FORTBILDUNG
Biologika bei systemischem Lupus erythematodes – eine Übersicht

Zahlreiche neue Biologika richten sich selektiv gegen B-Zellen oder deren Überlebensfaktoren und greifen so gezielt in die Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes (SLE) ein. Belimumab wurde als erstes Medikament seit vielen Jahren zur Behandlung des SLE zugelassen. Rituximab war in zwei randomisierten kontrollierten Studien bei SLE nicht wirksamer als Plazebo. Im klinischen Alltag ist der monoklonale Antikörper jedoch häufig «offlabel» bei schweren refraktären Erscheinungsformen von Nutzen.
Expert Review of Clinical Immunology
Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) handelt es sich um eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung, die vorwiegend junge Frauen betrifft. Die Pathogenese basiert auf der Produktion von Autoantikörpern und proinflammatorischen Zytokinen, die zu einer multisystemischen Entzündung führt. Die Erkrankung verläuft meist schubförmig remittierend. Das klinische Spektrum der Symptome reicht von allgemeinem Unwohlsein über Arthralgie und Fieber bis zu schweren Formen mit Beteiligung der Nieren und/oder des zentralen Nervensystems (ZNS). Kortikosteroide sind bei fast allen Manifestationen des SLE wirksam. Die Anwendung wird jedoch durch kurz- und langfristige Nebenwirkungen begrenzt, die das metabolische, das muskuloskeletale, das endokrine und das kardiovaskuläre System sowie das ZNS betreffen können. Aus Studien geht hervor, dass bereits 6 mg Prednison/Tag das Risiko für kortikosteroidinduzierte Organschäden beträchtlich erhöht. Somit ist bei allen Lupuspatienten zwingend eine kortikoidsparende Behandlung erforderlich.
MERKSÄTZE
O B-Zellen und deren Überlebensfaktoren spielen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des SLE.
O Belimumab wurde als erstes Medikament vor einigen Jahren zur Behandlung des SLE zugelassen.
O In offenen Studien und im klinischen Alltag hat sich Rituximab bei schwerem refraktären SLE als wirksam erwiesen.

Auch das Antimalariamittel Hydroxychloroquin (Plaquenil® und Generika) und Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid (Endoxan®), Azathioprin (Imurek® und Generika), Methotrexat (z.B. Methotrexat Teva®) und MykophenolatMofetil (CellCept® und Generika) gehören zu den Behandlungsoptionen bei SLE. Letztere sind jedoch ebenfalls mit starken Nebenwirkungen verbunden. Zudem greift ihr Wirkmechanismus nicht spezifisch in die Pathogenese des SLE ein, sodass die Erkrankung mit diesen Medikamenten oft nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
Schlüsselrolle der B-Zellen
Bei SLE führt eine Deregulierung des angeborenen und des adaptiven Immunsystems zu einer unzureichenden Clearance apoptotischer Zellfragmente. Diese Fragmente werden prozessiert und von antigenpräsentierenden Zellen – wie den B-Zellen – gegenüber autoreaktiven T-Zellen präsentiert. Diese veranlassen dann wiederum autoreaktive B-Zellen zur Produktion von Antikörpern gegen sich selbst. Man nimmt an, dass gleichzeitig freigesetzte Zytokine diesen Effekt verstärken und eine zusätzliche Aktivierung von Auto-T-Zellen induzieren. Die Depletion der B-Zellen kann durch eine unmittelbare Vernichtung mit monoklonalen Antikörpern gegen B-ZellOberflächenmoleküle wie CD19, CD20 und CD22 erfolgen. Alternativ können die B-Zellen indirekt durch die Inhibition von Überlebensfaktoren wie dem B-Lymphozytenstimulator (BLyS) oder dem proliferationsinduzierenden Liganden (a proliferation inducing ligand, APRIL) dezimiert werden.
B-Zell-gerichtete Biologika
Das wohl bekannteste Biologikum Rituximab (Mabthera®) wird zur Behandlung bei verschiedenen rheumatischen Erkrankungen eingesetzt. Der chimäre monoklonale AntiCD20-Antikörper führt selektiv zu einer kurzfristigen Verminderung reifer B-Zellen. Jetzt wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab bei SLE in zwei randomisierten kontrollierten Studien untersucht. In der EXPLORER (The Exploratory Phase II/III SLE Evaluation of Rituximab)-Studie erhielten 257 Patienten mit mittlerem bis schwerem SLE und extrarenaler Manifestation ein Jahr lang Rituximab oder Plazebo zusätzlich zu einer Standardbehandlung mit Kortikosteroiden und Immunsuppressiva. In EXPLORER wurde zwar eine Verminderung von Autoantikörpern und B-Zellen beobachtet, jedoch keine signifikant unterschiedliche Reduzierung der klinischen Aktivität zwischen Plazebo und Rituximab.

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FORTBILDUNG

In der LUNAR (Lupus Nephritis Assessment with Rituximab)-Studie wurde die Wirksamkeit von Rituximab im Vergleich zu Plazebo ein Jahr lang bei 144 Patienten mit proliferativer Lupusnephritis untersucht. In dieser Studie war Rituximab bei 99 Prozent der Patienten mit einer Verminderung der B-Zellen und einer Verbesserung serologischer SLE-Marker verbunden, ein signifikanter Unterschied bezüglich der renalen Gesamtansprechraten oder der klinischen Wirksamkeit wurde aber auch hier nicht beobachtet. Aus den Ergebnissen kann nach Meinung der Studienautoren nicht unbedingt geschlossen werden, dass Rituximab keine geeignete Option bei SLE darstellt. Zunächst sollte vielmehr das Design beider Studien näher betrachtet werden. Die meisten Teilnehmer litten unter mittelschweren Erscheinungsformen, die nicht mit einem unzureichenden Ansprechen auf die Standardmedikamente verbunden waren. Diese Beobachtung erklärt ihrer Meinung nach, dass Rituximab der Standardmedikation bei diesen unkomplizierten Patienten nicht überlegen war. In älteren offenen Studien und im klinischen Alltag hat sich Rituximab häufig «off-label» bei schwerem refraktärem SLE als wirksam erwiesen. Zudem könnten die hohen Kortikosteroiddosen, die in beiden Untersuchungsarmen erlaubt waren, langfristig (bei Einsparungen unter Rituximab) zu signifikanten klinischen Unterschieden führen, die in den relativ kurzen Untersuchungszeiträumen beider Studien noch nicht zutage getreten waren. Der monoklonale Antikörper Ocrelizumab (nicht im AK der Schweiz) richtet sich wie Rituximab gegen das B-Zell-Oberflächenmolekül CD20. Die BELONG (A Study to Evaluate Ocrelizumab in Patients with Nephritis Due to SLE)-Studie wurde jedoch aufgrund von Sicherheitsaspekten vorzeitig abgebrochen. Mit dem Anti-CD22-Antikörper Epratuzumab (nicht im AK der Schweiz) wurden in Phase-II-Studien bei Patienten mit moderater bis schwerer SLE-Aktivität ermutigende Ergebnisse erzielt. Derzeit wird Epratuzumab in den Phase-III-Studien EMBODY 1 und 2 in Kombination mit der Standardbehandlung weiter untersucht.
BLyS- oder APRIL-Blockade
Bei BLyS und dem proliferationsinduzierenden Liganden APRIL handelt es sich um B-Zell-stimulierende Zytokine. Aus Studien geht hervor, dass die Konzentrationen beider Proteine mit der Schwere der Erkrankung und mit serologischen SLE-Markern korrelieren und beide somit vermutlich ebenfalls eine Schlüsselrolle in der Pathogenese spielen. Der monoklonale Immunglobulin (Ig)-G1-Antikörper Belimumab (Benlysta®) hemmt als Antagonist die Aktivität des BLyS. An den Zulassungsstudien BLISS-52 und BLISS-76 nahmen 1684 SLE-Patienten mit geringer bis mittlerer Krankheitsaktivität teil, die nicht an Lupusnephritis oder Lupus mit Beteiligung des ZNS litten. In diesen Studien konnte mit 10 mg/kg Belimumab in einem Untersuchungszeitraum von einem Jahr eine signifikante klinische Verbesserung im Vergleich zu Plazebo nachgewiesen werden. Zudem reduzierte Belimumab signifikant das Risiko für schwere Rezidive. In beiden Studien wurde eine dosisabhängige Wirksamkeit beobachtet. Belimumab wurde 2011 in den USA von der Food and Drug Administration (FDA) und in Europa von der European Medi-

cines Agency (EMA) zur Behandlung des SLE zugelassen (in der Schweiz erhielt Belimumab im Jahr 2012 die Zulassung als Zusatztherapie bei aktivem autoantikörperpositivem SLE). Aufgrund der ermutigenden Ergebnisse mit Belimumab werden Blisbimod (nicht im AK der Schweiz) und Tabalumab (nicht im AK der Schweiz) derzeit als weitere gegen BLyS gerichtete Substanzen zur Behandlung des SLE in Phase-IIIStudien untersucht. Das rekombinante Fusionsprotein Atacicept (nicht im AK der Schweiz) bindet sowohl an BLys als auch an APRIL und hemmt so beide B-Zell-stimulierenden Faktoren. Studien mit Atacicept zur Lupusnephritis mussten jedoch wegen Sicherheitsbedenken abgebrochen werden.

T-Zell-gerichtete Biologika
Die Blockade der T-Zell-Aktivierung kann zur Behandlung des SLE ebenfalls wirksam sein. Das Fusionsprotein Abatacept (Orencia®) blockiert die T-Zell-Kostimulation und hat sich bei Mäusen mit Lupus als wirksam erwiesen, in klinischen Studien mit SLE-Patienten jedoch nicht. In Fallstudien profitierten sechs Patienten mit methotrexatrefraktärer überlappender rheumatoider Arthritis und SLE (Rhupus-Syndrom) signifikant von dieser Substanz. Abatacept ist derzeit nicht zur Behandlung des SLE zugelassen, wird jedoch gelegentlich «off-label» angewendet.

IL-6- oder IFN-Blockade

Bei Patienten mit aktivem Lupus sind hohe Serumkonzentra-

tionen des proinflammatorischen Zytokins Interleukin (IL)-6

nachweisbar. Der humane monoklonale Antikörper Tocilizu-

mab (Actemra®) richtet sich gegen den IL-6-Rezeptor und

verhindert so die Aktivierung von IL-6. In Phase-I-Studien

hat sich die Substanz als sicher und verträglich erwiesen. Zur

Evaluierung der therapeutischen Bedeutung bei SLE sind je-

doch weitere Studien erforderlich. Studien mit dem ebenfalls

gegen IL-6 gerichteten Sirukumab (nicht im AK der Schweiz)

wurden aufgrund mangelnder Wirksamkeit und schwerer

Nebenwirkungen abgebrochen.

Anakinra (Kineret®) richtet sich gegen das entzündungs-

fördernde IL-1 und wird derzeit zur Behandlung schwerer

rheumatoider Arthritis angewendet. Wirksamkeit und Sicher-

heit bei SLE müssen noch in kontrollierten Studien unter-

sucht werden.

Mit der Entwicklung von Sifalimumab (nicht im AK der

Schweiz) wurde möglicherweise der bedeutendste Fortschritt

im Rahmen der zytokingerichteten Therapie des SLE erzielt.

Der humane monoklonale IgG1-Antikörper richtet sich

gegen Interferon (IFN)-alpha, das vermutlich ebenfalls eine

Schüsselrolle in der Pathogenese des SLE spielt. In einer

Phase-IIb-Studie wurde Sifalimumab in Dosierungen von

200, 600 und 1200 mg im Vergleich zu Plazebo bei Patienten

untersucht, die trotz einer Standardbehandlung unter mode-

ratem bis schwerem SLE litten. Hier wurden ein klinisches

Gesamtansprechen und ein Nutzen bezüglich organspezi-

fischer Endpunkte (Gelenke und Haut) beobachtet.

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Petra Stölting

Quelle: Leone A et al.: Biologicals for the treatment of systemic lupus erythematosus: current status and emerging therapies. Expert Rev Clin Immunol 2015; 11(1): 109–116.
Interessenkonflikte: Einer der vier Autoren hat Gelder von Bayer, GSK, AstraZeneca und UCB erhalten.

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