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Interstitielle Lungenerkrankungen bei rheumatoider Arthritis
Hohe Rheumaaktivität, hohes Mortalitätsrisiko

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) sind bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zumeist subklinisch. 7 bis 10 Prozent leiden jedoch an einer klinisch relevanten Form. Sie ist gekennzeichnet durch hohe Rheumaaktivität, hohe Antikörpertiter gegen CCP – und ein hohes Mortalitätsrisiko.

Betroffen von interstitiellen Lungenerkrankun-

gen (ILD) sind vor allem Patienten mit rheuma-

toider Arthritis und systemischer Sklerose. Bei

RA-Patienten mit pulmonaler Beteiligung kön-

nen verschiedenste Lungenkompartimente in

Mitleidenschaft gezogen werden. Dazu gehö-

ren die oberen Atemwege, verschiedene Ge-

fässe oder die Pleura. «Die klinisch wichtigste

Beteiligung bezieht sich jedoch auf das Lungen-

José Maria Álvaro-Gracia

parenchym», erklärte Prof. José Maria ÁlvaroGracia aus Madrid (E), an einem Symposium

der Firma BMS am diesjährigen EULAR in Ma-

drid. Tatsächlich leiden bis zu 56 Prozent der ILD-Betroffe-

nen unter einer «gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie»

(UIP) und 12 bis 30 Prozent unter einer «unspezifischen in-

terstitiellen Pneumonie» (NSIP). Typisch für ILD sind unna-

türliche Lufträume im Interstitium, verdickte Gewebe zwi-

schen den Alveolen und grossflächig vernarbte Regionen.

Häufige Symptome sind Luftknappheit, speziell nach An-

strengung, sowie trockener Husten (1).

ACPA-positive Patienten mit höherem Risiko
Die Prävalenz der interstitiellen Lungenerkrankungen ist hoch, denn 19 bis 57 Prozent der RA-Patienten sind von einer subklinischen Form und 7 bis 10 Prozent von einer klinisch relevanten Form betroffen (2). Hinsichtlich der Mortalität sei ILD bei RA wahrscheinlich die wichtigste extraartikuläre Manifestation, sagte Alvaro-Gracia. So liegt die mediane Überlebensrate in klinisch relevanten Fällen bei nur 2,6 Jahren. Risikofaktoren für ILD sind neben dem Lebensalter, männlichem Geschlecht und Rauchen auch RF- und ACPA- Seropositivität (3). Tatsächlich können bei 63 Prozent der ACPA-positiven Patienten in frühem RA-Stadium, trotz fehlender ILDSymptomatik, im hochauflösenden CT Veränderungen im Lungenparenchym festgestellt werden (4). Im Vergleich zu ACPA-negativen RA-Patienten ist bei solchen Patienten zudem die Menge bronchialer lymphozytärer Zellinfiltrate signifikant erhöht (50% vs. 13%). In einer weiteren Studie waren bei RA-ILD-Patienten im Vergleich zur RA-Kontrollgruppe ohne ILD überdies die Rheumafaktoren (RF) (98% vs. 58%) sowie die CCP-Antikörper (94% vs. 55%) deutlich erhöht (5). Tatsächlich findet in den Lungen von RA-ILDPatienten eine aktive Citrullination von Peptiden statt. Das löst wiederum in den Synovialgeweben die Produktion von Antikörpern gegen diese Peptide aus, wodurch die Arthritis weiter getriggert wird. Schliesslich ist auch die Expression der Pepdidylarginindeiminase 4 (PAD) bei ILD-Patienten in der befallenen Lunge signifikant erhöht, was für eine aktive

pathogenetische Rolle dieses Enzyms sprechen könnte, so die Einschätzung des Madrider Rheumatologen.
Biologika mit gewisser Wirkung
Welche Behandlungsmöglichkeiten stehen zur Verfügung? Die Daten zu Methotrexat sind nicht eindeutig. So zeige Methotrexat laut einer britischen Studie einen «potenziellen Benefit» für die Behandlung von ILD-Patienten mit RA, erklärte Álvaro-Gracia (6). Die Behandlung von RA-ILD-Patienten mit TNF-alpha-Inhibitoren (n = 367) war laut einer Analyse des British Rheumatology Biologics Register im Vergleich zu konventionellen csDMARDs (n = 68) mit einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden (aMRR = 1,26). Allerdings blieb nach der Bereinigung zufälliger Störgrössen von diesem Risiko nichts mehr übrig – im Gegenteil: Das Mortalitätsrisiko mit Anti-TNF-Therapie erwies sich mit 0,81 aMRR sogar niedriger als in der Vergleichsgruppe. Auch mit dem gegen CD20 gerichteten monoklonalen Antikörper Rituximab (RTX) wurden RA-ILD-Patienten (n = 700) im Rahmen einer Beobachtungsstudie behandelt (8). Zwar verschlechterte sich die Lungenfunktion (FVC) einzelner Patienten nach Beginn der RTX-Therapie, jedoch zeigte sich der mediane relative FVC dieser Gruppe insgesamt signifikant verbessert (p = 0,025). Für eine neue japanische retrospektive Studie wurden die Daten von 49 RA-ILD-Patienten evaluiert, die mit unterschiedlichen Biologika behandelt worden waren (9). Auch wenn die Zahl der Teilnehmer nur sehr gering war, habe sich Abatacept im Vergleich zu den anderen untersuchten Substanzen als unabhängiger protektiver Faktor gegenüber einer ILDProgression erwiesen, so Álvaro-Gracia (OR = 0,07) (9). Zudem seien in einer retrospektiven weiteren Untersuchung mit 118 RA-Patienten nach 12 Monaten Abatacept- respektive Rituximab-Therapie bei 36 respektive 29 Prozent der Betroffenen ILD-Verbesserungen im CT festgestellt worden (10). Aufgrund solcher Studienergebnisse wurden von manchen Fachgesellschaften die Leitlinien erneuert. So sollten ILD-Patienten mit schlechtem Atemvolumen grundsätzlich von ILD-Spezialisten behandelt werden. Zudem sollte laut Empfehlung für Patienten mit ausgeprägter ILD (Grad 2C) eine Behandlung mit Rituximab oder Abatacept in Erwägung gezogen werden (11). L
Klaus Duffner
Quelle: Satellitensymposium «The Role of pathogenetic autoantibodies in systemic manifestations of RA» (Sponsor: BMS) beim Jahreskongress der European League against Rheumatism (EULAR) 2019, 13. Juni 2019 in Madrid.

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Referenzen: 1. Zamora Legoff JA et al.: Progressive Decline of Lung Function in
Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease. Arthritis Rheumatol 2017; 69: 542–549. 2. Olson AL et al.: Rheumatoid arthritis-interstitial lung diseaseassociated mortality.Am J Resp Crit Care Med 2011; 183: 372–378. 3. Spagnolo P et al.: The Lung in Rheumatoid Arthritis: Focus on Interstitial Lung Disease. Arthritis Rheumatol 2018: 70: 1544–1554. 4. Reynisdottir G et al.: Structural changes and antibody enrichment in the lungs are early features of anti-citrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 31–39. 5. Kelly CA et al.: Rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease: associations, prognostic factors and physiological and radiological characteristics – a large multicentre UK study. Rheumatology 2014; 53: 1676–1682. 6. Kiely P et al.: Is incident rheumatoid arthritis interstitial lung disease associated with methotrexate treatment? Results from a multivariate analysis in the ERAS and ERAN inception cohorts. BMJ Open 2019; 9(5): e028466. 7. Davon WG et al.: Influence of anti-TNF therapy on mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis 2010: 69 (6): 1086–1091. 8. Yusof MY et al.: Effect of rituximab on the progression of rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease: 10 years’ experience at a single centre. Rheumatology 2017; 56: 1348–1357. 9. Kurata I et al.: Effect of Biological Disease-modifying Anti-rheumatic Drugs on Airway and Interstitial Lung Disease in Patients with Rheumatoid Arthritis. Intern Med. 2019; 58(12): 1703–1712. 10. Fernandez-Diaz et al.: Rheumatoid arthritis and interstitial lung disease. multicentric retrospective study of 118 patients treated with biological no anti tnf. Ann Rheum Dis 2018; 77(2): 312.1–312. 11. Holroyd CR et al: The British Society for Rheumatology biologic DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis. Rheumatology 2019; 58(2): e3–e42.

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