UPDATE

HRT und mammografische Dichte
Der Einfluss der verschiedenen Substanzen auf die Mammadiagnostik
Dr. med. Karin Bock und Kollegen

Die Drüsenkörperdichte hat entscheidenden Einfluss auf das wichtigste diagnostische Verfahren der Brustkrebs-Früherkennung, die Mammografie. Wie sich un-

terschiedliche Hormonpräparationen auf die mammografische Dichte auswirken, ist im Folgenden zusammengestellt.

Während die Anlage des Brustdrüsengewebes geschlechtsunabhängig bereits im frühembryonalen Leben erfolgt, wird die geschlechtstypische Differenzierung durch die zunehmende Produktion von Steroidhormonen mit Beginn der Pubertät initiiert. Endgültig abgeschlossen ist diese Entwicklung erst nach einer ausgetragenen Schwangerschaft.
Die Drüsenkörperdichte in der Mammografie
In der reproduktiven Phase der Frau unterliegt die Brust zyklusabhängigen hormonalen Veränderungen, die Einfluss auf die Dichte des Drüsengewebes zeigen (1, 2). Eingebunden in die komplexe Regulation des Brustdrüsengewebes sind endokrine, parakrine und autokrine Faktoren sowie Steroid- und Proteohormone wie auch eine Reihe autokrin und parakrin wirksamer Wachstumsfaktoren. Aber auch Alter (3, 4) und Fettgewebsanteil (BMI) beeinflussen die Drüsenkörperdichte (3). Ebenso hat die ethnische Zugehörigkeit gewisse Auswirkungen auf die Dichte des Brustdrüsengewebes (5). Über einen möglichen Zusammenhang zwischen diversen Genpolymorphismen und der Dichte des Drüsenkörpers lässt sich derzeit jedoch keine Übereinstimmung finden (6). Zur Beurteilung der Drüsenkörperdichte in der Mammografie sind im Wesentlichen zwei Klassifikationssysteme etabliert, die beide eine qualitative Einteilung der mammografischen Dichte in vier verschiedene Klassen erlauben. In Deutschland wurde zunächst die Systematik von Wolfe benutzt (7). Zunehmend wird aber auch hier die vom ACR vorgeschlagene Einteilung in Dichteklassen nach dem BI-RADS (8) angewandt (siehe Tabelle).

Die Mehrzahl der im Folgenden zitierten Studien bedient sich dieser genannten Systeme zur Beurteilung der Dichteveränderungen des Drüsengewebes.
Relation zum Karzinomrisiko
Je geringer die Dichte des Drüsengewebes, desto höher ist die Sensitivität der Mammografie (9, 10). Gleichzeitig scheint eine erhöhte mammografische Gewebsdichte mit einem erhöhten Mammakarzinomrisiko einherzugehen (11, 12). Auch Sala und Mitarbeiter (13) konnten zeigen, dass eine erhöhte Drüsenkörperdichte zu einer erhöhten Odds Ratio (1,3 bis 1,8) sowohl für invasive wie auch für präinvasive Mammakarzinome führt.
Einfluss der HRT
Grundsätzlich kann die mammografische Dichte des Brustdrüsengewebes auch durch exogen zugeführte Hormone beein-

flusst werden. In der Altersgruppe unter 55 Jahren zeigt eine Hormontherapie jedoch kaum einen Einfluss (4), was auf eine prämenopausal noch vorhandene endogene Steroidhormon-Produktion zurückgeführt werden kann. Studien zum Einfluss einer Hormontherapie auf die mammografische Drüsenkörperdichte ergaben eine Dichtezunahme bei bis zu einem Drittel der behandelten Frauen. Dabei scheint die Beeinflussung der Drüsenkörperdichte abhängig zu sein vom Therapieregime: Während eine reine Östrogensubstitution die Drüsenkörperdichte am geringsten beeinflusst, zeigen Östrogen-Gestagen-Kombinationen deutlich stärkere Effekte (14–17). Zu den Auswirkungen zyklischer oder kontinuierlich-kombinierter ÖstrogenGestagen-Präparationen ist die Datenlage inkonsistent. Während Persson (14) eine deutlichere Erhöhung der Dichte bei kontinuierlich-kombinierter Therapie im Vergleich zur zyklischen Applikation

Übersicht: HRT und mammografische Dichte
q Eine hohe Drüsenkörperdichte vermindert die Sensitivität der Mammografie. q HRT kann bei bis zu einem Drittel der postmenopausalen Frauen zur Dichtezunahme des
Brustdrüsengewebes führen. q Östrogen-Gestagen-Kombinationen haben einen deutlicheren Einfluss (≥ 20%) als reine
Östrogenpräparate (< 10%). q Die transkutane Östrogenapplikation zeigt noch geringere Einflüsse als die orale Applikation. q Unterschiedliche Gestagene in Kombinationspräparaten weisen auf eine unterschiedlich starke Beeinflussung der Dichte hin (NETA > MPA). q Tibolon bewirkt eine Dichtezunahme bei < 10% der Frauen. q Tamoxifen reduziert die Dichte bei etwa 40%. q Raloxifen vermindert die Dichte bei < 20%, erhöht sie jedoch bei weiteren rund 6%. q Phytoöstrogene scheinen sowohl eine Zunahme wie eine Abnahme der Drüsenkörperdichte bewirken zu können. q Dichteveränderungen unter HRT treten innerhalb des ersten Anwendungsjahres auf und bleiben auch unter langfristiger Anwendung nahezu konstant. q Das Absetzen der HRT kann innerhalb von zwei bis drei Wochen zur Rückbildung der Dichtever- änderung führen. 19 GYNÄKOLOGIE 3/2004 UPDATE HRT und mammografische Dichte Dichteveränderung unter HRT Abbildung 1a: 2-Ebenen-Mammografie bds. einer 56-jährigen postmenopausalen Patientin vor Einleitung einer HRT. Rechts: ACR-Typ 2 – Wolfe P1. Links: ACR-Typ 1 – Wolfe N. Abbildung 1b: 2-Ebenen-Mammografie bds. derselben Patientin nach Einleitung einer kontinuierlich-kombinierten HRT. Rechts: ACR-Typ 3 – Wolfe P2. Links: ACR-Typ 2 – Wolfe P1. nachwies (28 vs. 10%), konnte Greendale (18) diesen Effekt in einer ähnlich konzipierten Studie mit vergleichbarer Fallzahl nicht bestätigen. Auch die Auswahl des Gestagens scheint von Bedeutung zu sein. So berichteten Sendag (16) und Christodoulakos (17) über eine stärkere Dichtezunahme unter Norethisteronacetat (NETA) im Vergleich zu Medroxyprogesteronacetat (MPA). Den Ergebnissen einer Studie von Lundström (19) und Mitarbeitern zufolge spielt auch die Applikationsform eine Rolle. Transdermal verabreichte Östrogene zeigten mit 2 Prozent eine noch geringere Dichtezunahme als die niedrig dosierte orale Gabe mit 6 Prozent. Nahezu alle Dichtezunahmen wurden innerhalb des ersten Jahres nach Einsetzen der Hormontherapie beobachtet (17, 18) und persistierten unabhängig von der Dauer während der Zeit der Anwendung. Bereits zwei bis drei Wochen nach dem Absetzen einer HRT zeigten sich hormoninduzierte Dichteveränderungen rückläufig (20). Tibolon, das alternativ zu Sexualhormonen zur Behandlung klimakterischer Beschwerden verschrieben wird, zeigt nur eine geringe Beeinflussung der Drüsengewebsdichte unter 10 Prozent (21–23). Der SERM Tamoxifen, dessen östrogene Restwirkung insbesondere bei Risikopatientinnen zur Kupierung von Wechseljahresbeschwerden genutzt wird und teilweise auch direkt zur Mammakarzinomprophylaxe gegeben wird, vermindert die Drüsenkörperdichte deutlich, wie Brisson und Mitarbeiter in einer plazebokontrollierten Studie (24) an 44 Prozent der behandelten Frauen zeigten. Wolfe- ACR- Mammografie Klassifikation Klassifikation Sensitivität Beispiele N Typ 1 sehr hoch P1 Typ 2 hoch P2 Typ 3 mässig DY Typ 4 geringer Klassifikationssysteme für die mammografische Dichte Raloxifen, ein weiterer SERM, führte in einer plazebokontrollierten Studie zu einer Abnahme der Drüsenkörperdichte bei 19 Prozent der Frauen, bei weiteren 6 Prozent jedoch zu einer Dichtezunahme (23). Phytoöstrogene scheinen – je nachdem, ob ihre Östrogen-Agonistischen oder -antagonistischen Wirkungen überwiegen – eine Verstärkung oder Verminderung der Drüsenkörperdichte bewirken zu können (25). HRT und mammografische Treffsicherheit Welchen Einfluss hat die Anwendung einer HRT unmittelbar oder mittelbar durch die Beeinflussung der mammografischen Dichte auf die Treffsicherheit der Screening-Mammografie? Zu dieser Fragestellung publizierten unter anderem Kavanagh und Mitarbeiter (26) die Daten einer retrospektiven Evaluation der ersten Screeningrunde von 103 770 Australierinnen. Bei jenen 27 Prozent dieser Frauen, die eine HRT erhalten hatten, zeigte sich eine um 12,5 Prozent verminderte Sensitivität der Mammografie in Bezug auf die Erkennung invasiver Mammakarzinome bei nahezu konstanter Spezifität der mammografischen Untersuchung. Ähnliche Ergebnisse berichteten auch Laya (27), Litherland (28), Rosenberg (29) und Seradour (30) anhand vergleichbarer Screeningkollektive aus anderen Nationen. Dabei konnten Carney (10) und Mitarbeiter zeigen, dass eine HRT die mammografische Treffsicherheit mittelbar durch Beeinflussung der Drüsenkörperdichte zu reduzieren scheint. 20 GYNÄKOLOGIE 3/2004 UPDATE HRT und mammografische Dichte Klinische Schlussfolgerungen Eine HRT führt nur bei einem Teil der Anwenderinnen zu Dichteveränderungen des Brustdrüsengewebes, und nicht jede Dichtezunahme des Drüsengewebes führt automatisch zur Verminderung der Beurteilbarkeit der Mammografie, wie das Beispiel in Abbildung 1 verdeutlicht. Bei betroffenen Patientinnen empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Wech- sel auf Präparate mit geringerer Dichte- beeinflussung, zumindest jedoch ein kurzfristiges Aussetzen der Behandlung vor einer geplanten Mammografie. Da- bei sollte die Therapieentscheidung auf der Basis des «Informed Consent» der Patientin beruhen. ◗ Dr. med. Karin Bock Klinik für Gynäkologie, Gynäkologische Endo- krinologie und Onkologie der Philipps-Universität Marburg Pilgrimstein 3 D-35033 Marburg Tel. +49 (0)64 21-2 86 44 00 Fax +49 (0)64 21-2 86 44 03 E-Mail: bock@med.uni-marburg.de Erstpublikation in: «Frauenarzt 2004; 3 (43): 214–217. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung der AutorInnen, des Publi-Med-Verlages sowie des Berufsverbandes der Frauenärzte Deutschlands. Literatur bei der Verfasserin Aromatasehemmer in der Adjuvanz bei primärem Brustkrebs Exemestan nach drei Jahren Tamoxifen: verbessertes Überleben Die Erfolgsstory der Aromatasehemmer bei primärem Brustkrebs in der Postmenopause setzt sich fort: Eine Vergleichsstudie zeigte jetzt, dass schon nach zirka zweieinhalbjähriger Tamoxifen-Adjuvanz die Weiterbehandlung mit Exemestan gegenüber Tamoxifen das krankheitsfreie Überleben signifikant verlängert. Wie seine Verwandten Anastrozol und Letrozol erweist sich damit Exemestan dem postoperativen Tamoxifen-Standard in verschiedener Hinsicht als überlegen. Als internationaler Standard in der Therapie von postmenopausalen Patientinnen mit primärem Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs gilt die etwa fünfjährige postoperative TamoxifenGabe. Nachgewiesen ist, dass durch diese Behandlung das Rezidivrisiko um 47 Prozent und das Todesfallrisiko um 26 Prozent gegenüber Plazebo gesenkt wird. Eine alternative endokrine Therapie mit den oralen Aromatasehemmern Anastrozol, Letrozol und Exemestan hat sich in vielen Fällen bei Rezidiven und verbleibenden Östrogenrezeptoren als wirksam erwiesen. Der irreversible steroidale Aromatasehemmer Exemestan (Aromasin®) hemmt die Aromatase (Konversion von Androgenen in Östrogene) in vivo um 98 Prozent und wirkt antitumoral selbst bei Frauen, die auf die oralen reversiblen nichtsteroidalen Drittgenerations-Aromatasehmmer Anastrozol und Letrozol nicht ansprechen. Gross angelegte doppelblinde Vergleichsstudie Die Studiengruppe prüfte im randomisierten Doppelblinddesign einer internationalen Phase-III-Studie, ob Exemestan bei Frauen, die nach zwei- bis dreijähriger Tamoxifen-Adjuvanz rezidivfrei waren, das krankheitsfreie Überleben verglichen mit fortgesetzter Tamoxifen-Gabe verlängern kann. Die Studie stand unter Koordination und Aufsicht der International Collaborative Cancer Group, der Breast International Group sowie der Daten- und Sicherheitsüberwachungskommission. Der Sponsor hatte keinen Zugang zu Studiendaten und Interimsanalyse. Die eingeschlossenen 4742 Patientinnen aus 37 Staaten erhielten im Anschluss an ihre zwei- bis dreijähriger Tamoxifen-Behandlung und nach Randomisierung entweder oral 25 mg Exemestan oder 20 mg Tamoxifen täglich für weitere zwei bis drei Jahre. Ausgeschlossen waren Frauen mit negativem Östrogenrezeptorstatus, Lokalrezidiven oder Fernmetastasen seit der Diagnose, und vor allem solche mit ausgeprägten Problemen des Knochenapparates, kardialen und endokrinen Störungen, einer HRT bis zu vier Wochen vor der Randomisierung sowie vorangegangenen Neoplasien. Primäre Endpunkte waren das krankheitsfreie Überleben, die Diagnose eines zweiten Mammakarzinoms oder Tod; sekundäre Endpunkte schlossen das 21 GYNÄKOLOGIE 3/2004 JOURNAL CLUB Merksätze q Der irreversible steroidale Aromatasehemmer Exemestan (Aromasin®) hemmt die Aromatase in vivo um 98 Prozent. q Unter randomisiertem Doppelblinddesign prüfte eine grosse internationale Studie die Wirkung von Exemestan gegenüber Tamoxifen bei postmenopausalen Patientinnen mit primärem Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs nach 2- bis 3-jähriger Tamoxifen-Adjuvanz. q Unter Exemestan wurden signifikant weniger lokale Rezidive, Metastasen, kontralateraler Brustkrebs und ein insgesamt verlängertes krankheitsfreies Überleben erreicht. q Die Umstellung auf Aromatasehemmer nach 2 oder 3 Jahren Tamoxifen-Adjuvanz erscheint sinnvoll und sollte in weiteren Studien geklärt werden. Gesamtüberleben, die Inzidenz eines kontralateralen Brustkrebses und die Langzeitverträglichkeit ein. Ein Drittel weniger Rezidive und neue Karzinome Die Interimsanalyse nach durchschnittlich 30,6 Monaten zeigte 449 erste Ereignisse (lokale Rezidive, Metastasen, kontralateraler Brustkrebs oder Tod), davon 183 in der Exemestan- und 266 in der Tamoxifen-Gruppe. Errechnet wurden daraus eine Risikoreduktion um 32 Prozent und eine «Ajusted Hazard Ratio» von 0,67 (95% CI 0,56–0,82) für das krankheitsfreie Überleben unter Exemestan gegenüber Tamoxifen drei Jahre nach der Randomisierung. Unter Exemestan (versus Tamoxifen) kam es zu 21 (vs. 33) lokalen Rezidiven, 114 (vs. 174) Fernmetastasen und 9 Fällen an kontralateralen primären Mammakarzinomen (vs. 20). Das Gesamtüberleben war nicht signifikant unterschiedlich in beiden Gruppen; es kam zu 93 Todesfällen in der Studienund 106 in der Vergleichsgruppe. Schwere toxische Wirkungen unter Exemestan waren selten. Häufiger als unter Tamoxifen kam es unter dem Studienpräparat zu Osteoporose (171 vs. 134 Frauen), zu Arthralgie (124 vs. 85) und Diarrhö (110 vs. 54 Frauen), wohingegen unter Tamoxifen vor allem gynäkologische Symptome (211 vs. 135), Muskelkrämpfe (102 vs. 64) und thromboembolische Erkrankungen (100 vs. 54) öfter vorkamen. Sekundäre primäre Karzinome, vor allem Endometrium- und Lungenkarzinome, traten unter Exemestan deutlich seltener auf. Umstellung als mögliche neue Option Diese Ergebnisse zeigen, dass nach zweibis dreijähriger Tamoxifen-Adjuvanz die Umstellung auf Exemestan für weitere drei Jahre statistisch und klinisch signifikante Überlebensvorteile bringt verglichen mit der fortgeführten Tamoxifen-Standardtherapie. Gerade auch aufgrund der ermutigenden Ergebnisse der neuen Studien mit Anastrozol (ATAC-Studie, [2]) und Letrozol (Studie von Goss et al. [3]) erscheint eine Umstellung auf Aromatasehemmer nach einigen Jahren postoperativen Tamoxifens sinnvoll. Hierfür geben die Autoren meh- rere Gründe an: 1. Viele Patientinnen haben ein Rezidiv und sterben an metastasierender Krank- heit innerhalb von fünf Jahren nach der Erstdiagnose. 2. Eine Resistenz auf Tamoxifen tritt bereits nach zwölf bis 18 Monaten auf. Bei eini- gen Patienten kann Tamoxifen als Agonist wirken. 3. Schwere Nebenwirkungen des Tamoxi- fens, darunter Thromboembolie und Ute- ruskarzinom, können bei Langzeittherapie auftreten. 4. Da Tamoxifen die Knochenresorption verringern kann, ist die Vorbehandlung mit dieser Substanz sinnvoll, da sie die (un- ter Aromatasehemmern verstärkte) Osteo- penie verringert. ◗ Bärbel Hirrle Quellen: 1. Coombes R.Ch.: A randomized trial of Exemestan after 2 to 3 years of Tamoxifen therapy in postmenopausal women. NEJM 2004; 350: 1081–1092. 2. Baum M. et al.: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen for adjuvant therapy of postmenopausal women with early breast cancer (ATAC). Lancet 2002; 359: 2131–2139. 3. Goss P.E. et al.: A randomized trial of letrozol in postmenopausal womewn after 5 years of Tamoxifen therapy for early stage cancer. NEJM 2003; 349: 1793–1802. 22 GYNÄKOLOGIE 3/2004