensvorteil von 29% nachgewie-

sen.

Diese überwältigenden Vorteile gegen-

über den bisherigen Standardtherapien

ermutigen zu weiteren Studien, ein-

schliesslich des Einsatzes bei frühem HR-

positivem, HER2-negativem Brustkrebs,

so die Autoren.

I

Bärbel Hirrle
Quellen: 1. Slamon DJ et al.: Overall survival with ribociclib plus
fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2020; 382 (6): 514–524. 2. Turner NC et al.: Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018; 379: 1926–1936. 3. Sledge GW et al.: The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptorpositive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy – MONARCH 2 – a randomized clinical trial. JAMA Oncoloy 2020; 6 (1): 116–124. 4. Im SA, Lu YS, Bardia A et al.: Overall survival with ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer. N Engl J Med 2019; 381: 307–316.

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