ASCO GI
Gastrointestinal Cancers Symposium 2022, 20.– 22. Januar 2022, San Francisco und Online

LAUNCH, HIMALAYA, KRYSTAL-1, CheckMate 649, KEYNOTE-590 und -062
Highlights vom Gastrointestinal Cancers Symposium 2022

In diesem Jahr fand das Gastrointestinal Cancers Symposium der American ­Society of Clinical Oncology (ASCO) sowohl in Präsenz in San Francisco als auch virtuell statt. Über das hybride Format begleiteten weltweit Onkologen und ­Gastroenterologen die Fortschritte in der Therapie von gastrointestinalen Tumorentitäten. Hier finden Sie eine Zusammenfassung der in den Oral Sessions ­vorgestellten Studienergebnisse.

Leberzellkarzinom
Kombination von Lenvatinib und TACE bringt Überlebensvorteil
Das Leberzellkarzinom gehört immer noch zu den schwer behandelbaren Tu­ moren mit limitierten Behandlungs­ möglichkeiten. Mit Lenvatinib wurde im Vergleich zu der langjährig einzigen ­Thera­pie­option Sorafenib in der Erst­ linien­behandlung des fortgeschrittenen Leber­zell­karzinoms ein nicht unterlege­ nes Gesamt­überleben (OS; median 13,6 vs. 12,3 Monate; HR: 0,92) bei Verlänge­ rung des progressionsfreien Überlebens (PFS; median 7,4 vs. 3,7 Monate; HR: 0,66) sowie höheren Ansprechraten (24,1 vs. 9,2%) beobachtet (1). In der chinesischen Studie LAUNCH konnte nun mit der Kombination von Lenvatinib und einer trans­arteriellen Chemoembolisation (TACE) eine weitere Effektivitätssteigung erreicht werden (2). 338 Patienten mit zuvor nicht systemisch behandeltem fortgeschritte­ nem Leberzellkarzinom erhielten in der Studie randomisiert TACE plus Lenvati­ nib oder alleiniges Lenvatinib. Primärer Studienendpunkt war das OS. Die Patienten waren median 54–56 Jahre alt mit mehrheitlich multiplen intrahepa­ tischen Läsionen sowie Metastasen bei über der Hälfte der Patienten. Bei etwa der Hälfte der Patienten lag der durch­ schnittliche AFP-Wert bei ≥ 400 ng/ml. Mit einer Ansprechrate von 45,9 versus 20,8% laut RECIST 1.1-Kriterien bzw. 54,1 versus 25,0% laut mRECIST-Kriterien ­profitierten Patienten häufiger von Len­ vatinib plus TACE als von der alleinigen Lenvatinib-Therapie. Das OS wurde durch die Kombination mit TACE von median 11,5 auf 17,8 Monate verlängert, das medi­ ane PFS von 6,4 auf 10,6 Monate. Die Risiko­ reduktion bezüglich des OS betrug 55%

(HR: 0,45; 95%-KI: 0,33–0,61; p < 0,001) und bezüglich des PFS 57% (HR: 0,43; 95%-KI: 0,34–0,55; p < 0,001). Ein Überlebensvor­ teil durch TACE wurde für alle untersuch­ ten Subgruppen gezeigt. 15,3% der Pati­ enten im Lenalidomid/TACE-Arm, aber nur 1,8% im Lenalidomid-Arm konnten aufgrund der Tumorschrumpfung einer Resektion mit kurativer Intension unterzo­ gen werden. Die meisten Patienten erhiel­ ten nach Versagen der Studienmedikation eine PD-1-gerichtete Immuntherapie. Die Therapiedauer betrug 8,2 Monate für die Kombinationstherapie und 5,1 Monate für die Lenvatinib-Monotherapie. Die Dosierung von Lenvatinib wurde bei 53 versus 45% der Patienten in den ­Stu­dien­a­ rmen mit oder ohne TACE redu­ ziert, bei 45 versus 40% unterbrochen und bei 9 versus 8% der Patienten abgebrochen. Verlängertes Gesamtüberleben mit Tremelimumab plus Durvalumab Auch mit der kombinierten CheckpointBlockade von CTLA4 und PD-L1 wurden bei Leberzellkarzinom-Patienten in der HIMALAYA-Studie verbesserte Gesamt­ überlebensraten im Vergleich zu Sor­afe­ nib erzielt (3). In der offenen, multi­ zentrischen Phase-III-Studie erhielten 393 Patienten das STRIDE (T300+D)Regime, bestehend aus einer Dosis Tre­ melimumab (300 mg) sowie Durvalumab (1500 mg, q4w) bis Tumorprogress, 389 Patienten eine Durvalumab-Mono­thera­ pie und weitere 389 Patienten Sorafenib (400 mg, bid). Laut Einschlusskriterien wiesen die Patienten ein bestätigtes nicht resektables Leberzellkarzinom in den BCLC-Stadien B und C auf, verfügten über eine gute Leberfunktion (Child-Pugh A) und hatten noch keine systemische Therapie erhalten. Die Studie erreichte ihren primären End­ punkt, eine signifikante OS-Verlängerung im Vergleich von T300+D versus Sorafe­ nib. Im Median lebten die Patienten der beiden Studienarme 16,4 versus 13,8 Monate (HR: 0,78; 95%-KI: 0,65-0,92; p = 0,0035), nach 24 Monaten betrug die OSRate 40,5 versus 32,6% und nach 36 Monaten 30,7 versus 20,2%. Mit der ­Durvalumab-Monotherapie wurde eine Verlängerung des OS auf median 16,6 Monate beobachtet. Der Unterschied der Kaplan-Meier-Kurven erreichte den Nach­ weis der Nicht-Unterlegenheit von Dur­ valumab, aber keine signifikante Überle­ genheit gegenüber Sorafenib (HR: 0,86; 95%-KI: 0,73–1,03). Nach 24 Monaten leb­ ten 39,6% und nach 36 Monaten 24,7% der Patienten unter Durvalumab-Mono­ therapie. Das mediane PFS war mit 3,78 (T300+D), 3,65 (Durvalumab) und 4,07 Monaten (Sorafenib) vergleichbar. Ein Ansprechen wurde aber häufiger unter T300+D (20,1%) und Durvalumab (17,0%) im Vergleich zu Sorafenib (5,1%) beob­ achtet. Die Krankheitskontrollrate be­ trug 60,1 vs. 54,8 vs. 60,7%, die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) 22,34 vs. 16,82 vs. 18,43 Monate. Therapieassoziierte Nebenwirkungen wurden bei 75,8 vs. 52,1 vs. 84,8% der Pa­ tienten berichtet, von Grad 3/4 in 25,8 vs. 12,9 vs. 36,9% der Fälle. Klinisch relevante therapieassoziierte Nebenwirkungen traten bei 17,5 vs. 8,2 vs. 9,4% der Patien­ ten auf und führten bei 8,2 vs. 4,1 vs. 11,0% der Patienten zum Therapieab­ bruch. Es kam in den Immuntherapie-Ar­ men nicht zu einer relevanten Erhöhung der Lebertoxizität oder des Blutungsri­ sikos. Die Autoren der Studien schlossen aus den Ergebnissen, dass Durvalumab sowohl mit einer initialen Tremelimumab-­ Dosis als auch als Monotherapie eine neue Option für Patienten mit nicht ­resezierbarem Leberzellkarzinom sein könnte. SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2022 49 ASCO GI Gastrointestinal Cancers Symposium 2022, 20.– 22. Januar 2022, San Francisco und Online Pankreaskarzinom Hohe Ansprechrate mit Adagrasib bei KRASG12C-Mutation Beim ebenfalls schwer behandelbaren Pankreaskarzinom konnten beim ASCO GI Fortschritte für Patienten mit einer KRAS-Punktmutation präsentiert wer­ den. Etwa 90% aller Pankreaskarzinome weisen eine KRAS-Mutation auf, bei ca. 2% von diesen handelt es sich um eine G12C-Punktmutation. Adagrasib bindet irreversibel an KRASG12C in seinem in­­ aktiven, GDP-bindenden Zustand. Die Phase-I/­II-Studie KRYSTAL-1 untersuchte Adagrasib bei Patienten mit nicht resek­ tablen oder metastasierten soliden Tumo­ ren mit KRASG12C-Mutation, darunter 10 auswertbare Patienten mit Pankreaskar­ zinom sowie 17 auswertbare Patienten mit anderen gastrointestinalen Tumoren (4). Insgesamt waren die Patienten me­ dian 65,5 Jahre alt und hatten median 2 sowie in der Spanne 1–5 vorangegan­ gene Therapielinien erhalten. Patienten mit Pankreaskarzinom zeigten ein Ansprechen in 50% der Fälle (alles partielle Remissionen), bei weiteren 50% der Patienten stabilisierte sich die Erkran­ kung, so dass die Krankheitskontrollrate bei 100% lag. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,8 Monate und die mediane DOR 6,97 Monate. Im Median lebten die Patienten 6,6 Monate ohne Progress (95%-KI: 1,0–9,7). Die Hälfte der Pankreaskarzinom-Patienten befand sich zum Zeitpunkt der Auswertung noch unter Therapie. Bei Patienten mit anderen GI-Tumoren wurde ein partielles Ansprechen bei 35% als bestes Ansprechen beobachtet und eine stabile Erkrankung bei 65% der Patienten. Somit lag auch bei diesen Pa­ tienten die Krankheitskontrollrate bei 100%. Die mediane Zeit bis zum Anspre­ chen betrug 1,3 Monate, die mediane DOR 7,85 Monate. Im Median betrug das PFS 7,85 Monate (95%-KI: 6,90– 11,30). Die Nebenwirkungen der AdagrasibMonotherapie waren in der Regel kontrol­ lierbar mit Grad-3-Nebenwirkungen bei 27% der Patienten. In der laufenden KRYS­ TAL-1-Studie und in einem neu initiierten Early-Access-Programm (NCT05162443) ist Adagrasib für Patienten mit soliden Tumoren und KRASG12C-Mutation verfüg­ bar. Kolonkarzinom Abbrechen von adjuvantem ­Oxaliplatin zum Teil vertretbar Das frühzeitige Abbrechen einer Thera­ pie kann mit einer schlechten Wirksam­ keit einhergehen, muss aber nicht. Etwa ein Drittel der Patienten mit lokalem Kolonkarzinom (Stadium III), für die eine adjuvante Therapie über 6 Monate geplant ist, bricht die Therapie vorzeitig ab. ­Detaillierte Studiendaten zum komplet­ ten oder teilweisen Therapieabbruch liegen allerdings in der Regel nicht vor. Um mehr Evidenz zum prognostischen Einfluss eines frühen Therapieabbruchs bzw. eines frühen Oxaliplatin-Abbruchs zu gewinnen, wurden in der ACCENT/ IDEA-Analyse die Definitionen des frühen Therapieabbruchs mit < 75% Chemothe­ rapiezyklen (ETD – early therapy disconti­ nuation) dem frühen Oxaliplatin-Abbruch mit < 75% Oxaliplatin-Zyklen bei kontinu­ ierlicher 5-FU/Capecitabin-Gabe (EOD – early oxaliplatin only discontinuation) gegenübergestellt (5). Insgesamt wur­ den aus 11 Studien die gepoolten Daten von 10 444 Patienten für die ETD- und 7243 für die EOD-Analyse ausgewertet. 20,9% dieser Patienten konnte eine ETD und 18,8% eine EOD zugeordnet werden. Es brachen Frauen, Patienten im Alter ≥ 65 Jahre, Patienten mit schlechterem All­ gemeinzustand (ECOG PS ≥ 1), Patienten mit BMI < 18,5 und Patienten unter dem CAPOX-Regime (vs. FOLFOX) sowohl die Therapie als auch Oxaliplatin häufi­ ger ab. Patienten, die die adjuvante Therapie frühzeitig abbrachen, wiesen ein signifi­ kant kürzeres krankheitsfreies Überle­ ben auf (DFS; HR: 1,61; 95%-KI: 1,48–1,75; p < 0,0001) und Gesamtüberleben (HR: 1,73; 95%-KI: 1,57–1,91; p < 0,0001) als Patienten, die die Therapie nicht früh­ zeitig abbrachen. Dies wurde sowohl für FOLFOX als auch für CAPOX bestä­ tigt. Für Patienten, die nur Oxaliplatin frühzeitig beendeten, war weder das DFS noch das OS verschieden im Ver­ gleich mit der Patientengruppe, die Oxaliplatin nicht beendete. Eine Aus­ wertung des DFS in Bezug auf die ­Anzahl der applizierten Oxaliplatin­Zyklen ergab einen signifikanten Unter­ schied bei Applikation von < 50% der Oxaliplatin-Zyklen (< 50% vs. 100%: HR: 1,35; 95%-KI: 1,10–1,65). Laut diesen Ergebnissen sollte für die Planung von 6 Monaten adjuvanter The­ rapie berücksichtigt werden, dass die Beibehaltung der geplanten Anzahl von Chemotherapiezyklen wichtig für den Therapieerfolg ist. Bei Auftreten von Neurotoxizitäten Grad 1–2 beeinträch­ tigt das Abbrechen von Oxaliplatin nach 3 Monaten Therapie den Therapieerfolg möglicherweise nicht und ist somit eine valide Option. Zeigen Patienten eine Neurotoxizität Grad > 2 muss die Oxali­ platin-Therapie nichtsdestotrotz zu allen Zeitpunkten der Behandlung abgebro­ chen werden.
Rektumkarzinom
Neoadjuvante Immuntherapie mit Dostarlimab bei MMR-Defizienz erfolgreich Die Immuntherapie eröffnet für die adjuvante Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektalkar­ zinom möglicherweise neue Optio­ nen. Die Stand­ardbehandlung besteht aus neoadjuvantem FOLFOX/CAPOX sowie einer Chemo(radio)therapie. Nach dem Re-Staging wird dann ein nicht operatives Management bei Pa­ tienten mit Komplett­remission (CR) oder eine totale mesorektale Exzision bei residualer Erkrankung angeschlos­ sen. Eine amerikanische Phase-II-­ Studie untersucht für die 5–10% der Patienten mit Mismatch-Reparaturdefizienten (MMRd) Tumoren die PD1-Blockade mit Dostarlimab als neo­ adjuvante Monotherapie (6). In die Studie eingeschlossen wurden bisher 16 von 30 ge­p­lanten Patienten mit MMRd-Rektalkarzinom im klinischen Stadium II und III. Die Patienten erhiel­ ten 9 Zyklen Dostarlimab (500 mg, d1, q3w), im Fall von residualer Erkran­ kung gefolgt von einer Chemoradio­ therapie und Resektion bei weiter be­ stehender residualer Erkrankung. Bei klinischer kompletter Remission (cCR; definiert als endoskopische plus ra­ diologische CR) werden die Patienten nach Dostarlimab und auch nach Che­ moradiotherapie nicht operativ wei­ terbehandelt. 11 Patienten komplet­ tierten bisher die PD-1-gerichtete Therapie. Die cCR-Rate für diese 11 Patienten beträgt 100%.

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Magen-, Ösophagus- und Übergangskarzinom
Effektive Erstlinientherapie mit Nivolumab plus Chemotherapie Auch beim Magen- und Speiseröhren­ krebs wurden mit der Checkpoint-Immun­ therapie bereits signifikante Ergebnisse erzielt. Beim ASCO GI wurden sowohl für die Erstlinientherapie mit Nivolumab als auch mit Pembrolizumab, jeweils in Kom­ bination mit einer Chemotherapie, aktua­ lisierte Ergebnisse vorgestellt. In der Phase-III-Studie CheckMate 649 erhielten Patienten mit Magen- oder Ösophaguskarzinom oder Tumoren des gastroösophagealen Übergangs in der ersten Therapielinie in zwei von drei Stu­ dienarmen Nivolumab plus Chemothe­ rapie oder eine alleinige Chemothera­ pie. Der duale primäre Endpunkt war das OS und das PFS bei einer PD-L1-Expres­ sion von Combined Positive Score (CPS) ≥ 5. Beim ASCO GI wurden die Ergeb­ nisse mit einer minimalen Nachbeobach­ tungszeit von 24 Monaten präsentiert (7). In die beiden Studienarme wurden ins­ gesamt 1581 Patienten mit einem medi­ anen Alter von 61–62 Jahren randomi­ siert, davon 955 Patienten mit einem PD-L1 CPS ≥ 5. Bei 70% der Patienten war der Primärtumor ein Magenkarzi­ nom. 86–88% der Patienten hatten ­einen mikrosatellitenstabilen Tumor (MSS), bei 3% der Patienten war der Tu­ mor mikrosatelliteninstabil (MSI-H). Als Chemotherapie wurde bei 53–54% der Patienten FOLFOX und bei 46–47% XELOX gegeben. Der HER2-Status war entsprechend der Einschlusskriterien nicht positiv oder nicht bekannt. Die aktualisierten Ergebnisse zeigten ­einen konsistenten Vorteil der Kombina­ tion von Nivolumab plus Chemotherapie gegenüber der alleinigen Chemothera­ pie. Innerhalb der gesamten Studienpo­ pulation wurde das mediane OS von 11,6 auf 13,8 Monate verlängert und das Ri­ siko zu versterben um 21% reduziert­ (HR: 0,79; 95%-KI: 0,71–0,88). Nach 12 Monaten lebten 55 versus 48% der Pati­ enten, nach 24 Monaten 28 versus 19%. Das PFS wurde von median 6,9 auf 7,7 Monate verlängert (HR: 0,79; 95%-KI: 0,70–0,89), mit einer 12-Monats-Rate von 33 vs. 24% und einer 24-Monats-Rate von 16 vs. 10%. Das PFS unter der nachfolgen­ den Therapie (PFS2) war, bei ähnlicher

Verteilung der nachfolgenden Therapie­ strategien, ebenfalls länger im Nivolu­ mab-haltigen Studienarm (median 12,2 vs. 10,4 Monate; HR: 0,75; 95%-KI: 0,67– 0,84). Eine Subgruppenanalyse für das OS in Abhängigkeit vom PD-L1 CPS zeigte einen grösser werdenden Nutzen der zu­ sätzlichen Immuntherapie mit höherer PD-L1-Expression. Die Ansprechrate war für alle PD-L1 CPS-Subgruppen höher im Kombinationsarm verglichen mit der al­ leinigen Chemotherapie. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifi­ ziert. 38 versus 25% der Patienten unter Nivolumab/Chemotherapie bzw. Che­ motherapie brachen die Therapie auf­ grund von therapieassoziierten Neben­ wirkungen aller Grade und 18 versus 9% aufgrund von therapieassoziierten Neben­wirkungen Grad 3–4 ab.
Pembrolizumab mal mit und mal ohne Chemotherapie vielversprechender Die Erstlinientherapie mit Pembrolizu­ mab plus Chemotherapie wurde in den Phase-III-Studien KEYNOTE-590 für Pa­ tienten mit Speiseröhrenkarzinom (8) und KEYNOTE-062 für Patienten mit Ma­ genkarzinom und Tumoren des gastroö­ sophagealen Übergangs (9) untersucht. In der KEYNOTE-590-Studie erhielten 749 Patienten eine Chemotherapie mit 5-FU (≤ 35 Zyklen) und Cisplatin (≤ 6 Zyk­ len) sowie Pembrolizumab (≤ 35 Zyklen) oder Plazebo (8). Das mediane Alter der Patienten betrug 62–64 Jahre und etwa bei der Hälfte der Tumoren wurde ein PD-L1 CPS ≥ 10 festgestellt. Innerhalb der gesamten Studienpopulation wurde das OS durch die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab median von 9,8 auf 12,4 Monate (HR: 0,73; 95%-KI: 0,63–0,86) und das PFS median von 5,8 auf 6,3 Monate (HR: 0,64; 95%-KI: 0,55–0,75) verlängert. Nach 12 Monaten lebten 51 versus 39% der Patienten, 25 versus 12% ohne Pro­ gress. Die 24-Monats-OS-Rate betrug 26 versus 16%, die 24-Monats-PFS-Rate 12 versus 3%. Für Patienten mit einem PD-L1 CPS ≥ 10 wurde das OS von median 9,4 auf 13,6 Monate (HR: 0,64; 95%-KI: 0,510,80) und das PFS von median 5,5 auf 7,5 Monate (HR: 0,51; 95%-KI: 0,41–0,65) ver­ längert. Es sprachen häufiger Patienten auf die Kombinationstherapie als auf die

alleinige Chemotherapie an (45,0 vs. 29,3%). Die mediane Dauer des Anspre­ chens betrug 8,3 versus 6,0 Monate und 20,4 versus 6,2% der Patienten erreich­ ten eine DOR ≥ 24 Monate. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale berich­ tet. Therapieassoziierte Nebenwirkun­ gen Grad ≥ 3 traten bei 71,9% der ­Patienten unter Pembrolizumab plus Chemo­therapie und 67,6% der Patienten unter Chemotherapie auf. 21,1 versus 12,4% der Patienten brachen die Thera­ pie aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen ab. In der dreiarmigen KEYNOTE-062-­ Studie wurden insgesamt 763 Patien­ ten mit HER2-negativem, PD-L1-positi­ vem Adenokarzinom des Magens oder des ­gastroösophagealen Übergangs rando­misiert mit Pembrolizumab als Mono­therapie, Pembrolizumab plus Chemotherapie (Cisplatin plus 5-FU oder Capecitabin) oder Plazebo plus Chemotherapie behandelt (9). Wie schon in der finalen Analyse wurde mit nun zusätzlichen 25 Monaten Nachbe­ obachtungszeit für das OS die Nicht­ unterlegenheit von Pembrolizumab gegenüber Chemotherapie bei Patien­ ten mit CPS ≥ 1 (HR: 0,90; 95%-KI: 0,75– 1,08) und eine Überlegenheit bei CPS ≥ 10 (HR: 0,62; 95%-KI: 0,45–0,86) gezeigt. Pembrolizumab plus Chemotherapie war in beiden CPS-Patientenkohorten der alleinigen Chemotherapie nicht überlegen. Durch die Chemotherapie kam es, wie zu erwarten war, häufiger zu Nebenwirkungen als unter alleiniger Pembrolizumab-Gabe. Bei 17,3% (Pem­ brolizumab) versus 73,2% der Patienten (Pembrolizumab plus Chemotherapie) wurden therapieassoziierte Nebenwir­ kungen Grad 3–5 berichtet. Zum Ab­ bruch der Therapie führten therapieas­ soziierte Nebenwirkungen bei 4,3 versus 27,6% der Patienten. Die Strategie von Pembrolizumab plus Chemotherapie als Erstlinientherapie bei HER2-negativen Patienten mit Magen-, Ösophagus- oder Übergangskarzinom wird in der KEYNOTE-859-Studie (NCT03675737) weiterhin untersucht. n
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line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391:1163-1173. 2. Peng Z et al.: Lenvatinib combined with transarterial chemoembolization as first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: A phase 3, multicenter, randomized controlled trial. ASCO GI 2022, Abstr. #380. 3. Abou-Alfa GK et al.: Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab and durvalumab as first-line therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: HIMALAYA. ASCO GI 2022, Abstr. #379. 4. Bekaii-Saab TS et al.: KRYSTAL-1: Updated activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with unresectable or metastatic pancreatic cancer (PDAC) and other gastrointestinal tumors harboring a KRAS G12C mutation. ASCO GI 2022, Abstr. #519. 5. Gallois C et al.: Prognostic impact of early treatment discontinuation and early oxaliplatin discontinuation in patients treated with 6 month of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: an ACCENT/IDEA pooled analysis of 11 trials. ASCO GI 2022, Abstr. #11. 6. Lumish MA et al.: PD-1 blockade alone for mismatch repair deficient (dMMR) locally advanced rectal cancer. ASCO GI 2022, Abstr. #16. 7. Shitara K et al.: Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for ad­vanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/ eophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): Expanded efficacy, safety, and subgroup analyses from CheckMate 649. ASCO GI 2022, Abstr. #240.

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