HAUT UND SONNE

Fortbildung Dermatoonkologie
Neues zum spinozellulären Karzinom
Nach einem Referat von PD Dr. med. Günther Hofbauer, gehalten am 26. November 2009 in Zürich

Spinozelluläre Karzinome können viele Ursachen 2008 erschienenen Arbeit konnte gezeigt werden,

dass fotosensibilisierende Diuretika (z.B. Thiazide)

haben, darunter insbesondere das UV-Licht, aber kurzfristig zu Fotoreaktionen führen und offenbar

auch das Risiko für Hautkrebs messbar erhöhen (1).

auch eine Immunsuppression. Der Referent präsen- Sowohl für das spinozelluläre Karzinom als auch für

das Melanom wurde ein Faktor von ungefähr 1,5 er-

tierte Neuigkeiten, die vor allem auch auf Arbeiten rechnet. Bei Patienten, die über eine längere Zeit Di-

uretika eingenommen hatten, liess sich ein erhöhtes

am Universitätsspital Zürich basieren.

Risiko für Hautkrebs nachweisen. Insbesondere bei

langjähriger Einnahme muss deshalb der Aspekt der

Lichtsensibilisierung bei der Wahl des Diuretikums

Sonnenschutz und Früherkennung durch regelmäs- mit einbezogen werden.

sige Arztkontrollen sind Teil der etablierten Stan- 2005 wurde eine Arbeit über die Auswirkungen des

dardempfehlungen zur Primär- und Sekundärprä- zur Arzneimittelgruppe der Immunsuppressiva

vention spinozellulärer Karzinome. Seit Juni 2009 gehörenden Azathioprins in Zusammenhang mit

kann die Diskussion über Sonnenschutz, Sonnen- UV-A-Exposition publiziert (2). Die Londoner For-

exposition und auch über Solarien auf einer ganz schungsgruppe um P. Karran konnte aufzeigen, dass

neuen Grundlage geführt werden. Die International UV-A-Strahlung, von der man glaubte, dass sie nicht

Agency for Research of Cancer, eine Untereinheit direkt zu DNA-Schäden führt, unter Einwirkung von

der WHO, hat eine aktualisierte Liste von Karzino- Azathioprin direkt Genschäden verursacht und so-

genen herausgegeben, in welcher nun auch ionisie- mit den ersten Schritt zur Krebsentwicklung auslöst.

rende und Sonnenstrahlen, im Speziellen UV-Licht, Zudem verdoppelt sich unter dem Einfluss von Aza-

aufgeführt sind. UV-A-, UV-B- und UV-C-Strahlung thioprin die Lichtempfindlichkeit in den behandel-

mit der Wellenlänge von 100 bis 400 nm gelten als ten Zellen.

karzinogen. Weitere Faktoren, die zur Entstehung Auf dieser Basis beschäftigt sich G. Hofbauer an der

von Krebs beitragen, sind in Abbildung 1 zusam- dermatologischen Klinik Zürich mit verschiedenen

mengestellt beziehungsweise in Abbildung 2 am Bei- Medikationen bei organtransplantierten Patienten,

spiel der aktinischen Keratose illustriert.

einer idealen Modellgruppe zur Untersuchung der

Ein weiterer Aspekt, der für die Krebsentstehung Entstehung von spinozellulären Karzinomen. Es wer-

berücksichtigt werden muss, ist der Einfluss foto- den pathogenetische Abläufe beobachtet, die auch

sensibilisierender Medikamente wie beispielsweise für die breite Bevölkerung bedeutungsvoll sind. Eine

fotosensibilisierender Diuretika, über deren Wir- vordringliche Frage dabei ist, ob die In-vivo-Wirkung

4 kung diesbezüglich sehr wenig bekannt war. In einer von Azathioprin bei diesen Patienten die erhaltenen

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Ultraviolettes Licht

Immunsuppressiva

In Zürich wurde auch der wirtschaftliche Nutzen der Präven-

Immunsuppression

tion bezüglich Behandlungs-

Mutationen z.B. p53

Papillomvirus

TGF-beta VEGF

kosten untersucht. Die medianen Kosten zur Behandlung eines spinozellulären Karzinoms sind zwar moderat,

Spinozelluläres

das heisst, sie liegen bei etwa

Karzinom der Haut

1800 Franken und betragen

Europäische Herkunft
Erblichkeit

Alter

Rauchen

Narbe Verbrennung Ulzera Radiatio Karzinogen

etwa 600 Franken bei einer Insitu-Behandlung. Wenig überraschend, aber doch bedeutungsvoll ist die Tatsache, dass beim Vorliegen mehrerer Tu-

Abbildung 1: Hautkrebsentstehung

moren die Kosten signifikant steigen. Der entscheidende

Punkt ist jedoch, dass Patienten,

In-vitro-Ergebnisse bestätigt. In einer niederländi- die in der Vergangenheit einen Tumor hatten, wei-

schen Arbeit wurden bei dieser Patientengruppe terhin Kosten generieren, selbst wenn in der Beob-

mehr p53-positive Mutationen in der Umgebung von achtungszeit kein Tumor gefunden wird. Wer ein-

Hautkrebs gefunden als bei der unbehandelten Ver- mal einen Tumor hatte, wird also aufgrund der

gleichspopulation. Mehr p53-Expression bedeutet umfangreicheren Diagnostik und des grösseren the-

mehr Genschaden und Tumorentwicklung.

rapeutischen Aufwandes immer ein kostenintensi-

Die Zürcher Arbeitsgruppe untersuchte gemeinsam ver Patient bleiben. Je besser die Prävention ist und

mit den Kollegen der Nephrologie die Lichtemp- je sinnvoller in diese investiert wird, desto mehr

findlichkeit von Azathioprin im Vergleich zum alter- kann gespart werden.

nativen Präparat Mycophenolat (Mofetil) bei nieren- In einer Arbeit aus den USA aus dem Jahr 2009 wur-

transplantierten Patienten. Gemessen wurden die den 2300 Personen bezüglich des Einflusses von

UV-A- und UV-B-Lichtschwelle sowie die sofortige nichtsteroidalen Medikamenten (NSAID) auf weis-

und die verzögerte Pigmentation. Es zeigte sich, dass sen Hautkrebs untersucht (3). Interessanterweise

bei Patienten, die Azathioprin einnehmen, eine hö- konnte zwar ein solcher Einfluss beobachtet werden,

here UV-A-Empfindlichkeit vorliegt. Die Lichtemp- jedoch nur bei Personen, die kurz vor der Unter-

findlichkeit ist bei Azathioprin mit ungefähr suchung mit der NSAID-Einnahme begonnen ha-

20 Joule pro cm2 recht hoch. Die Norm bei Gesun- ben. Eine relativ kurzfristige Intervention mit antiin-

den liegt ungefähr bei 20 bis 50 J/cm2. Die andere flammatorischen Medikamenten scheint im Gegen-

Gruppe zeigte eine deutlich bessere Verträglichkeit, satz zur Langzeiteinnahme über einen noch nicht

das heisst, es dauert länger beziehungsweise braucht verstandenen Mechanismus einen messbaren Ein-

eine höhere Dosis an UV-A-Strahlung, um einen fluss auf die Häufigkeit von spinozellulären Karzi-

Sonnenbrand zu induzieren.

nomen und Basalzellkarzinomen zu haben.

Ein Anschlussprojekt mit bis zu 30 Nierentrans- Aus einer Studie an Veteranen in den USA entstan-

plantierten sollte Aufschluss darüber geben, was die den fünf Publikationen in renommierten Zeitschrif-

Einnahme von Azathioprin oder Mycophenolat für ten mit positiven Ansätzen betreffend Prävention. In

einen Einfluss hat bei Patienten, bei welchen die einer dieser Publikationen wurde zum Beispiel bei

Transplantation länger zurückliegt und die somit der Hochrisikogruppe älterer und durch Sonnen-

durchschnittlich älter sind. Nach dem Bestimmen exposition belasteter Veteranen gezeigt, dass die

der Lichtempfindlichkeit ersetzte man Azathioprin Einnahme eines Angiotensin-Konversions-Hemmers

durch Mycophenolat. Nach drei Monaten wurden oder eines ACE-Rezeptor-Blockers zu einer Reduk-

die Messungen wiederholt und belegten eine signi- tion von Spinaliomen und Basaliomen geführt hat

fikante Verbesserung der Lichtempfindlichkeit: Bei (4). Es ist daher angebracht, bei Hautkrebs den Ein-

23 Patienten wurden unter Azathioprin ungefähr satz blutdrucksenkender Mittel mit dem Hausarzt

16 J/cm2 und unter Mycophenolat 26 J/cm2 gemes- oder Internisten eines Patienten als mögliche Option

sen. Die grösste Änderung bezüglich Lichtempfind- zu diskutieren.

lichkeit war bei den Patienten festzustellen, die auch Die Frage, ob man mit lokalem Tretinoin Hautkrebs

den grössten Abfall beim Azathioprin-Metaboliten- verhindern kann, liess sich nicht abschliessend be-

6 spiegel im Blut aufwiesen.

antworten (5). In einer Zwischenanalyse der Studie

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Eine Veröffentlichung im «New Eng-

land Journal» 2009 beschreibt die Er-

fahrungen mit Erythro-Protoporphy-

rie-Patienten (6). Diese reagieren ex-

trem schmerzhaft auf Sonnenlicht

und meiden daher wenn immer

möglich das Tageslicht. Der Ein-

satz eines alpha-MSH-Analogons be-

wirkte eine Pigmentierung und einen

messbaren Lichtschutz. Die Zeit bis

zur Schmerzempfindung war unter

Behandlung deutlich verlängert, wo-

durch es für viele dieser Patienten

wieder mög-lich war, sich dem Ta-

geslicht ohne Schmerzen auszu-

Abbildung 2: Aktinische Keratosen – ein Risikofaktor für die Entwicklung spinozellulärer Karzinome

setzen. Der hier gezeigte kurzfristige Son-

nenschutz durch alpha-MSH-Ana-

wiesen die mit Tretinoin Behandelten eine erhöhte loga gibt Anlass, auch eine langfristige Wirkung zu

Mortalität auf. Es ist höchst fragwürdig, ob ein ur- erwarten, und macht diesen Ansatz auch im Rah-

sächlicher Zusammenhang zwischen der topischen men der Hautkrebsprävention interessant.

Tretinoinbehandlung und der beobachteten Morta- Bei der vorgenannten multizentrischen Studie

lität besteht (geringe systemische Aufnahme, recht (CUV1647) wird organtransplantierten Patienten

unwahrscheinliche systemische Wirkung, kein Zu- alle zwei Monate ein kleines Depotstiftchen mit dem

sammenhang zwischen Dosis und entsprechender Wirkstoff Afamelanotid mit einem IV-Infusionsbe-

Reaktion, keine gehäufte spezifische Todesart). Es steck unter die Haut gespritzt. Der Stift löst sich in-

fand sich insbesondere auch keine statistische Kor- nerhalb von zehn Tagen auf und bewirkt eine verzö-

relation zwischen lokalem Tretinoin und Rauchen gerte Freisetzung von alpha-MSH-Analogon, das zu

(die Einnahme von Tretinoin erhöht bei Rauchern einer braunen Haut führt und diese somit schützt.

das Risiko eines Lungenkarzinoms). Trotzdem wurde Die zweimonatlichen Injektionen gewährleisten die

die Studie vorzeitig abgebrochen.

Aufrechterhaltung des erzielten Effekts, die Pigmen-

Obwohl man Tretinoin topisch wahrscheinlich ein- tierung von Hauttyp I auf ein Niveau von Hauttyp III

setzen kann, ist es angezeigt, die Behandlung mit anzuheben, wodurch ein Schutz rund um die Uhr er-

dem Patienten zu diskutieren, dies insbesondere reicht wird. Dieser ist für die Entwicklung eines spi-

auch aufgrund der im Internet zugänglichen Daten, nozellulären Karzinoms relevant, da es dort um die

welche diese Anwendung höchst kritisch erscheinen kumulative UV-Exposition im Verlauf des Lebens

lassen.

und nicht um Belastungsspitzen geht. In der über

Ein Thema, das letztlich auch zu einer multizentri- zwei Jahre dauernden Studie soll geklärt werden, ob

schen Studie in Zürich geführt hat (CUV1647- spinozelluläre Karzinome und aktinische Keratosen

Studie), ist die Untersuchung von Melanocotin- bei Organtransplantierten verhindert werden kön-

Rezeptor-Agonisten oder Melanotropinen. Es geht nen. Darüber hinaus erhofft man sich, die Ergeb-

dabei um eine Medikamentenklasse, welche die nisse via Analogieschluss auch auf die übrige Bevöl-

Melanocotin-Rezeptoren anregen, zum Beispiel kerung übertragen zu können.

durch das die alpha-Melanozyten stimulierende Zusammenfassend kann zur Prävention des spino-

Hormon (alpha-MSH). Es ist bekannt, dass Patien- zellulären Karzinoms Folgendes gesagt werden:

ten, denen Melanotropine verabreicht und die da- ● Die WHO hat die UV-Strahlung als karzinogen

nach mit UV-B-Licht bestrahlt werden, im Vergleich

eingestuft.

zu entsprechenden Kontrollgruppen deutlich we- ● Azathioprin-Fotosensibilisatoren erhöhen nicht

niger Sonnenbrandzellen und auch sonst keine

nur kurzfristig, sondern auch langfristig messbar

pathologischen Veränderungen aufweisen. Bei kurz-

die Inzidenz des spinozellulären Karzinoms. Mit

fristiger Sonnenexposition wird damit also ein er-

einem Medikamentenwechsel kann die Fotosen-

höhter Schutz bei ausgeprägter Bräunung erreicht.

sibilisierung günstig beeinflusst werden.

Neben insbesondere aus China beziehbaren Präpa- ● Die Behandlungskosten steigen mit jedem spino-

raten zweifelhafter Qualität gibt es auf sicherer Basis

zellulären Karzinom, das der Patient entwickelt.

entwickelte klinisch anwendbare Medikamente.

Daher lohnt es sich auch wirtschaftlich, Patienten

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langfristig präventiv zu behandeln, um das Entste-

hen eines invasiven Spinalioms zu verhindern.

● NSAID, kurzfristig eingesetzt, senken das Risiko,

an einem Spinaliom oder Basaliom zu erkranken.

● ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Antago-

nisten scheinen ebenfalls einen günstigen Ein-

fluss auf die Zahl der Spinaliome und Basaliome

zu haben.

● Ob topisches Tretinoin präventiv gegen Haut-

krebs verwendet werden kann oder die Mortalität

erhöht, ist noch nicht abschliessend geklärt.

● Weitere interessante Entwicklungsschritte betref-

fend den internen Sonnenschutz durch alpha-

Melanotropin-Analoga sind zu erwarten.

●

Gisela Stauber-Reichmuth

Literatur:
1. Jensen A.Ø., Thomsen H.F., Engebjerg M.C., Olesen A.B., Sørensen H.T.: Use of photosensitising diuretics and risk of skin cancer: a population-based case-control study, Br J Cancer 2008; 99 (9): 1522–28.
2. O’Donovan P., Perrett C.M., Zhang X., Montaner B., Xu Y.Z., Harwood C.A., McGregor J.M., Walker S.L., Hanaoka F., Karran P.: Azathioprine and UVA light generate mutagenic oxidative DNA damage, Science 2005; 309 (5742): 1871–74.
3. Clouser M.C., Roe D.J., Foote J.A., Harris R.B.: Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on non-melanoma skin cancer incidence in the SKICAP-AK trial, Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009; 18 (4): 276–83.
4. Christian J.B., Lapane K.L., Hume A.L., Eaton C.B., Weinstock M.A.: VATTC Trial. Association of ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers with keratinocyte cancer prevention in the randomized VATTC trial, J Natl Cancer Inst. 2008; 100 (17): 1223–32.
5. Weinstock M.A., Bingham S.F., Lew R.A., Hall R., Eilers D., Kirsner R., Naylor M., Kalivas J., Cole G., Marcolivio K., Collins J., Digiovanna J.J., Vertrees J.E.: Veterans Affairs Topical Tretinoin Chemoprevention (VATTC) Trial Group: Topical tretinoin therapy and all-cause mortality, Arch Dermatol. 2009 Jan; 145 (1): 18–24.
6. Harms J., Lautenschlager S., Minder C.E., Minder E.I.: An alpha-melanocyte-stimulating hormone analogue in erythropoietic protoporphyria, N Engl J Med. 2009; 360 (3): 306–7.

Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Günther Hofbauer Dermatologische Klinik UniversitätsSpital Zürich Gloriastrasse 31 8091 Zürich Tel. 044-255 30 84 E-Mail: hofbauer@usz.ch

Interessenkonflikte: keine

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