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Neues zu Cholesterin

Das Komplexe im scheinbar Einfachen
Kommentar von Dr. med. Reinhard Imoberdorf, Chefarzt Innere Medizin, Kantonsspital Winterthur

Meinem Kommentar möchte ich ein Zitat des Biochemikers Elmer V. McCollum

Dr. med. R. Imoberdorf

Epidemiologie Die starke inverse Assoziation zwischen HDL-

(«A History of Nutrition», 1957) voranstellen: «Oversimplification has been the characteristic weakness of scientists of every generation.»

Klinik für Innere Medizin Kantonsspital Winterthur
8401 Winterthur reinhard.imoberdorf@ksw.ch

C-Konzentrationen und koronaren Ereignissen in Beobachtungsstudien (je höher HDL-C desto tiefer die koronare Mortalität) hat das Interesse geweckt, ob zwischen den beiden Parametern

auch eine kausale Beziehung bestehen könnte.

LDL-Cholesterin the «bad» und HDL-Cholesterin the «good

Zur Klärung dieser Frage eignet sich, abgesehen von pro-

guy». Wer hat das nicht schon gehört, und für viele Leute gilt

spektiven randomisierten Studien, auch das Konzept der

dieses Statement als absolute Wahrheit. Zeigt uns die Arbeit

«Mendelschen Randomisierung». Es beruht darauf, dass ge-

von Zanoni et al. plötzlich eine verkehrte Welt? Hohe HDL-

netische Varianten bekannt sind, durch die die Ausprägung

Cholesterinplasmakonzentrationen (HDL-C-Konz.) führten zu

eines Risikomarkers – in diesem Fall das HDL-C – beeinflusst

einem deutlich erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkran-

wird. Sofern das HDL-C ein kausaler Faktor für kardiovasku-

kungen. Sind wir nicht alle trainiert, oder sollte ich sagen,

läre Erkrankungen ist, sollte sich auch ein Zusammenhang

indoktriniert worden, dass wir, wenn wir «LDL» und «HDL»

zwischen diesen genetischen Varianten und dem Risiko für

hören oder lesen, automatisch nur «Cholesterin» denken.

entsprechende Erkrankungen nachweisen lassen. In soge-

Wir reden hier aber von Lipoproteinen!

nannten genomweiten Assoziationsstudien sind zahlreiche

DNA-Varianten – man spricht von Single Nucleotide Polymor-

Kurzer Rückblick in die Physiologie

phisms (SNP) – identifiziert worden, die Einfluss auf diverse

Mit Ausnahmen der gut löslichen Fettsäuren werden Lipide

Lipidfraktionen haben. Nach dem Prinzip der «Mendelschen

wegen ihrer schlechten bis fehlenden Wasserlöslichkeit über

Randomisierung» haben Voight et al. (1) in zwei Analysen die

Vermittlung von Eiweissmolekülen in Lipoproteinpartikeln

mögliche protektive Wirkung des HDL-C überprüft. Für die

transportiert. Die dazu benutzten Apoproteine werden zum

erste Analyse nutzten sie einen Polymorphismus des LIPG-

Grossteil in der Leber gebildet, verfügen über lipophile als

Gens (Asn396Ser), der bei Trägern dieser Genvariante (2,6%

auch hydrophile Sequenzen und sind verantwortlich für den

der Bevölkerung) das HDL-C um 0,14 mmol/l (5,4 mg/dl) im

Transport (Löslichkeit) und die Signalvermittlung, also für die

Vergleich zu Nichtträgern erhöht. Ausgehend von epidemio-

Rezeptorbindung. Der Lipidtransfer von Darm und Leber in

logischen Daten lässt dieser Unterschied in der HDL-C-Kon-

Richtung Peripherie wird als Vorwärtstransport bezeichnet.

zentration eine Reduktion des Herzinfarktrisikos um 13 Pro-

Dieser versorgt periphere Zellen vor allem mit Triglyzeriden,

zent erwarten. Bei der Überprüfung von SNP in 20 Studien

Fettsäuren und Cholesterin. Beim Rückwärtstransport wird

mit 20 913 Herzinfarktfällen und 95 407 Kontrollen war je-

Cholesterin mittels HDL-Partikeln zur Leber zurücktranspor-

doch keine signifikante Beziehung zwischen Genvariante

tiert (Vorstufe für Gallensäuren) oder zu Zellen, die Choleste-

(also HDL-C Erhöhung) und Infarktrisiko festzustellen (1).

rin zu Synthesezwecken benötigen (Steroidhormone, wie z.B.

Auch die zweite Analyse ergab keinen Zusammenhang zwi-

Aldosteron, Kortison, Testosteron und Östradiol, sowie Vit-

schen einem genetischen Score aus 14 häufigen Polymor-

amin D). Es handelt sich dabei also nicht nur um eine «Abfall-

phismen, die alle mit einem erhöhten HDL-C assoziiert sind,

beseitigung» von überschüssigem Cholesterin. Wenn wir jetzt

und dem Herzinfarktrisiko. Eine hohe HDL-C-Konzentration

noch in Betracht ziehen, dass es zusätzlich verschiedene LDL-

garantiert also nicht automatisch bessere Gesundheit. Aber

und HDL-Subklassen gibt, rebelliert der gesunde Menschen-

es kommt noch besser. Wie Zanoni et al. (2) erklären, führte

verstand bei der Annahme, eine so komplexe Krankheit wie

in Mäusen die Überexpression eines bestimmten Rezeptors

die Arteriosklerose könnte man mit der Bestimmung eines

(SR-BI) in der Leber zu tieferen HDL-C Konzentrationen, wo-

Surrogatendpunktes erklären.

bei die Ausbildung einer Arteriosklerose reduziert wurde. Die

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Deletion des Rezeptorgens (knock-out) resultierte bei den Mäusen dagegen in höheren HDL-C-Konzentrationen und zunehmender Arteriosklerose. Diese Resultate haben Zanoni et al. nun auch bei Menschen mit sehr hohen HDL-C-Konzentrationen (aufgrund einer mutationsbedingten funktionslosen Variante des SR-BI-Rezeptors) nachweisen können: Je höher die HDL-C-Konzentrationen, desto höher das Risiko für koronare Ereignisse. Der genaue Zusammenhang zwischen HDL-C-Konzentration und arteriosklerotischen Erkrankungen ist enorm komplex. Es mehren sich Hinweise, dass funktionelle HDL-Eigenschaften und der Cholesterinflux wichtiger für das kardiovaskuläre Risiko sein könnten als die absolute Höhe der HDL-C-Konzentration.
Therapeutische HDL-Erhöhung enttäuschend Alle in grossen Studien unternommenen Versuche, durch zusätzliche Anhebung der HDL-C Konzentration etwa mit Niacin oder Cholesterinester-Transferprotein-(CETP-)Hemmern wie Anacetrapib, Dalcetrapib, Evacetrapib, die Rate kardiovaskulärer Ereignisse weiter zu reduzieren, schlugen fehl. In der 2007 publizierten randomisierten und doppelblind geführten ILLUMINATE Studie (3) wurde untersucht, ob die Kombination von Torcetrapib mit Atorvastatin gegenüber dem Statin allein kardiovaskuläre Endpunkte bei über 15 000 Patienten reduzieren könnte. In der Interventionsgruppe wurde LDL-C um 25 Prozent gesenkt, während HDL-C um sagenhafte 72 Prozent zunahm. Die Erleuchtung? Leider nein; die Gesamtmortalität stieg um 58 Prozent. Jeffrey B. Kindler, damals CEO bei Pfizer, meinte 2006 noch enthusiastisch «This will be one of the most important compounds of our generation.» So kann man sich täuschen!
Da war doch schon was? Limone sul Garda, ein idyllisches Dorf, liegt am Westufer des Gardasees in der Lombardei. Interessant war die Beobach-

tung, dass von den knapp 1000 Einwohnern viele über 100

Jahre alt wurden. Um 1980 untersuchte ein klinischer Phar-

makologe, Cesare Sirtori aus Mailand, dieses medizinische

Wunder. Er traf dabei auf einen Mann mit spektakulären

Lipidwerten. Sirtori fand eine Mutation im Apolipoprotein A1

des HDL. Diese Mutation liess sich zurückverfolgen bis zu ei-

nem Paar, das 1750 geheiratet hat. Das Dorf war abgeschnit-

ten von der Umwelt, Inzest an der Tagesordnung, und so

konnte Giovanni Pomarelli dieses mutierte HDL-Gen an seine

Nachkommen weitervererben, die allesamt sehr alt wurden.

Die Mutation fand Cesare Sirtori bei 4 Prozent der Einwohner

von Limone, und sie wurde ApoA-1 Milano getauft (4). Be-

merkenswert war die Tatsache, dass alle Familienmitglieder

praktisch keine Arteriosklerose entwickelten. Der Mann mit

den spektakulären Lipidwerten zeichnete sich durch hohe

Triglyzeride aus und eine HDL-C Konzentration von 7 mg/dl

(0,18 mmol/l). Als «normal» betrachtet man bei Männern

eine HDL-C Konzentration von etwa 40 mg/dl (1 mmol/l)! Hat

diese ApoA-1-Milano-Mutation vielleicht zu einem «Turbo-

HDL» geführt, das trotz enorm tiefer Konzentrationen Lang-

lebigkeit garantiert?

Soll ich nun, da die synthetische Herstellung und Verabrei-

chung von ApoA-1 Milano beim Menschen klinisch erfolglos

blieb, den Inzest mit Bewohnern von Limone propagieren

oder wäre es nicht an der Zeit, die Cholesterinhypothesen

endgültig zu beerdigen?

x

Literatur: 1. Voight BF et al.: Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction : a mendelian randomisation study. Lancet 2012; 380: 572–580. 2. Zanoni P, Khetarpal SA, Larach DB et al.: Rare variant in scavenger receptor B1 raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease. Science 2016; 351 (6278): 1166–1671. 3. Barter P et al.: Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Eng J Med 2007; 357: 109–2122. 4. Sirtori CR, Franceschini G; Familial disorder of plasma apolipoproteins. Klin. Wochenschrift 1985; 63: 481–489.

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