Systemtherapie des hepatozellulären Karzinoms

Weltweit stellt das hepatozelluläre Karzinom (HCC) die dritthäufigste Krebstodesursache dar. Die Therapiemöglichkeiten bei HCC im fortgeschrittenen Stadium waren bisher sehr eingeschränkt. Vor Kurzem wurden nach Jahren ohne wesentliche Fortschritte neue Therapien zugelassen und weitere spannende Daten aus Studien vorgestellt. In diesem Artikel werden die klinische Evidenz und die Rolle neuer Behandlungsoptionen für Patienten mit fortgeschrittenem HCC besprochen.

Transkript

FORTBILDUNG
Systemtherapie des hepatozellulären Karzinoms
Aktuelle Optionen und neueste Ansätze

Das HCC ist eine der häufigsten Krebstodesursachen weltweit (1). Bei den meisten Patienten tritt das HCC in Verbindung mit einer Leberzirrhose auf, in der Regel assoziiert mit einem oder mehreren Risikofaktoren wie Infektionen (Hepatitis B oder C), exzessivem Alkoholkonsum oder der «non alcoholic fatty liver disease» (2). Die Prognose und auch das interdisziplinäre therapeutische Vorgehen sind nicht nur abhängig vom Tumorstadium, sondern auch von der Leberfunktion (ChildPugh-Stadium) und dem Allgemeinzustand des Patienten ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Score. Das bestens bekannte BCLC-(Barcelona Clinical Liver Cancer-)Staging-System (siehe Abbildung) trägt diesen Faktoren Rechnung und wird im klinischen Alltag und in Studien zur Stadieneinteilung benutzt (3). Chirurgische Resektion, Transplantation und ablative Verfahren sind potenziell kurative Therapien für Patienten in frühen Stadien (BCLC 0–A). Ausserhalb von Screeningprogrammen wird bei der Mehrzahl der Patienten ein fortge-
MERKSÄTZE
� Sorafenib und Lenvatinib werden in den ESMO-Guidelines als Erstlinientherapieoptionen bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC aufgeführt.
� Neben Regorafenib konnte mit Cabozantinib und Ramucirumab für weitere zwei Substanzen ein Stellenwert in der Zweitlinientherapie gezeigt werden.
� Der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab) bei HCC-Patienten konnte in bisherigen Studien als Monotherapie nicht überzeugen.
� Vor dem Hintergrund der formal negativen Studien mit Checkpoint-Inhibitor-Monotherapien in der Erst- und Zweitlinie sind neuere Daten mit Kombinationstherapien sehr spannend.

schrittenes Stadium (BCLC B oder C) diagnostiziert. Bei Patienten im Stadium BCLC B sind lokoregionäre Therapien wie Chemoembolisation (TACE) oder Radionuklidembolisation (SIRT) empfohlen. Im Stadium C (mit erhaltener Leberfunktion) oder Stadium B (nicht therapierbar oder progredient nach TACE) sind Systemtherapien indiziert. In diesem Artikel geht es um die etablierten Systemtherapien und neueste Entwicklungen.
Erstlinientherapie
Im Jahr 2007 wurde mit Sorafenib, einem Multityrosinkinaseinhibitor (TKI), erstmals eine Behandlung als «standard of care» aufgrund von 2 randomisierten Phase-III-Studien weltweit etabliert (4, 5). Die SHARP-Studie zeigte eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) von 7,9 auf 10,7 Monate (Hazard Ratio [HR]: 0,68) bei einer objektiven Ansprechrate von 5 Prozent. Von 2008 bis 2017 wurde dieser «standard of care» in der Erstlinientherapie mit diversen neuen Substanzen oder Kombinationen (siehe Tabelle 1) zu verbessern versucht, leider erfolglos. Daneben aber wurde die Evidenz von Sorafenib weiter ausgebaut. Sorafenib hat nachgewiesenermassen auch Aktivität bei HCC gezeigt, assoziiert mit Hepatitis C (6), und kann auch bei Patienten mit einer Zirrhose im Stadium ChildPugh B eingesetzt werden (7). In der randomisierten Phase-III-Studie REFLECT konnte dann 2017 eine Nichtunterlegenheit von Lenvatinib gegenüber Sorafenib gezeigt werden (8). Das OS betrug 13,6 Monate mit Lenvatinib gegenüber 12,3 Monaten mit Sorafenib (HR: 0,92; nicht signifikant). Signifikant verbessert wurde jedoch das progressionsfreie Überleben (PFS) mit 7,4 versus 3,7 Monate (HR: 0,62; p < 0,0001). Gemäss den Einschlusskriterien wird Lenvatinib nun als Erstlinientherapieoption bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC (Child-Pugh A, ohne Invasion der Portalvene oder der zentralen Gallenwege, Befall < 50% des totalen Lebervolumens) in den Guidelines der European Society for Medical 740 ARS MEDICI 23 | 2020 FORTBILDUNG HCC bei zirrhotischer Leber Prognostisches Stadium (PS) Sehr frühes Stadium (0) Einzelläsion < 2 cm Erhaltene Leberfunktion, PS 0 Frühes Stadium (A) Einzelläsion oder 2–3 kl. Knoten < 3 cm Erhaltene Leberfunktion, PS 0 Mittleres Stadium (B) Multiple Knoten Nicht resektierbar Erhaltene Leberfunktion, PS 0 Fortgeschrittenes Stadium (C) Portalinvasion/ extrahepatische Ausbreitung Erhaltene Leberfunktion, PS 1–2 Terminalstadium (D) Nicht transplantables HCC Leberfunktion im Endstadium PS 3–4 Solitär Optimaler Operationskandidat Ja Nein 2–3 Knoten ≤ 3 cm Transplantationskandidat Therapie Überleben Ablation Ja Resektion Transplantation > 5 Jahre

Nein Ablation

Chemoembolisation > 2,5 Jahre

Systemtherapie ≥ 10 Monate

Best Supportive Care 3 Monate

Abbildung: Algorithmus des BCLC-(Barcelona Clinical Liver Cancer-)Staging-Systems zur Therapieplanung (HCC: hepatozelluläres Karzinom) (adaptiert nach [3])

Oncology (ESMO) aufgeführt. Im Gegensatz zu den meisten TKI wird Lenvatinib analog zur Phase-II-Studie nach dem Körpergewicht (KG) dosiert (8 mg < 60 kg KG und 12 mg ≥ 60 kg KG 1-mal täglich) (9). Zweitlinientherapie Nach der Etablierung von Sorafenib als Erstlinientherapie wurde über Jahre erfolglos eine funktionierende Zweitlinientherapie gesucht (Tabelle 1). Ein erster Fortschritt wurde 2017 mit der RESORCE-Studie erreicht (10). Mit Regorafenib, einem weiteren Multi-TKI, konnte bei Patienten, die unter Sorafenib progredient waren, ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber einer Therapie mit Plazebo erreicht werden (OS 7,8 vs. 10,6 Monate; HR: 0,63; p > 0,0001). Dabei ist das OS im Plazeboarm mit knapp 8 Monaten vergleichbar mit anderen Studien in der Zweitlinientherapie. Die häufigsten Nebenwirkungen (adverse events, AE) von Regorafenib sind Hypertonie, Hand-Fuss-Syndrom, Fatigue und Diarrhö, vergleichbar in ihrer Häufigkeit mit anderen Studien von Regorafenib bei gastrointestinalen Tumoren (11, 12). Seither konnte für weitere zwei Substanzen ein Stellenwert in der Zweitlinientherapie gezeigt werden: In der plazebokontrollierten CELESTIAL-Studie mit Cabozantinib wurde das OS von 8,0 auf 10,2 Monate in der gesamten Studienpopulation verbessert (HR: 0,76; p = 0,0049) (13). In der Studie waren maximal zwei Vorbehandlungen zugelassen. Patienten, die nur Sorafenib als bisherige Therapie erhalten hatten, zeigten eine Verbesserung des OS von 7,2 auf 11,3 Monate (HR: 0,70) in der Subgruppenanalyse. Weiter fand sich ein Benefit für Cabozantinib, unabhängig vom Alphafetoprotein-(AFP-)Wert und vom Alter, bei Patienten mit oder ohne frühere Chemoembolisationen. Auch Cabozantinib zeigte die klassischen Nebenwirkungen anderer VEGFR-(vascular endothelial growth factor receptor-)TKI (Hypertonie, Diarrhö, Hand-Fuss-Syndrom, Fatigue), und

insgesamt zeigte sich eine doppelt so hohe Rate an schweren Nebenwirkungen (AE Grad 3 und 4) gegenüber Plazebo (68 vs. 37%). In der REACH-Studie wurde Ramucirumab (ein monoklonaler Antikörper gegen VEGFR-2) gegen Plazebo in der Zweitlinientherapie bei Patienten mit HCC (BCLC B oder C, ChildPugh A und ECOG-Performance-Status 0–1) geprüft (14). In dieser Studie mit über 560 Patienten konnte in der Intention-to-Treat-Population kein OS-Benefit gezeigt werden (OS: 9,2 vs. 7,6 Monate; HR: 0,87; p = 0,14). In der Subgruppenanalyse zeigte sich aber ein klinisch bedeutender und signifikanter OS-Benefit in der prognostisch schlechten Population mit einem AFP-Wert von 400 ng/ml oder höher (OS: 7,8 vs. 4,2 Monate; HR: 0,674; p = 0,006). Aus diesem Grund wurde eine weitere Phase-III-Studie mit Ramucirumab (REACH-2Studie) in dieser mit Biomarkern selektionierten Population durchgeführt, und der OS-Benefit konnte bestätigt werden (OS: 8,5 vs. 7,3 Monate; HR: 0,710; p = 0,0199) (15). Die wichtigsten Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4) waren Hypertonie mit 13 Prozent, Blutungen oder Hyponatriämie mit je 6 Prozent.
Immuntherapie
Die Entstehung des HCC ist assoziiert mit chronischer Inflammation und einer supprimierten Immunumgebung (16). Die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren hat die Therapie bei diversen onkologischen Krankheiten in den letzten Jahren erheblich verändert. In der Monotherapie konnte mit Nivolumab für mit Sorafenib vorbehandelte Patienten ein OS von 15,6 Monaten, für sorafenibnaive Patienten von sogar 28,6 Monaten, dies bei einer objektiven Ansprechrate von 15 Prozent, erreicht werden (CheckMate 040) (17). Analog dazu fanden sich mit Pembrolizumab (Keynote-224) in der Zweitlinientherapie eine Ansprechrate von 17 Prozent

ARS MEDICI 23 | 2020

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FORTBILDUNG

Tabelle 1:

Substanz

Studie/Jahr

Randomisierung

Erstlinientherapie

Brivanib

Johnson et al. 2013

Brivanib vs. Sorafenib

Sunitinib

Cheng et al. 2013

Sunitinib vs. Sorafenib

Linifanib

Cainap et al. 2015

Linifanib vs. Sorafenib

Sorafenib + Erlotinib

Zhu et al. 2015

Sorafenib + Erlotinib vs. Sorafenib

Sorafenib + Doxorubicin

Abou-Alfa et al. 2016

Sorafenib + Doxorubucin vs. Sorafenib

Bevacizumab + Erlotinib

Thomas et al. 2018

Bevacizumab + Erlotinib vs. Sorafenib

Zweitlinientherapie

Brivanib

Llovet et al. 2013

Brivanib vs. Plazebo

Everolimus

Zhu et al. 2014

Everolimus vs. Plazebo

Ramucirumab REACH

Zhu et al. 2015

Ramucirumab vs. Plazebo

Tivantinib

Rimassa et al. 2017

Tivantinib vs. Plazebo

NS: nicht signifikant

Gesamtüberleben

Monate p-Wert

9,5 vs. 9,9

7,9 vs. 10,2

9,1 vs. 9,8

9,5 vs. 8,5

9,3 vs. 10,5

11,4 vs. 10,3

9,4 vs. 8,2 7,6 vs. 7,3 9,2 vs. 7,6 8,4 vs. 9,1

NS NS NS NS

Tabelle 2:

Medikament

Spezialitätenliste

Nexavar® Sorafenib

zugelassen

Lenvima® Lenvatinib

zugelassen

Stivarga® Regorafenib

zugelassen

Cyramza® Ramucirumab

nicht zugelassen

Cabometyx® Cabozantinib

zugelassen

Limitatio inoperables HCC, max. Child-Pugh A Monotherapie «first line», < 50% der Leber vom Karzinom befallen, Gallengang und Pfortader ohne Tumorbefall, ECOG 0–1, Child A, BCLC B (keine TACE möglich) oder BCLC C Allg.: ECOG 0–1, adäquate Fkt. von Knochenmark, Niere, Leber HCC: vorbehandelt mit Sorafenib, radiolog. Progression, Toleranz von Sorafenib, max. Child A Kostengutsprache nicht notwendig nicht notwendig notwendig HCC: hepatozelluläres Karzinom, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, BCLC: Barcelona Clinical Liver Cancer, TACE: transarterielle Chemoembolisation und ein OS von 12,9 Monaten (18). Am Jahreskongress 2019 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden erstmals die Daten der randomisierten Phase-III-Studie mit Pembrolizumab (Keynote-240) gezeigt (19). Die formal negative Studie zeigte für das OS eine nicht signifikante HR von 0,78 (p = 0,0238), aber eine klinisch bedeutende Verlängerung um 3,3 Monate (10,6 vs. 13,9) gegenüber Plazebo mit einer Ansprechrate von 16,9 Prozent. Von der Phase-III-Studie mit Nivolumab versus Sorafenib in der Erstlinienbehandlung sind erste Resultate bekannt: Auch in der CheckMate-459-Studie wurde der primäre Endpunkt, das OS, nicht erreicht (HR: 0,85; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,72–1,02; p = 0,0752) (20). Neueste Ansätze Vor dem Hintergrund dieser formal negativen Studien mit Checkpoint-Inhibitor-Monotherapien in der Erst- und Zweitlinie sind neuere Daten mit Kombinationstherapien sehr spannend. Analog zu diversen Tumorentitäten wurden schon 2 Studien (Phase I/II) mit der klassischen Kombination von CTLA-(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-)4- und PD-1-(programmed cell death protein 1-)Inhibitoren (Durvalumab und Tremelimumab [21], Nivolumab und Ipilimumab [22]) durchgeführt. Diese zeigen objektive Ansprechraten zwischen 25 und 30 Prozent und in der Kombinationskohorte der CheckMate-040-Studie ein OS von 22,8 Monaten. Für die Kombination Durvalumab/Tremelimumab läuft zurzeit eine Phase-III-Studie (ClinicalTrials.gov NCT03298451). Die IMbrave150-Studie (Phase III) testete die Kombination von Atezolizumab und Bevacizumab gegen Sorafenib (25) nach den vielversprechenden Resultaten einer Phase-Ib-Studie mit dieser Kombination (23). In der Phase-III-Studie mit 501 Patienten (2:1-randomisiert Atezolizumab + Bevacizumab vs. Sorafenib) zeigte sich eine signifikante Verbesserung des OS (not reached vs. 13,2 Monate; HR: 0,58; p = 0,0006), ebenso des PFS (6,8 vs. 4,3 Monate; HR: 0,59; p < 0,0001) und der ORR (overall response rate; 27 vs. 12%). Die Raten schwerer Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) waren vergleichbar (57 vs. 55%), aber vor allem Hypertonie und Proteinurie unter Atezolizumab/Bevacizumab. Die Lebensqualität (quality of life, QoL) blieb unter Atezolizumab/Bevacizumab signifikant länger erhalten (26). Die Phase-Ib-Studie mit Lenvatinib und Pembrolizumab (24) zeigte eine partielle Remission bei 6 von 13 Patienten, und auch hier werden derzeit Patienten für eine Phase-III-Studie (Keynote-524) rekrutiert. Im Gegensatz zum vergangenen Jahrzehnt stehen uns heute diverse Systemtherapien beim fortgeschrittenen HCC 742 ARS MEDICI 23 | 2020 FORTBILDUNG zur Verfügung. Über den aktuellen Zulassungsstatus gibt Tabelle 2 Auskunft. In der ersten Linie sind Sorafenib und Lenvatinib zugelassen, Regorafenib als einzige Substanz bis- her in der zweiten Linie nach Sorafenib. Sämtliche Immun- therapien haben zurzeit keine Zulassung beim HCC. Um den potenziellen Nutzen der verschiedenen Therapieli- nien überhaupt zu erreichen, muss die Funktion des erkrank- ten Organs, der Leber, erhalten bleiben. Das bedingt regel- mässige Kontrollen und notwendige Anpassungen der Systemtherapien. Im Stadium BCLC B sollte der Zeitpunkt, an dem lokoregionäre Verfahren bei fehlendem Nutzen die Leberfunktion verschlechtern können und auf eine System- therapie gewechselt werden sollte, nicht verpasst werden. Immer wichtiger wird deshalb eine regelmässige und kritische Evaluation an interdisziplinären Tumorkonferenzen. Die längerfristige Forschung sollte zudem vermehrt biomar- kergesteuerte Konzepte entwickeln, um eine individualisierte Therapiesequenz zu ermöglichen. s Dr. med. Ralph Winterhalder Co-Chefarzt Medizinische Onkologie Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16 E-Mail: ralph.winterhalder@luks.ch Interessenkonflikte: keine. Quellen: 1. Bray F et al.: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of inci- dence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018; 68: 394–424. 2. Llovet JM et al.: Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16018. 3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. 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