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CongressSelection
Arzneimittelinteraktionen – auch in der Dermatologie relevant …
… und gelegentlich ein heisses Eisen
An der Jahresversammlung der SGDV war dem Thema Interaktionen eine Keynote-Lecture gewidmet, was den Stellenwert dieser Thematik unterstreicht – auch und insbesondere in der Dermatologie. Denn zunehmend mehr Systemtherapien halten Einzug, weshalb es essenziell ist, sich über die bereits bestehenden Medikationen zu informieren und so das Interaktionsrisiko zu verringern. Mit einem Überblick aus Sicht des klinischen Pharmakologen konnten die Teilnehmer ihr Wissen auffrischen und aktualisieren.
I n seiner Einführung in die Thematik machte PD Dr. med. Manuel Haschke, Basel, deutlich, wie wichtig Interaktionen sind und dass bereits durch ein pharmakologisches Grundwissen viele potenzielle Risiken abgewendet werden können. Die Relevanz von Arzneimittelinteraktionen in der Praxis steht ausser Frage. Im ambulanten Bereich geht man davon aus, dass bei 2 bis 6 Prozent der Patienten Interaktionen auftreten, wobei von einer gewissen Dunkelziffer auszugehen ist. In Spitälern kommt es bei bis zu 50 Prozent der Patienten zu Wechselwirkungen, die für 5 bis 30 Prozent aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sowie für etwa 5 Prozent aller Hospitalisationen von über 65-Jährigen verantwortlich gemacht werden. Ungefähr 25 Prozent der UAW unter einer Therapie mit NSAR werden durch Interaktionen verursacht, bei Digoxin sind es 80 Prozent, und bei Warfarin sind 60 Prozent der Blutungskomplikationen eine Folge von Interaktionen. Und die wichtigste Message: Da die Ursachen bekannt sind, könnte die Mehrzahl aller Interaktionen vermieden werden.
Welche Risikofaktoren spielen eine Rolle? Das Risiko von Interaktionen steigt mit der Zahl der Diagnosen und der Zahl parallel eingenommener Medikamente, wobei man OTC-Präparate nicht ausser Acht lassen darf. Bei bis zu 4 Arzneimitteln liegt das Interaktionsrisiko noch unter 10 Prozent, es verdoppelt sich auf etwa 20 Prozent, wenn 5 bis 6 Präparate auf der Medikationsliste stehen, und beträgt rund 40 Prozent bei 7 und mehr Medikamenten. Als Risikosituationen, die es im Auge zu behalten gilt, nannte der Experte den Start mit einem oder mehreren neuen Medikamenten, die Änderung der Medikamentenkombination und das Absetzen von einem oder mehreren Präparaten.
Welche Arzneistoffe müssen prinzipiell als kritisch angesehen werden? Eine ganze Reihe von häufig gebrauchten – und oft unverzichtbaren – Arzneistoffen muss als interaktionsfreudig eingestuft werden. Wenn man weiss, aufgrund welcher Eigenschaften und Mechanismen sie interagieren, können die Risiken deutlich gesenkt werden. Problematische Arzneistoffe und -gruppen: • Medikamente mit engem therapeutischem Bereich wie zum
Beispiel Antiepileptika, Antikoagulanzien, Immunsuppressiva
• Medikamente mit signifikantem Metabo-
lismus durch kritische Enzyme (z.B.
CYP3A, CYP2C9, MAO oder Xanthinoxi-
dase
• aktive renale und oder biliäre Ausschei-
dung des unveränderten Arzneistoffs
kann bei eingeschränkter Funktion kri-
tisch sein
• eine hohe Proteinbindung – vor allem bei
Coumarinderivaten und Sulfonylharnstoffen.
Manuel Haschke
Die Auswirkungen von Interaktionen lassen sich schematisch
darstellen (Grafik). Grundsätzlich kann der Effekt von Wirk-
stoff A durch einen zweiten Wirkstoff B verstärkt werden, was
erwünscht sein kann. Ist die Wirkverstärkung nicht beabsich-
tigt, kann der Patient den Effekt tolerieren oder mit UAW rea-
gieren. Trifft Letzteres zu, sollte man die Dosis ändern (ver-
ringern) oder das Medikament switchen. Wird der Effekt in der
Kombination von A und B abgeschwächt, kann die Wirkung
ausreichend oder unzureichend sein. Bei Therapieversagen
muss man die Dosis erhöhen oder das Medikament wechseln.
Auswirkungen von Interaktionen
Medikament A + Medikament B
Medikamenteninteraktion pharmakokinetisch/pharmakodynamisch
Medikamenteneffekt
verstärkt:
wird toleriert, Nebenwirkung/
ist beabsichtigt
Toxizität
Medikamenteneffekt
abgeschwächt:
Therapie-
ausreichender
versagen
Effekt
Konsequenz: Dosis ändern
oder Medikament wechseln
Abbildung: Interaktionen können sowohl zu einer Verstärkung als auch einer Abschwächung der Wirkung führen.
Dermatologie • Januar 2015 29
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Pharmazeutische, pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen
Von pharmazeutischen Interaktionen spricht man, wenn die Interaktion ausserhalb des Körpers auftritt, zum Beipsiel wenn Wirkstoffe aufgrund einer Inkompatibilität in einer Infusionslösung ausfallen. Treten pharmakodynamische (PD) Interaktionen auf, kommt es zur Verstärkung oder zur Abschwächung der Wirkung, jedoch ohne Veränderung der Se-
Tabelle 1:
Interaktionen bei der Arzneistoffabsorption
Interagierender Stoff Kationen wie Mg2+, Ca2+, Fe2+, Al3+ etc. Ionenaustauscherharze wie Cholestyramin Aktivkohle, Heilerde PPI
Anticholinergika
Metformin Orlistat
Mechanismus beziehungsweise Konsequenzen Komplexbildung: betrifft unter anderem Chinolone, Tetrazykline, Isoniazid, Thyroxin, Mycophenolat, Fexofenadin binden Anionen, es resultiert eine Wirkungsabschwächung von Phenprocoumon, Thyroxin unspezifische Bindung zahlreicher Medikamente Reduktion der pH-abhängigen Absorption von Imidazol- und Triazolfungostatika sowie von Erlotinib und Vismodegib Verzögerung der Absorption; muss beim Parkinson-Syndrom berücksichtigt werden reduziert die Absorption von Vitamin B12, Anämien selten vermindert Absorption lipophiler Arzneistoffe, zum Beispiel von Cyclosporin
(nach Haschke, 2014)
Tabelle 2:
Pharmakodynamische Interaktionen
Kombination Tc-Aggregationshemmer und Antikoagulanzien (OAK)
Substanzen, welche die Elektrolytkonzentration beeinflussen Negativ chronotrope Substanzen
Substanzen, welche die QT-Zeit verlängern
Beispiel NSAR–OAK Tc-Aggregationshemmer OAK ACE-Hemmer, Spironolacton
Folgen Blutungen
Hyperkaliämie
Betablocker, Digoxin,
Bradykardie
Verapamil, Diltiazem,
Amiodaron etc.
Antiarrhythmika,
Arrhythmien
Antidepressiva
(TdP)
(TCA, SSRI),
typische Antipsychotika,
Makrolide und Chinolone,
Methadon, Chloroquin, etc.
(nach Haschke, 2014)
rumkonzentration. Pharmakokinetische (PK) Interaktionen führen zur Veränderung der Serumkonzentration eines oder beider Interaktionspartner. Die PK-Interaktionen betreffen die Absorption, die Distribution, den Metabolismus und die Elimination von Arzneistoffen. Der Pharmakologe veranschaulichte das anhand praxisrelevanter Beispiele: • Die Plasmaspiegel von Ciprofloxacin liegen unterhalb der
minimalen Hemmkonzentration (MHK90) für sensible Keime (0,2–1 µg/ml), wenn das Antibiotikum zusammen mit Antazida oder kalziumhaltigen Produkten wie Milch oder Joghurt verabreicht wird. Weitere Beispiele für Interaktionen bei der Arzneistoffabsorption sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Vorsicht mit Johanniskraut. Hypericum induziert verschiedene Zytochromenzyme und senkt beispielsweise die Plasmaspiegel von oralen Kontrazeptiva, Coumarinantikoagulanzien und Immunsuppressiva. Bei Transplantatempfängern, so Dr. Haschke, sind unter Einnahme von Johanniskraut akute Abstossungsreaktionen beschrieben worden. Induktion oder Inhibition? Am Beispiel von Midazolam erläuterte der Referent, wie sich die Plasmaspiegel unter unterschiedlichen Kombinationstherapien massiv verändern können. Kombiniert man Midazolam mit Rifampicin, führt die Enzyminduktion zu einem starken Absinken der Midazolamspiegel. Wählt man Clarithromycin als Kombinationspartner, steigen die Spiegel durch Inhibition stark an. Er wies darauf hin, dass die Inhibition zu einem Effekt führt, der innerhalb von Minuten bis Stunden einsetzt, während die Induktion mindestens 3 bis 5 Tage in Anspruch nimmt, gleichbedeutend mit einer verzögert auftretenden Interaktion. Beispiele für wichtige PD-Interaktionen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Interaktionen mit Biologika Zu diesen neueren Wirkstoffen, die auch in der Dermatologie zunehmend an Bedeutung gewinnen, existieren bis anhin keine systematischen Interaktionsstudien. Biologika werden meist parenteral appliziert und über andere Mechanismen abgebaut als die klassischen niedermolekularen Medikamente, weshalb PK-Interaktionen unwahrscheinlich sind. Nicht vernachlässigen darf man hingegen PD-Interaktionen mit Biologika, wie zum Beispiel verstärkte Immunsuppression mit erhöhter Infektrate.
Interaktionssoftware als Lösung? Abschliessend ging Haschke kurz auf verschiedene Softwareprodukte für den Interaktionscheck ein. Für Fachpersonen steht die Interaktionssoftware von Documed AG kostenlos zur Verfügung. Alle anderen Produkte sind kostenpflichtig. Man könnte die Interaktionssoftware mit einem Navigationssystem vergleichen, das den Nutzer unterstützt, aber nicht aus der Verantwortung entlässt. Im Zweifelsfall sollte man einen erfahrenen Pharmakologen zurate ziehen.
Renate Weber
Quelle: «Interaktionen mit Medikamenten», Key-Lecture 3, 96. Jahresversammlung der SGDV, 5. September 2014 in Basel.
30 Dermatologie • Januar 2015