AUS DER FORSCHUNG
Pfizer Forschungspreis: Die Krebsforschung
Wie Tumorzellen zu neuem Leben erweckt werden

Tumoorrzellllen sindd nicht nnur in der LLaage, ddemm AAlltterungsprozess zu entgehen, sie kköönnnenn als MM etastasen aauch llaannge Zeit in besttimmmtten OOrrganen in einemm «Dornröschenschlaf»» überdauern,, uumm ddaannn wieder «aufgeweckt» zu werden. Junge FFoorschende aaus der SSchweiz lliefern bei dder AAufklläärruung ssoollcher uunndd weitterrer ersttaauunllicher MM echanismm en einen wertvolllen Beitragg.. Sie wurden ddafürr mm it ddemm diesjährrigen Pfizer FFoorschungsprreis aauusgezeichnet.

Metastasen bleiben auch bei relativ gut

behandelbaren primären Prostatakarzi-

nomen eine sehr ernste therapeutische

Herausforderung. In engem Zusammen-

hang mit der Bildung von metastasieren-

den Zellen steht das Schicksal alternder

Tumorzellen. Eigentlich verhindert die

«vorzeitige Alterung» gestresster oder

geschädigter Zellen in einem Frühsta-

dium die maligne Transformation und

Ausbreitung – eine Tatsache, die man

sich therapeutisch zunutze macht, indem

mit Medikamenten eine solche Senes-

zenz induziert wird. Unter bestimmten

Bedingungen werden alternde Tumor-

zellen jedoch nicht schwächer, sondern

paradoxerweise sogar noch aggressiver

und gleichzeitig resistenter gegen Che-

motherapien, ein Phänomen, das vielen

Krebsforschern über Jahre hinweg Kopf-

zerbrechen bereitete. Ilaria Guccini und

Ajinkya Revandkar

vom IOR Bellinzona

und von der ETH Zü-

rich fanden heraus,

dass der sogenannte

Metalloproteinases-1

Inhibitor TIMP-1 bei

der Alterung der Krebszellen eine ent-

Ajinkya Revandkar

scheidende Rolle

spielt (1). Wenn näm-

lich das TIMP-1-Gen

seine Funktion verliert

und gleichzeitig De-

fekte am PTEN-En-

zym auftreten, wer- Ilaria Guccini

den die alternden Tumorzellen genetisch neu programmiert. Diese «Verjüngungskur» fördert die unkontrollierte Zellvermehrung und die Bildung von Metastasen. Ausgelöst wird dieser Prozess durch den Tumor selbst. Einfach ausgedrückt: Wird das TIMP-1-Gen ruhiggestellt, können vergreiste Krebszellen nochmal loslegen. Die Ergebnisse helfen dabei, bislang unverstandene Prozesse der Tumorzell-Seneszenz bei Prostatakrebs zu verstehen.
Warum erwachen «schlafende» Tumorzellen?
Bei den Forschungen von Ana Luisa Correia von der Universität Basel/Friedrich Mischer Institut Basel standen nicht alternde, sondern schlafende Tumorzellen im Vordergrund. Bekannt ist, dass die vom Primärtumor abgeschilferten Tumorzellen in weiter entfernten Geweben nach der Ankunft in einen «schlafenden» Zustand übergehen und dort Jahre oder sogar Jahrzehnte überdauern, um dann irgendwann «aufgeweckt» zu werden. Was die Zellen jedoch letztlich dazu bringt, aus ihrem Tiefschlaf zu erwachen und dann ungebremst zu wachsen, ist eine der fundamentalsten ungelösten Fragen der onkologischen Forschung. Mit einem speziell entwickelten Werkzeug konnte die Baselerin herausfinden, Ana Luisa Correia

dass sich die schlafenden Tumorzellen von Mäusen mit Brustkrebs besonders häufig in der Leber sammeln (2). Dieser Ruhezustand wird von den körpereigenen natürlichen Killerzellen kontrolliert. Dabei ist für die Frage, ob Tumorzellen aktiv werden oder nicht, die Grösse des Killerzellenpools am «Ruheplatz» entscheidend. Erst wenn es zu einer Reduktion der eigenen Abwehrzellen kommt, erwachen die Krebszellen zu neuem Leben. Gleichzeitig ist unter dem Einfluss des chemischen Botenstoffs CXCL12 eine Zusammenballung von aktivierten hepatischen Sternzellen (HSCs) zu beobachten. Solche Sternzellen sind eigentlich für die Regeneration beschädigter Leberzellen zuständig, scheinen aber auch bei der Aktivierung der Metastasen eine zentrale Rolle zu spielen. Würde man einen möglichst grossen Bestand der natürlichen Killerzellen erhalten, so die Hypothese, könnte möglicherweise das «Aufwachen» der Tumorzellen verhindert werden.
Mit «bewaffneten Fähren» gegen den Hirntumor
Aggressive Glioblastome sprechen kaum auf Immuntherapien an, weil die Umgebung des Karzinoms immunologisch «kalt» ist und Immunzellen unterdrückt. Wie kann man dieses Hindernis überwinden und wirkungsvolle Medikamente an die Tumoren bringen? Tobias Weiss und Emanuele Puca vom Universitätsspital/Universität Zürich und von der ETH Zürich wussten, dass L19-Antikörper an spezifische Tumorproteine binden, die nicht in gesunden Geweben vorkommen. Allerdings reicht ein solcher Antikörper alleine nicht aus, um ein Glioblastom wirkungsvoll zu bekämpfen. Also fusionierten sie für ihre Studie den L19Antikörper mit einem inflammatorischen Zytokin zu einem aggressiven Immunzy-

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tokin (L19-TNF) (3). Diese «bewaffnete

Fähre» schickten sie intravenös zum Tu-

mor, um dort lokal eine Immunantwort

auszulösen. So konnten sie in Mäusen mit

Glioblastom eine Anreicherung von L19-

Fusionsproteinen im Hirntumor nachwei-

sen und erfolgversprechende langfris-

tige Tumorzerstörungen erzielen.

Überdies stellten die beiden Zürcher

Forschenden fest, dass durch diese Stra-

tegie weitere Immun-

zellen im Körper sti-

muliert werden, die

ebenfalls gegen den

Tumor vorgehen.

Aber nicht nur im

Tiermodell, auch bei

mehreren Patienten und Patientinnen mit

Emanuele Puca

rezidivierendem

Grad-III/IV-Gliom

kam es durch L19-TNF

zu einer lokalen Im-

munantwort und ei-

nem begrenzten Ab-

sterben des Tumors.

Tobias Weiss

Epigenetische Mechanismen bei pädiatrischen Tumoren
Im Gegensatz zu Tumoren bei Erwachsenen sind pädiatrische Tumoren häufig eng mit epigenetischen Störungen verbunden. Dabei ist im Zellkern nicht die DNA-Sequenz selbst von Veränderungen betroffen, sondern die dreidimensionale Struktur der Chromosomen. Dies wirkt sich wiederum auf die Aktivität der Gene aus. Deshalb wurden in den vergangenen Jahren epigenetische Faktoren immer mehr zum Ziel für vielversprechende neue therapeutische Optionen. Joana Marques Joana Marques

vom Universitätskinderspital Zürich stellte in diesem Zusammenhang das Protein CHD4 in den Fokus ihrer Forschungen (4). CHD4 ist an der epigenetischen Regulation der Genaktivität, der DNA-Reparatur und der Kontrolle der Zellteilung des Tumors beteiligt. Konkret: Es ist mitverantwortlich für die Entstehung des Rhabdomyosarkoms, einer seltenen, aber gefährlichen pädiatrischen Krebserkrankung. Marques konnte mithilfe einer Serie von Genom-Sequenzierungstechniken erstmals zeigen, dass CHD4 den eigentlichen Tumortreiber bei dieser Krebserkrankung unterstützt (den «Fusionstranskriptionsfaktor» PAX3FOXO1) und dadurch essenziell für das Überleben der Zellen dieses Tumors ist. Die Ergebnisse dieser Arbeit erweitern die Kenntnis um die Rolle epigenetischer Kontrolle von Tumoren erheblich und könnten dabei helfen, neue Therapieoptionen für pädiatrische Krebsformen zu erforschen – und zu finden.
Herpesviren gegen Hautlymphome
«Onkolytische Viren» sind in der Lage, in Tumorzellen einzudringen und sie zu zerstören. Als besonders geeignet im Kampf gegen bösartige Krebszellen haben sich dabei gentechnisch veränderte Herpesviren erwiesen. Allerdings sind viele Fragen zum Mechanismus dieser Strategie noch unbeantwortet. Egle Ramelyte, Aizhan Tastanova und Zsolt Balazs von der Universität und dem Universitätsspital Zürich injizierten gentechnisch veränderte onkolytische Herpes-Viren (T-VEC) in die Haut von Patienten mit lokal fortgeschrittenem B-Zell-Lymphom (5). Anschliessend nahmen sie über eine extrem feine Nadel zu unterschiedlichen Zeitpunkten von denselben Tumorläsionen immer wieder Proben. Dadurch konnte

erstmals mit einer grossen Zahl von Ein-

zelzell-RNA-Analysen der Effekt der Vi-

rusbehandlung auf Zellebene fortlaufend

beobachtet werden.

Es zeigte sich, dass

sowohl die Tumorzel-

len als auch benach-

barte Zellen um die

Einstichstelle mit den

Viren infiziert waren.

Diese Infektion löste

eine gegen den Tu- Aizhan Tastanova

mor gerichtete Im-

munreaktion aus, die

noch weit über den

eigentlichen «Infekti-

onsherd» nachweis-

bar war. Durch diese

Probeentnahme mit nachfolgender Einzel-

Egle Ramelyte

zellanalyse ist ein

deutlich besseres

Verständnis für die

biologischen Mecha-

nismen von onkolyti-

schen Virustherapien

möglich.

Zsolt Balazs

Klaus Duffner

Quelle: Pfizer Forschungspreis
Referenzen: 1. Guccini I et al.: Senescence reprogramming by
TIMP1 deficiency promotes prostate cancer metastasis. Cancer Cell. 2021; 39(1):68-82. 2. Correia AL et al.: Hepatic stellate cells suppress NK cell sustained breast cancer dormancy. Nature 2021; 594: 566–571. 3. Weiss T et al.: Immunocytokines are a promising immunotherapeutic approach against glioblastoma. Sci Transl Med. 2020; 12(564):eabb2311. 4. Marques JG et al.: NuRD subunit CHD4 regulates super-enhancer accessibility in fusion-positive Rhabdomyosarcoma and represents a general tumor dependency. eLife 2020; 9:e54993. 5. Ramelyte E et al.: Oncolytic virotherapy-mediated anti-tumor response: a single-cell perspective. Cancer Cell 2021; 39(3): 394-406.e4.

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Fotos: zVg