FORTBILDUNG
Medikamentöse Langzeitbehandlung der Adipositas

In einem Übersichtsartikel haben amerikanische Wissenschaftler den aktuellen Wissensstand zu Medikamenten zusammengefasst, die von der Food and Drug Administration (FDA) zur Langzeitbehandlung der Adipositas bei Erwachsenen zugelassen sind. Des Weiteren diskutieren die Experten Nutzen und Risiken des Off-label-Gebrauchs einzelner Substanzen und geben Hinweise zur Anwendung von Antiadiposita in der Hausarztpraxis.
JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION
In den USA leiden Schätzungen zufolge 36 Prozent der Bevölkerung unter Fettleibigkeit (Adipositas, Body-Mass-Index [BMI] ≥ 30 kg/m²). Bereits bei einer dauerhaften Senkung des Körpergewichts um 3 Prozent werden positive gesundheitliche Auswirkungen beobachtet, als klinisch bedeutsam gilt jedoch ein Gewichtsverlust von mindestens 5 Prozent. Eine Gewichtsabnahme von 5 bis 10 Prozent verbessert kardiovaskuläre Risikofaktoren, verzögert die Entwicklung von Diabetes Typ 2 und wirkt sich auch günstig auf weitere gesundheitsgefährdende Folgeerscheinungen der Adipositas aus. In Studien nahmen die meisten adipösen Teilnehmer mithilfe intensiver Lebensstilmassnahmen innerhalb eines Jahres 7 bis 10 Prozent ihres ursprünglichen Gewichts ab. Unter Alltagsbedingungen in der Hausarztpraxis ist jedoch von erheblich ungünstigeren Ergebnissen auszugehen. Unabhängig vom anfänglichen Gewichtsverlust fällt es zudem oft schwer, das geringere Gewicht auch längerfristig zu halten. Die Erfahrung zeigt, dass mit einem konsequent veränderten Lebensstil eine erneute Gewichtszunahme zwar aufgehalten, meist jedoch nicht verhindert werden kann. Daher besteht ein Bedarf an Medikamenten, die stark Übergewichtige bei der Gewichtsabnahme oder beim Halten des Gewichts unterstützen.
Merksätze
O Antiadiposita können in Kombination mit Lebensstilmassnahmen eine zusätzliche Gewichtsabnahme bewirken oder das Halten des Gewichts unterstützen.
O Antiadiposita erhöhen die Wahrscheinlichkeit für einen klinisch bedeutsamen Gewichtsverlust von 5 bis 10 Prozent.
O Antiadiposita verbessern kardiovaskuläre Risikofaktoren, reduzieren jedoch nicht die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.

Noradrenerge Substanzen In den USA sind derzeit 4 noradrenerge Substanzen als Appetitzügler zur kurzfristigen Behandlung der Adipositas für einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen zugelassen. Phentermin (in der Schweiz nicht mehr erhältlich) wird off-label jedoch häufig über längere Zeiträume verschrieben. In Studien wurde mit Phentermin ein Gewichtsverlust von durchschnittlich 3,6 kg im Vergleich zu Plazebo und insgesamt von median 6,3 kg erzielt. Als unerwünschte Wirkungen wurden Symptome einer Stimulierung des zentralen Nervensystems wie Insomnie, Reizbarkeit und Ängste sowie eine Beschleunigung des Pulsschlags und ein Anstieg des Blutdrucks beobachtet. Diethylpropion, Phendimetrazin und Benzphetamin (alle nicht im AK der Schweiz) weisen ein zu Phentermin vergleichbares Profil bezüglich des Gewichtsverlusts und der Nebenwirkungen auf. Da diese Substanzen nur in kurzfristiger Anwendung untersucht wurden, können längerfristige unerwünschte Wirkungen im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse nicht ausgeschlossen werden.
Gastrointestinale Lipaseinhibitoren – Orlistat Der gastrointestinale Lipaseinhibitor Orlistat (Xenical® und Generika) führt zur Ausscheidung von etwa 30 Prozent der aufgenommenen Nahrungsfette. Das Medikament steht in einer verschreibungspflichtigen Dosierung von 120 mg und einer frei verkäuflichen von 60 mg zur Verfügung. Mit der rezeptpflichtigen Dosierung wurde in Studien innerhalb von 12 Monaten nur ein geringer Gewichtsverlust erreicht. Patienten, die an einem Gewichtskontrollprogramm teilnahmen und eine fettreduzierte Diät erhielten, verloren unter Orlistat im Vergleich zu Plazebo durchschnittlich 3,4 kg, was 3,1 Prozent ihres Ursprungsgewichts entsprach. Mit der frei verkäuflichen Dosierung von 60 mg nahmen Teilnehmer anderer Studien innerhalb von 12 Monaten 2,5 kg mehr ab als unter Plazebo. In den Studien zu Orlistat (120 mg) hatten 35 bis 73 Prozent der Teilnehmer nach einem Jahr einen Gewichtsverlust von mindestens 5 Prozent erreicht, und 14 bis 41 Prozent hatten mindestens 10 Prozent ihres Ursprungsgewichts abgenommen. Aufgrund der gewichtsreduzierenden und anderer gewichtsunabhängiger günstiger Wirkungen ist Orlistat (120 mg) nach einem Behandlungsjahr mit signifikanten Verbesserungen kardiovaskulärer Risikofaktoren wie einer Senkung der Gesamtlipoproteine, des LDL-Cholesterins (low-density lipoprotein), der Nüchternglukose und des systolischen/diastolischen Blutdrucks assoziiert und senkt zudem das Risiko für die Entwicklung von Diabetes Typ 2. Da Orlistat zu einer Zunahme unverdauter Fette im Stuhl führt, können beträchtliche gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, die nicht selten zum Abbruch der Behandlung führen. Obwohl die Substanz zur unbefristeten Anwendung

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zugelassen ist, nehmen weniger als 10 Prozent der Patienten über 1 Jahr und weniger als 2 Prozent über 2 Jahre Orlistat (120 mg) ein.
Serotoninrezeptoraktivierung – Lorcaserin Der selektive Serotonin-2C-Rezeptor-Agonist Lorcaserin (nicht im AK der Schweiz) ist ein Appetitzügler, der als kardiovaskulär günstigere Alternative zu Fenfluramin (in der Schweiz nicht mehr erhältlich) entwickelt wurde. In Studien senkte Lorcaserin das Gewicht zwar nur in geringem Umfang um durchschnittlich etwa 3,2 kg (3,2% des ursprünglichen Gewichts) im Vergleich zu Plazebo. Allerdings verloren unter Lorcaserin signifikant mehr Patienten mindestens 5 Prozent ihres Ursprungsgewichts als unter Plazebo (37–47% vs. 16–25%). In einer Studie mit einem Untersuchungszeitraum von 2 Jahren wurden zusätzlich zum Gewicht auch die Blutdruck-, Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridwerte signifikant ausgeprägter reduziert als unter Plazebo, und bei Teilnehmern mit Diabetes verbesserte der Wirkstoff die HbA1c-Werte. Zu unerwünschten Wirkungen gehörten Kopfschmerzen, Übelkeit, Fatigue und Schwindel. Da numerisch häufiger Herzklappenschäden und Bluthochdruck im Vergleich zu Plazebo beobachtet wurden, hat die FDA zur Untersuchung der langfristigen kardiovaskulären Wirkungen von Lorcaserin eine weitere Studie nach Zulassung (post approval study) gefordert.
Off-label-Gebrauch In den letzten Jahren wurden auch Medikamente als potenzielle Optionen zur Behandlung der Adipositas untersucht, die von der FDA für andere Indikationen zugelassen sind. Das Antidepressivum Fluoxetin (Fluctine® und Generika) hat sich über einen Zeitraum von 6 Monaten als förderlich für einen Gewichtsverlust erwiesen, längerfristig jedoch nicht. Mit dem Norephedrin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Bupropion (Zyban®; 400 mg/täglich) wurde in Studien innerhalb von 6 bis 12 Monaten ein zusätzlicher durchschnittlicher Gewichtsverlust von 2,8 kg im Vergleich zu Plazebo und insgesamt von 4,4 kg erzielt. Bei Patienten mit Prädiabetes und anderen Stadien der Insulinresistenz wird das Antidiabetikum Metformin (Glucophage® und Generika) immer häufiger im Off-label-Gebrauch angewendet. Mit dieser Substanz werden geringe, aber anhaltende Gewichtsverluste von etwa 2 Prozent zusätzlich zu Plazebo erreicht. Zudem verbessert Metformin bei günstigem Sicherheitsprofil die Insulinsensitivität. Der mit Metformin erzielte geringe Gewichtsverlust begrenzt zwar den Nutzen zur Monotherapie der Adipositas, aufgrund der günstigen Auswirkungen auf das Körpergewicht ist Metformin jedoch eine gute Wahl, wenn eine Verschreibung aufgrund anderer Indikationen erforderlich ist. Ausserdem kann mit Metformin eine Gewichtszunahme im Zusammenhang mit atypischen Antipsychotika und Stimmungsstabilisierern verringert oder verhindert werden. Das Antiepileptikum Zonisamid (Zonegran®) war in einer 12-monatigen randomisierten Studie zwar ebenfalls mit einem signifikant höheren Gewichtsverlust (6,8%) im Vergleich zu Plazebo (3,7%) verbunden, die Anwendbarkeit war jedoch aufgrund unerwünschter Wirkungen eingeschränkt.

Mit GLP-(glucagon-like peptide-)1-Rezeptor-Agonisten wurde bei übergewichtigen Patienten innerhalb von 6 bis 12 Monaten eine Gewichtsabnahme von 3,5 bis 5,8 kg im Vergleich zu Plazebo beobachtet. Die Inkretinmimetika Liraglutid (Victoza®) und Exenatid (Byetta®) werden derzeit in späten Phasen klinischer Studien als Antiadiposita untersucht.

Antiadiposita in der Hausarztpraxis

Da bei Adipositas eine Langzeitbehandlung erforderlich ist,

müssen bei der Auswahl einer geeigneten Medikation die

langfristige Sicherheit und Wirksamkeit im Vordergrund ste-

hen. Angesichts zahlreicher wieder vom Markt genommener

Schlankheitsmittel wird jedoch deutlich, dass seltenere, aber

schwere unerwünschte Wirkungen häufig erst zutage treten,

wenn ein Medikament über einen längeren Zeitraum und bei

grösseren Populationen als vor der Zulassung angewendet

wird. Zudem ist, vor allem bei Frauen, auch das Miss-

brauchspotenzial zu berücksichtigen.

Mit Antiadiposita kann innerhalb eines Jahres zusätzlich zu

Plazebo ein durchschnittlicher Gewichtsverlust von etwa

3 bis 9 Prozent erzielt werden. Allerdings überwiegt der

Nutzen dieser Medikamente nur bei Patienten, die auch tat-

sächlich abnehmen. Derzeit sind nur wenige konsistente

Prädiktoren für die Wirksamkeit einer bestimmten Substanz

bekannt. In den meisten Studien hat sich gezeigt, dass der

innerhalb von 12 Wochen erreichte Gewichtsverlust die spä-

tere Gewichtsabnahme innerhalb eines Jahres und danach

prognostiziert. Verliert ein Patient in den ersten 3 Monaten

nicht mindestens 5 Prozent seines Ursprungsgewichts, ist er

eher den Risiken des Medikaments ausgesetzt.

In Studien zur Langzeitbehandlung mit Antiadiposita wurde

im Vergleich zu Plazebo zwar eine Verbesserung bezüglich

der Entwicklung von Diabetes und einiger kardiovaskulärer

Risikofaktoren beobachtet, ein günstiger Effekt bezüglich

der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität hat sich bis

anhin jedoch unter keinem Medikament gezeigt.

Bei der Entscheidung für oder gegen eine medikamentöse

Behandlung ist es häufig sinnvoll, auch andere Faktoren als

den BMI zu berücksichtigen. So ist die Behandlung bei einem

Patienten mit einem BMI von 30 mit Prädiabetes und Knie-

arthrose eher angeraten, während das Verhältnis von Nutzen

und Risiken bei einer anderen Person mit ähnlichem BMI

ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren oder adipositasasso-

ziierte Komorbiditäten weniger günstig ausfällt.

Viele adipöse Patienten nehmen Medikamente ein, die mit

einer erheblichen Gewichtszunahme verbunden sind. Hier

kann in medizinisch sinnvollen Fällen das Hinzufügen oder

die Substitution von Medikamenten erwogen werden, die

zum Gewichtsverlust beitragen oder gewichtsneutral wirken.

So können beispielsweise Bupropion bei Depressionen oder

zur Unterstützung eines Nikotinverzichts, Topiramat zur

Stimmungsstabilisierung oder Metformin bei Diabetes oder

Prädiabetes angewendet werden.

O

Petra Stölting
Quelle: Yanovski SZ, Yanovski JA: Long-term drug treatment for obesity. JAMA 2014; 311(1): 74–86.
Interessenkonflikte: JAY erhielt Zuschüsse von der Prader-Willi Syndrome Association.

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