21. Schweizerische Tagung für Phytotherapie, Baden, 23. November 2006

Lebensqualität und Mistelbehandlung in der Onkologie

Jörg Melzer
Einleitung
Für einen Teil der Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen gehören komplementärmedizinische Behandlungen, neben den onkologischen Therapien, zu ihrem therapeutischen Ansatz. Befragungen unter onkologischen Patienten zeigen eine Prävalenz von 14 Prozent bis 74 Prozent im Gebrauch komplementärmedizinischer Methoden und Mittel (1–3). Bei dieser Spannbreite muss bedacht werden, dass die meisten Befragungen nicht repräsentativ sind und die Ergebnisse von der jeweiligen Definition für Komplementärmedizin, der Befragungsmethode, dem Land und Kultur-

kreis der Befragung sowie den sozioökonomischen Bedingungen der Befragten und dem Gesundheitssystem abhängt. In der Schweiz gehört die Mistel-Behandlung traditionell zu einer der häufig angewandten komplementärmedizinischen (Mit-)Behandlungen bei PatientInnen mit onkologischen Erkrankungen, was auch in einer jedoch nichtrepräsentativen Befragung gezeigt werden konnte(4). In Europa kommt eine Variationsbreite von traditionell anthroposophischen, aber auch phytotherapeutischen Extrakten aus der Mistel (Viscum album) sowohl in der Praxis wie auch der klinischen Forschung zur Anwendung (Tabelle 1). In der Schweiz waren bislang nur Präparatereihen von Iscador zugelassen. Aber seit Ende 2006 liegt auch eine Zulassung für Präparatereihen von

Tabelle 1:
Auswahl der in der klinischen Forschung häufig angewandten MistelExtrakte
(fettkursiv: in der Schweiz zugelassen)

Präparat Eurixor®

Extrakt wässrig (Mistelkraut)

Wirtsbaum Pappel

Applikation s.c., i.c., i.v.

Helixor® Iscador®
Iscador® spez.

wässrig (sämtl. Teile d. Frischpflanze) Mischung wässrig fermentiert (frisches Mistelkraut) Mischung aus 2 Ernten s. o.

Apfel (M: Malus) Tanne (A: Abies) Kiefer (P: Pinus)

s.c. (i.v., intratumoral)

Apfel (M)

s.c.

Kiefer (P)

Eiche (Q: Quercus)

Tanne (A)

Ulme (U: Ulmus)

M, Q

s.c.

Lektinol®

wässrig (unverholzte Mistelzweige mit Blättern)

Pappel

s.c., i.v., Infusion

Konzentration Normierung auf: ML-I; 70 ng/ Ampulle Verdünnung von 0,01–50 mg/ml, 100 mg/2 ml
Verdünnung von 0,01–20 mg/ml z.T. mit potenzierten Metallsalzen (Ag, Cu, Hg)
Verdünnung 1, 2, 5 mg/ml Normierung auf Q: Gesamtlektin (GL), M: ML-I, GL Normierung auf ML-I (15 ng/Amp.)

Helixor vor. Somit werden ab 2007 Mistelpräparate von zwei Herstellern im Handel sein. Ob beziehungsweise wann auch für Helixor eine Aufnahme in die Spezialitätenliste und damit eine Kostenerstattung über die Grundversicherung erfolgt, ist zurzeit noch nicht bekannt.
Im zeitlichen Verlauf der klinischen Forschung zu Mistel-Extrakten fokussierten die Zielparameter bis etwa Ende der Achtzigerjahre vor allem auf Überlebenszeit und Häufigkeit und/oder Dauer von Remissionen. Ab den Neunzigerjahren schlossen Studien zusätzlich und dezidiert Aspekte der Lebensqualität mit ein. Ab 2000 steht eher die Untersuchung der Lebensqualität im Vordergrund.
Bislang sind einige systematische Reviews zur Wirksamkeit und Sicherheit klinischer Studien zu Mistel-Präparaten publiziert, die aufgrund variabler Einschlusskriterien unterschiedlich umfangreich sind (5–8). Aus den Reviews ist erkennbar, dass Mistel-Extrakte die Lebensqualität von Patienten mit Krebserkrankungen verbessern können. Hinsichtlich Überlebenszeit sind die Daten inkonklusiv (kein Einfluss, Hinweise auf eine mögliche Verlängerung). Mistel-Extrakte scheinen ausserdem gut verträglich zu sein. Die Häufigkeit lokaler unerwünschter Wirkungen (UW) wird je nach Studie zwischen etwa 0,9 und 43 Prozent angegeben, systemische UW mit 0,8 bis 4 Prozent und allergische Reaktion mit < 1 Prozent. In der Praxis häufig sind dosisabhängige lokale Reaktionen (z.B. Erythem – bis 5 cm im Durchmesser, knotige oder flächige Induration, Pruritus), die allerdings in der anthroposophischen Medizin eher als positive Reaktion des Organismus auf den Extrakt interpretiert werden (9). Diese lokalen unerwünschten Wirkungen treten meist Stunden bis ein Tag nach der subkutanen Injektion auf und klingen meist innerhalb von ein bis drei Tagen wieder ab. In der vorliegenden Übersicht werden die in den Reviews genannten und seitdem neu publizierten klinischen Studien ausschliesslich hinsichtlich Angaben zur Verbesserung der Lebens- 30 phytotherapie Nr. 1 • 2007 21. Schweizerische Tagung für Phytotherapie, Baden, 23. November 2006 qualität der Patientinnen und Patienten untersucht. Lebensqualität Derzeit ist noch keine Definition für den Begriff der Lebensqualität als allgemein verbindlich akzeptiert. Eine knappe und dennoch komplexe Definition lautet: «Lebensqualität ist die Zufriedenheit eines Individuums mit seiner physischen, emotionalen, spirituellen und sozialen Situation(10).» Diese Definition wird trotz ihrer Kürze einem Ergebnis der Lebensqualitätsforschung gerecht, wonach Lebensqualität ein komplexes Konstrukt ist. Dementsprechend müssen Messinstrumente (d.h. Fragebögen) zur Erfassung der Lebensqualität multidimensional sein, um ein möglichst realitätsnahes Abbild der krankheitsbezogenen Lebensqualität wiedergeben zu können. Des Weiteren gilt derzeit als Standard, dass die von den Patienten selbst ausgefüllten Fragebögen verlässlicher sind als Fremdangaben über ihre Lebensqualität etwa durch Ärzte, Therapeuten oder Pflegepersonal. In der Mistel-Forschung wurden bislang sowohl ein- wie auch mehrdimensionale Fragebögen angewandt, die die Lebensqualität meist durch Selbstbewertung seitens der Patienten, aber auch in Fremdbewertung erfassten (Tabelle 2). Ergebnisse Lektinol Eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie zeigte bei 337 Patientinnen mit Mammakarzinom unter Chemotherapie und zusätzlicher Mistel-Behandlung nach 16 und 24 Wochen signifikante Verbesserungen der Lebensqualität im FACT-G 3, GLQ-8 und in der SpitzerScale (11). Eine weitere randomisierte, multizentrische, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit 272 Patientinnen mit Mammakarzinom unter Chemotherapie ergab nach 15 Wochen kein signifikantes Ergebnis unter zusätzlicher Mistel-Gabe (3 verschiedene Dosierungen – Versuch, eine Dosisabhängigkeit zu zeigen) über alle Dosierungen in den Gesamtscores von GLQ-8, Spitzer-Scale, und EORTC QLQ-C30. Allerdings zeigte eine Subanalyse in der mittleren Dosierung (0,5 ml 30 ng ML) signifikante Verbesserungen in den beiden erstgenannten Messinstrumenten (12). Tabelle 2: In Mistelstudien verwandte Fragebögen zur Lebensqualität Messinstrument Design Benutzer/Dauer/Wertung/Jahr der Entwicklung/Bereiche/Sprachen multi- beziehungsweise zweidimensionaler Fragebogen Selbstbewertung durch Patient EORTC QLQ-C-30 30 Fragen (1–4 Punkte) 6 Bereiche Functional Assess. 28 Fragen of Cancer Therapy (0–4 Punkte) (FACT-G) 4 Bereiche Functional Living 22 Fragen Index: Cancer (FLIC) (Lineare Analog-Skala) 5 Bereiche Global Life Quality 8 Fragen (GLQ-8) LAS Erwachsene/5–15 min./ Punkt = QoL/ 1993/funktionell, physisch, sozial, psychisch, global, therapeutisch/E, D usw. Erw./5-10 min./ Punkt = QoL /1987, 1997/phys., soz., emotionell, funk./ E, F, D usw. Erw./< 10 min./ Punkt = QoL/ 1984/phys., funk., soz., psych., therap./E, F, D usw. Erw./?/ Punkt = QoL/1990/während Chemotherapie/phys., emot./ E, subscales andere Sprachen Fremdbewertung durch Ärzte, Therapeuten, Pflegepersonen Spitzer Quality of 5 Fragen Erw./5 min./ Punkt = QoL/1981/ Life Index (QLI) (0–2 Punkte) Aktivität, Alltagsleben, Gesundheit, 5 Bereiche soz., emot./E, F, D usw. Traditional Chinese 5 Fragen ?/?/ Punkt = QoL/?/phys. (Anorexie, Medicine Score (0–4 Punkte) Müdigkeit, Übelkeit/Erbrechen, (TCM-Score) 1 Bereich Schlaflosigkeit, Schmerz) ? eindimensionaler Fragebogen Karnofsky 1 Frage Performance Status (0–100 %) Scale (KPS) Erw./2 min./ % = QoL/1949/funk./ E, D, F usw. (? = derzeit keine näheren Angaben erhältlich) D = deutsch, E = englisch, Erw. = Erwachsene; F = französisch, LAS = Lineare Analog-Skala, min. = Minute/n, QoL = Quality of Life Iscador Eine randomisierte, multizentrische, plazebokontrollierte Studie bei 408 Patienten mit fortgeschrittenem, inoperablem, nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom aus dem Jahr 1991 zeigte keine signifikante Verbesserung unter sechsmonatiger Mistel-Behandlung im Karnofsky-Performance-Index, aber in der einfachen Befragung nach dem subjektiven Befinden (13). In einer – wegen Unklarheiten im Studienablauf – viel diskutierten retrolektiven Studie zeigte sich an einem Matched-pair-Sample mit 98 Patienten mit unterschiedlichen Tumorentitäten eine signifikante Verbesserung der sogenannten psychosomatischen Selbstregulation nach Grossarth-Maticek im Vergleich zu Plazebo. In einem weiteren Matched-pair-Sample von 34 Pati- entinnen mit Mammakarzinom konnte die Verbesserung jedoch nicht bestätigt werden (14). Zusätzlich zeigte eine retrolektive Anwendungsbeobachtung mit 1442 Patientinnen nach OP bei primär nicht metastasierendem Mammakarzinom und unterschiedlicher onkologischer Therapie (Chemo-, Radio-, Hormontherapie) und mindestens dreimonatiger Mistel-Behandlung signifikant geringere unerwünschte Wirkungen (Odds Ratio 0,47) der Standardbehandlung sowie grössere Symptomfreiheit in der Nachkontrolle (15). Helixor In einer multizentrischen, randomi- sierten, offenen Vergleichsstudie bei 233 Patienten mit Mamma-, Ovar- oder Bronchialkarzinom zeigte die acht- phytotherapie Nr. 1 • 2007 31 21. Schweizerische Tagung für Phytotherapie, Baden, 23. November 2006 wöchige Anwendung des Mistel-Extraktes im Vergleich zur zwölfwöchigen Anwendung von Lentinan (Extrakt eines medizinischen Pilzes) eine signifikante Verbesserung des KPI, TCM-Score und FLIC (16) (Doppelpublikation: [17]). Eurixor Eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie ergab in der Behandlung von 588 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen nach OP keinen signifikanten Unterschied im EORTC QLQ-C30, wenn die PatientInnen neben der Radiotherapie einen Mistel-Extrakt über 60 Wochen erhielten (18). Eine randomisierte Matched-pairStudie mit 107 Patienten mit fortgeschrittenen, metastasierten kolorektalen Karzinomen ergab nach achtwöchiger Behandlung, dass unter Chemotherapie mit Mistel-Extrakt signifikant weniger Leukopenien und Mukositiden Grad III auftraten und die Lebensqualität im FACT von Woche 12 bis 42 signifikant besser war als unter alleiniger Chemotherapie (19). Eine randomisierte Pilotstudie bei 35 Patienten mit malignem Gliom (Grad III/IV) zeigte nach OP und Cortison-Gabe unter dreimonatiger Behandlung mit dem Mistel-Extrakt keine signifikante Verbesserung im Spitzer-Index im Vergleich zur Radiotherapie (20). Diskussion Eine Vielzahl von Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen sprechen die Mistel-Behandlung direkt in der komplementärmedizinischen Sprechstunde an und/oder verwenden entsprechende Präparate. Die bisherigen klinischen Studien zur MistelBehandlung, in denen die Lebensqualität untersucht wurde, lassen – bei allen Einschränkungen – erkennen, dass Mistel-Extrakte, zusätzlich zu onkologischen Behandlungen (Operation, Chemotherapie, Radiotherapie), die Lebensqualität von Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen verbessern können. Für die supportive und palliative Anwendung von MistelExtrakten legen die Daten nahe, dass neben der Verbesserung der Lebensqualität unerwünschte Wirkungen unter Chemo- und Radiotherapie reduziert werden können. Mögliche Wirkmechanismen sind derzeit nicht abschliessend geklärt. Vermutlich sind immunmodulatorische Einflüsse mitbeteiligt (z.B. psychoneuroimmunologische Effekte). Nachvollziehbare Erfahrungen weisen zudem darauf hin, dass MistelExtrakte auch die Rekonvaleszenz nach onkologischen Therapien unterstützen könnten. Schlussfolgerungen Es gibt Hinweise, dass die zwei- bis dreimal wöchentliche subkutane An- wendung von Mistel-Extrakten die Lebensqualität onkologischer Patien- ten verbessern kann. Allerdings besteht viel klinischer Forschungsbedarf, um mit international akzeptierten, multi- dimensionalen Fragebögen diese Hin- weise, im Sinne des von Patienten bewerteten Ergebnisses für die krank- heitsbezogene Lebensqualität, zu be- stätigen. ■ Anschrift des Referenten: Dr. med. Jörg Melzer Institut für Naturheilkunde Departement für Innere Medizin UniversitätsSpital Zürich Rämistr. 100 8091 Zürich E-Mail: joerg.melzer@usz.ch Literatur: 1. Ernst E, Cassileth BR: The prevalence of complementary/alternative medicine in cancer: a systematic review. Cancer 1998; 83: 777–82. 2. 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