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Biologika bei schwerem Asthma
Zielgerichtete Zusatztherapien verbessern die Krankheitskontrolle

Biologika sind als Zusatztherapeutika bei schwerem, persistierendem Asthma mit Typ-2-Entzündung therapeutisch von grossem Nutzen. Sie reduzieren die Exazerbationshäufigkeit und den Bedarf an oralen Kortikosteroiden, und sie verbessern Lungenfunktion, Lebensqualität und Krankheitskontrolle. Über Behandlungen mit Omalizumab, Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab und Dupilumab sprach Prof. Ian Pavord (Oxford/UK).

Gegen die Schlüsselzytokine der Typ-2-Entzündung (IL-4, IL-5, IL-13) und gegen IgE gerichtete monoklonale Antikörper können pathophysiologisch gezielte Therapien den Behandlungsplan bei Patienten mit schwerem persistierendem Asthma personalisieren (Kriterien siehe Tabelle 1). Die
Tabelle 1:
Kriterien für Typ-2-Entzündung bei Asthma gemäss GINA
L Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen pro Mikroliter und/oder L FeNO ≥ 20 ppb und/oder L Sputumeosinophilie ≥ 2% und/oder L Klinisch allergenabhängiges Asthma und/oder L Erhaltungstherapie mit oralen Kortikosteroiden nötig
Quelle: Global Initiative for Asthma (1)
Schlüsselzytokine IL-4, IL-5 und IL-13 beeinflussen Typ-2Biomarker wie Eosinophilenzahl im Blut, Serum-IgE und FeNO (Fractional exhaled Nitric Oxide = Stickstoffmonoxidkonzentration in der Ausatemluft). IL-5 aktiviert Eosinophile im Knochenmark, IL-4, IL-5 und IL-13 rekrutieren Eosinophile (Einwanderung in die Atemwege), IL-4 und IL-13 induzieren FeNO und die IgE-Produktion in B-Zellen.

Omalizumab
Die vorhandenen drei verschiedenen Klassen von Biologika beeinflussen unterschiedliche Prozesse im Rahmen der Typ-2Entzündung bei Asthma (Tabelle 2 und 3). Die Anti-IgETherapie mit Omalizumab wirkt sich durch Bindung von freiem IgE mit Reduktion des zur Auslösung der allergischen Kaskade verfügbaren IgE auf den allergischen Prozess aus. FeNO als Biomarker der Typ-2-Entzündung hilft bei der Auslese von Patienten, die von Omalizumab als Typ-2-Therapie profitieren können. So zeigte die Biomarkeranalyse der EXTRA-Studie, dass sich Omalizumab bei Patienten mit FeNO ≥ 19,5 ppb sehr günstig auf die Exazerbationsrate auswirkte (2). Bei Patienten mit FeNO ˂ 19,5 ppb war dagegen die Exazerbationsrate in der Omalizumabgruppe gleich wie in der Plazebogruppe (2).
Mepolizumab, Reslizumab und Benralizumab
Anti-IL-5-Therapien (Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab) wirken sich auf den eosinophilen Prozess im Rahmen der Typ-2-Entzündung bei Asthma aus. Diese Biologika reduzieren die Aktivierung der Eosinophilen, ihre Einwanderung ins Gewebe der Luftwege und ihr Überleben. In der 32 Wochen dauernden, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie MENSA konnte bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma die Exazerbationshäufigkeit mit 100 mg Mepolizumab subkutan alle 4 Wochen im Vergleich zu Plazebo halbiert werden (signifikante Reduktion um 53%)

Tabelle 2:
Effekte biologischer Therapien von Asthma mit Typ-2-Entzündung

Anti-IgE Anti-IL-5 Anti-IL-4/IL-13
(nach Ian Pavord)

FEV1

Symptome

Exazerbationen

Bluteosino-

philenzahl

++ + ↔

++

++ ↓↓

++ ++

++

↑

FeNO als IL-13-Marker
↓↓ ↔
↓↓

IgE als IL-4/IL-13-Marker
↓↓ ↔
↓↓

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Tabelle 3:
Zusatztherapie bei Typ-2-Asthma auf Behandlungsstufe 5:

Prädiktive Faktoren für gutes Ansprechen auf verschiedene Biologika

Anti-IgE-Therapie mit Omalizumab (Xolair®)

• Eosinophilenzahl im Blut ≥ 260 Zellen pro Mikroliter
• FeNO ≥ 20 ppb • Allergenbedingte Symptome • Asthmabeginn in der Kindheit

Anti-IL-5-Therapie mit

• Erhöhte Eosinophilenzahl im Blut

Mepolizumab (Nucala®)

• Mehr Exazerbationen im vergangenen

oder

Jahr

mit Reslizumab (Cinqaero®) • Asthmabeginn im Erwachsenenalter

bzw. Anti-IL-5R-Therapie mit • Nasenpolypen

Benralizumab (Fasenra®)

Anti-IL-4R-Therapie mit Dupilumab (Dupixent®)*

• Höhere Eosinophilenzahl im Blut • Höheres FeNO

Quelle: GINA (1)

(3). In Woche 32 betrug die durchschnittliche FEV1-Zunahme (vor Bronchodilatation gemessen) 183 ml seit Studienbeginn. Verglichen mit dem Plazeboarm nahm das FEV1 mit Mepolizumab um 98 ml signifikant mehr zu (3). Die mit Reslizumab erzielbaren Effekte auf Exazerbationen und Lungenfunktion seien sehr ähnlich wie die Effekte von Mepolizumab, so der Referent. In zwei randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudien der Phase 3 wurden insgesamt 953 Patienten mit inadäquat kontrolliertem, schwerem eosinophilem Asthma (Bluteosinophilenzahl ≥ 400 Zellen pro ml) während eines Jahres entweder mit Reslizumab (3 mg pro kg als intravenöse Infusion alle 4 Wochen) oder mit Plazebo behandelt (4). Reslizumab halbierte in beiden Stu-

dien die Häufigkeit von Asthmaexazerbationen im Vergleich

zu Plazebo (signifikante Reduktion in Studie 1 um 50% und

in Studie 2 um 59% im Verlauf eines Jahres). Die durch-

schnittliche Zunahme des FEV1 (vor Bonchodilatation) seit

Studienbeginn betrug in Woche 52 201 ml (Studie 2) bezie-

hungsweise 235 ml (Studie 1) (4).

Auch mit Benralizumab (30 mg subkutan alle 4 Wochen)

konnte bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma die

Exazerbationsrate (auf 1 Jahr bezogen) in einer 48-wöchigen

randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudie

der Phase 3 um 45% fast halbiert werden (5). Das FEV1

nahm ab Studienbeginn bis Woche 48 durchschnittlich um

345 ml zu (um 106 ml signifikant stärker als in der Plazebo-

gruppe).

L

Alfred Lienhard
Referenzen: 1. GINA. Difficult-to-treat & severe asthma in adolescent and adult pati-
ents. Diagnosis and management. April 2019, ginasthma.org 2. Hanania NA et al.: Exploring the effects of omalizumab in allergic
asthma. An analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 804–811. 3. Ortega HG et al.: Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014; 371: 1198–1207. 4. Castro M et al.: Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trials. Lancet Respir Med 2015; 3: 355–366. 5. Bleecker ER et al.: Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016; 388: 2115–2127.
* Dupilumab (Dupixent®) ist gemäss Arzneimittelinformation in der Schweiz bei mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis zugelassen (nicht bei Asthma). Arzneimittelinformation Dupixent®, Stand der Information: April 2019, swissmedicinfo.ch
Quelle: Vortrag «Current and new treatment options for uncontrolled persistent asthma with type 2 inflammation» von Ian Pavord am Sanofi Genzyme Industry Symposium «A new approach in asthma management» im Rahmen des EAACI-Kongresses 2019, 2. Juni 2019 in Lissabon.

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