Im Fokus: Neue Wege in der Krebsdiagnostik und personalisierten Medizin

Erstlinientherapie beim diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom
Personalisierte Therapie oder alles mit R-CHOP?
In den letzten Jahren waren die Fortschritte beim Verständnis der Molekularbiologie des diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphoms beachtlich. Die im Titel dieses Artikels gestellte Frage ist vor diesem Hintergrund somit naheliegend: Kann dies therapeutisch umgesetzt werden und zu einer Verfeinerung der Therapie des häufigsten aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms führen?

URBAN NOVAK

SZO 2018; 4: 22–25.

Urban Novak

Das diffuse grosszellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist mit 30 bis 40% der häufigste Lymphomtyp. Es ist sowohl phänotypisch als auch genetisch – und damit auch klinisch – eine sehr heterogene Erkrankung. Diagnostische und potenziell therapeutisch angehbare genetische Veränderungen existieren derzeit nicht. Mit der Standardchemotherapie CHOP in Kombination mit dem CD20-Antikörper Rituximab (bzw. bald auch dessen Biosimilars) wird, abhängig von der Risikokategorie gemäss (aa)IPI, aber unabhängig vom Alter, ein 3-Jahres-Gesamtüberleben von 50 bis 94% erreicht. Die Heilungschancen liegen um 60% (1, 2). Über die Jahre wurde versucht, dieses nicht gänzlich befriedigende Resultat zu verbessern. Als Grundlagen hierzu dienten die bereits erwähnten prognostischen Risikokategorien und in der Folge auch die ursprünglich mittels Genexpression definierten molekularen Untergruppen.
Neuere Therapiestrategien in der Erprobung
Die Verbesserungsversuche (vgl. Tabelle 1) umfassten kürzere (d.h. 14-tägige) Therapieintervalle (3, 4), den Zusatz von Etopophos (5), intensivere Chemotherapien (6–8), inklusive Eskalierungen mit einem Burkittähnlichen Schema bei positivem Interim-PET (7), die Verwendung eines mutmasslich effektiveren Anti-

CD20-Antikörpers (9, 10), sowie Erhaltungstherapien mit Rituximab (11) oder Lenalidomid (12). DA-EPOCH-R, bei welchem die Chemotherapiesubstanzen kontinuierlich verabreicht werden und die Dosis anhand der Hämatotoxizität angepasst wird, hat in Kohorten von Burkitt- (13) und primär mediastinalen Lymphomen (14) erstaunlich gute Resultate gezeigt. Entsprechend wurde dieses Schema gegenüber R-CHOP nun auch für das DLBCL untersucht (15). Zur Enttäuschung vieler blieben die Therapieversuche mit DA-EPOCH-R wie auch die früher in diesem Abschnitt erwähnten Bemühungen allesamt ohne Verbesserung des Gesamtüberlebens. Letzteres sollte das eigentliche Ziel der Behandlung sein; umso erstaunlicher ist daher die Tatsache, dass das Gesamtüberleben nur bei einer der als positiv kolportierten Studien der primäre Endpunkt war (16). Auf die zusätzliche Gabe von 2-mal Rituximab im Anschluss an die 6 Zyklen R-CHOP kann aufgrund der Daten der PETAL-Studie ohne Effizienzeinbusse ebenfalls verzichtet werden (7). Eine Ausnahme von diesen durchwegs negativen Resultaten liess sich mit dem R-AVCBP-Schema erreichen, da es dem R-CHOP überlegen ist (17). Das Schema findet aber aufgrund der Komplexität und der Notwendigkeit zur Hospitalisation ausserhalb des französischsprachigen Europa keine breite Anwendung.

ABSTRACT
Firstline therapy in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)
In the last years, research in molecular biology has provided valuable insights into DLBCL, the most frequent lymphoma entity. By comparison with normal B cell subsets, gene-expression analysis has revealed three subtypes of DLBCL with distinct genetic alteration. To improve our first line therapy results, clinical research has now considered these findings. In a dry summary, R-CHOP-21 remains the current standard of care for DLBCL patients.
Keywords: DLBCL, R-CHOP, molecular & genetic subtypes

Aktuelle ESMO-Guidelines im Visier Besonders hervorzuheben ist die Tatsache, dass intensivere Therapieschemata (anstelle von R-CHOP), zum Beispiel mit Etopophos, aber auch R-ACVBP,
Verwendete Abkürzungen: EFS = event-free survival; OS = overall survival; PFS = progression-free survival; FFS = failure-free survival; RT = Radiotherapie; GEP = gene-expression profiles; IHC = immunohistochemistry; GCB = germinal center B-cell; ABC = activated B-cell.

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Tabelle 1:
Vergleichsstudien mit R-CHOP-Therapie

Konzept Dosis-Dichte Anderer Antikörper Alternatives Schema + Etopophos Initiale Hochdosis Erhaltung
Konsolidierung

Vergleich
R-CHOP-21 vs. R-CHOP-14 R-CHOP-21 vs. R-CHOP-14 R-CHOP-21 vs. G-CHOP-21 R-CHOP-14 vs. R-Avastin-CHOP R-CHOP-21 vs. R-ACVBP R-CHOP-21 vs. DA-EPOCH-R R-CHOP-14 vs. R-CHOEP-14
R-CHOP-14 vs. R-MAD
R-CHOP-like ➞ +/- Rituximab
R-CHOP-14/21 ➞ +/- Lenalidomid
R-CHOP ➞ +/- Enzastaurin R-CHOP/R-EPOCH ➞ +/- Everolimus Hochdosis-Therapie nach R-CHOP

Endpunkt EFS OS PFS PFS EFS EFS PFS
FFS
EFS
PFS
DFS DFS PFS & OS

Anzahl PatientInnen 602 1080 1418 787 380 524 230
399
662 (DLBCL)
650
758 742 397

Bemerkungen

Resultat Referenz #

Alter 60–80, IPI > 1; keine RT

Negativ 3

Alter > 18, alle Risiken; RT nicht definiert Negativ 4

Alter > 18, IPI > 2; RT nicht definiert

Negativ 9

Alter > 18

Negativ 10

Alter 18–59, aaIPI 0–1; keine RT

Positiv

17

Alter > 18, alle Risikofaktoren

Negativ 15

Alter 18–60, aa-IPI 2 oder 3;

Negativ 5

RT unterschiedlich

Alter 18–65, aaIPI 2-3; RT auf PET+ Herde Negativ 8

(für OS)

Mehrere Lymphomtypen, alle Risiken

Negativ; 11

Männer ?

Alter 60–80, aaIPI > 1

Positiv

12

(OS aber gleich)

Alter > 18

Negativ 19

Alter > 18, IPI > 3

Negativ 21

Mehrere aggr. Lymphome;

Positiv

16

nur Konsolidierung

für IPI > 4

Abkürzungen: EFS = event-free survival; OS = overall survival; PFS = progression-free survival; FFS = failure-free survival; RT = Radiotherapie.

randomisiert nicht bei der Gruppe mit besonders hohem Rückfallrisiko, also aaIPI ≥ 2, untersucht wurden. Stossenderweise suggerieren dies die aktuellen ESMO-Guidelines (18). Eine Therapieintensivierung kann für DLBCL-PatientInnen lediglich in der Konsolidierung einen Nutzen bringen (16). Entsprechend diesen Daten bieten wir unseren therapiemotivierten HochrisikopatientInnen (IPI ≥ 4) am Inselspital nach Erreichen einer Remission mittels Standardtherapie eine Konsolidierung mit Hochdosis-Chemotherapie und Transfusion autologer Stammzellen an. Die Selektionierung basiert somit auch auf dem Ansprechen auf die Standardtherapie, verbessert also das Resultat von R-CHOP per se nicht. Die analoge Anwendung dieses Vorgehens zur Rückfallprophylaxe bei PatientInnen mit «double»- und «triple-hit»-Lymphomen (Nachweis von Translokationen am BCL2oder BCL6-Genlokus in Kombination mit einem Bruch im Lokus des MYC-Gens) ist derzeit eine reine Extrapolation. Obgleich die Resultate der bereits erwähnten PETAL-Studie (7) noch nicht bekannt waren, sind 6 Zyklen R-CHOP-21 in den aktuellen ESMO-Guidelines als Standardtherapie aufgeführt (18). Dieses Schema wurde kürzlich auch als solches am Schweizer Konsensus (SOHC, Ende Juni 2018) akzeptiert. 6-mal RCHOP-21 sollte entsprechend die Basistherapie beziehungsweise der Standardarm für alle zukünftigen klinischen Studien beim DLBCL sein.
Erkenntnisse der Molekularbiologie im Visier Bei einer Anzahl weiterer Studien (Tabelle 1), allesamt ebenfalls ohne Vorteil gegenüber R-CHOP alleine,

sind bei oberflächlicher Betrachtung Erkenntnisse zur Molekularbiologie eingeflossen. So hemmt beispielsweise Enzastaurin die Protein Kinase Cβ, welche in der NF-κB-Signalkaskade involviert ist. Letztere spielt beim DLBCL unzweifelhaft eine zentrale Rolle (19). Dass eine Enzastaurin-Erhaltungstherapie über 3 Jahre gegenüber Plazebo aber keinen Effekt erzielen konnte (20), mag dadurch erklärt sein, dass in der Studie nicht nach dem therapeutischen Target stratifiziert wurde. In der PILLAR-Studie wurde der mTOR-Inhibitor Everolimus plazebokontrolliert bei einer Hochrisikopopulation untersucht, was ebenfalls kein spezifischer molekularer Surrogatmarker ist (21). Die Wirkungslosigkeit von Bevacizumab zusätzlich zu R-CHOP könnte auf einem überschätzten oder zumindest nicht gänzlich verstandenen Effekt der Angiogenese respektive VEGF beim DLBCL basieren (10). Diese Strategien, welche sich quer durch die onkologische Literatur ziehen, sind nicht zielführend. Richtig frustrierend wurde es aber erst, als die ersten Resultate von drei Studien bekannt wurden, welche erstmals die seit Jahren bekannten molekularen Subgruppen (19) berücksichtigt haben (Tabelle 2). Die Aufteilung in diese molekularen Subgruppen bezüglich der Ursprungszelle (GCB- und ABC-Subtypen) mit teilweise spezifischen Alterationen liessen berechtigte Hoffnungen auf therapeutische Verbesserungen aufkommen. Bei der REMoDL-B-Studie, an der auch die Lymphomgruppe der SAKK aktiv beteiligt war, wurde während des ersten Chemotherapiezyklus zentral der molekulare Subtyp bestimmt. Ab dem zweiten Zyklus R-CHOP erhielten die Patienten

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Im Fokus: Neue Wege in der Krebsdiagnostik und personalisierten Medizin

Tabelle 2:
Verbesserungen von R-CHOP; molekulare Subgruppen

Konzept

Vergleich

End-

punkt

Bortezomib, stratif. R-CHOP-21 +/- Bortezomib (REMoDL-B) PFS

Bortezomib für Non-GC R-CHOP-21 +/- Bortezomib (PYRAMID) PFS

Lenalidomid für ABC R-CHOP vs. R2-CHOP (ROBUST)

PFS

R-CHOP vs. R2-CHOP (ECOG 1412) PFS

Ibrutinib für ABC

R-CHOP-21 +/- Ibrutinib (PHOENIX) EFS

Anzahl PatientInnen 918 206 560
345
524

Bemerkungen
GCB & ABC (GEP), Alter > 18, alle Risiken Non-GC (IHC); Alter > 18 ABC (GEP), Alter > 18, IPI > 2
GCB & ABC (GEP), Alter > 18, IPI > 2
Alter > 18; alle Risikofaktoren

Resultat
Negativ Negativ Noch nicht verfügbar Noch nicht verfügbar Negativ (*)

Referenz #
22 23 –
–
*

Abkürzungen: EFS = event-free survival; PFS = progression-free survival; GEP = gene-expression profiles; IHC = immunhistochemistry; * Mitteilung von Janssen vom 11. Juli 2018 (https://www.janssen.com/janssen-provides-update-imbruvicar-ibrutinib-phase-3-phoenix-trial-newly-diagnosed-non-germinal).

randomisiert zusätzlich Bortezomib. Die Wahl dieses Proteasomenhemmers erfolgte aufgrund der (wenn auch wenig spezifischen) Wirkung auf die NF-κB-Signalkaskade. Die Studie konnte keinen Nutzen dieser Substanz gegenüber R-CHOP nachweisen (22). Überraschend war zudem die Tatsache, dass diese grösste und erste prospektiv-randomisierte Studie die Resultate diverser, auch neuerer, retrospektiver Studien und Analysen (9) nicht bestätigen konnte: Die Prognose des GCB-Subtyps war nicht besser als diejenige des ABC-Subtyps mit präferenziell aktivierter NF-κB-Signalkaskade. Das mag auch das Resultat der ebenfalls negativen PYRAMID-Studie erklären, deren Design vollumfänglich auf der angenommenen, ungünstigeren Prognose des ABC-Subtyps basierte (23). Wie in Anbetracht der wirtschaftlichen Konsequenzen seit einiger Zeit immer öfter zu beobachten ist, wurde das ebenfalls negative Resultat der PHOENIXStudie zunächst den Aktionären des Sponsors mitgeteilt (Tabelle 2). Diese Phase-III-Studie (R-CHOP +/der BTK-Inhibitor Ibrutinib) wurde aufgrund von Resultaten einer Phase-Ib-Studie gestartet, was neben der Gefahr unterschätzter Toxizität auch das Risiko in sich birgt, die Wirksamkeit zu überschätzen. Derzeit noch nicht bekannt sind die Resultate der beiden Studien, die beim ABC-Subtyp den Nutzen von Lenalidomid zusätzlich zu R-CHOP untersuchen.
Diskussion um die Bestimmungsmethode des molekularen Subtyps
Die ernüchternde Situation ist weniger auf die verwendeten Substanzen selbst zurückzuführen, sondern ist eher das Resultat signifikanter methodologischer Unzulänglichkeiten bei der Planung der Phase-III-Studien (24). Nicht nur beim DLBCL unterscheiden sich die PatientInnen in retro- und prospektiven Studien. Die aktualisierte WHO-Klassifikation fordert, dass die Bestimmung des molekularen Subtyps und die FISH-Analysen für die Translokationen am BCL2-, BCL6- und MYC-Genlokus Teil der Routinediagnostik sind. Es wurde kürzlich gezeigt, dass das Intervall zwischen der Diagnose und dem Thera-

piebeginn die DLBCL-Prognose massgeblich beeinflusst (26). Vor diesem Hintergrund sei erwähnt, dass der molekulare Subtyp und der Nachweis von Translokationen derzeit ohne therapeutische Konsequenz bleiben. Während die Unterteilung mittels Genexpression (GEP, oder die kommerziellen Methoden wie Nano-String oder HTG) drei Subgruppen liefert (GCB, ABC und die unklassifizierbare Gruppe [U]), werden die DLBCL bei den auf Immunhistochemiebasierten Methoden (27) nur in zwei Gruppen (GCB und Non-GCB) unterteilt. Interessanterweise ist der Anteil der DLBCL, welcher sich mittels Genexpression bezüglich der Ursprungszelle nicht einteilen lässt (U), über die Jahre von 21 auf 11% gesunken (unpublizierte Beobachtung). Als Konsequenz davon hat derzeit die noch vor wenigen Jahren unter «Lymphomaniacs» hitzig geführte Diskussion über die optimale Methode zur Bestimmung des molekularen Subtyps durch die mittlerweile vorhandenen klinischen Daten klar an Brisanz eingebüsst.
Schlussfolgerung
Welcher Weg führt aus der aktuellen Sackgasse? Es ist bemerkenswert, dass sich die klinischen Studien praktisch vollständig auf den ABC-Subtyp fokussiert und diesen primär als prognostisch ungünstige Erkrankung wahrgenommen haben. Die Unterscheidung in die molekularen Subtypen, die auf der vermuteten Ursprungszelle basieren, ist nicht prädiktiv, und therapeutisch angehbare Surrogatmarker, zum Beispiel für die Aktivität der NF-κB oder der «chronisch-aktiven B-Zell-Rezeptor»-Signalkaskade fehlen derzeit. Kürzlich präsentierte Arbeiten haben durch Integration verschiedener Techniken, die in der Routine derzeit nicht zur Verfügung stehen, neue molekulargenetische Subgruppen des DLBCL definiert (Tabelle 3) (28, 29]). Die Suche nach therapeutisch angehbaren Gruppen ist aufgrund der genetischen Heterogenität des DLBCL schwierig. Im Gegensatz beispielsweise zu den soliden Tumoren sind die «Targets» nicht einfach hemmbare Kinasen, sondern Sig-

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Tabelle 3:
Molekulargenetische Subgruppen des DLBCL

Molekulargenet. Charakterisierung Subtyp MCD MYD88L265- und CD79B-Mutationen
N1 NOTCH1-Mutationen BN2 BCL6-Fusionen und NOTCH2-Mutationen EZB EZH2-Mutationen und BCL2-Mutationen

Prävalenz (%) 8
2 14,8 21,8

Anteil (%) ABC vs. GCB (vs. U) 96 vs. 1 (vs. 3)
95 vs. 0 (vs. 5) 41 vs. 19 (vs. 40) 3 vs. 88 (vs. 9)

Mögliche Therapie

Prognose

BTK-Hemmer (z B. Ibrutinib) Protein-Kinase-C-β-Hemmer (z. B. Enzastaurin) SYK-Hemmer PD-1-Hemmer BTK-Hemmer (z B. Ibrutinib) SYK-Hemmer EZH2-Hemmer

ungünstig
ungünstig günstig günstig

Cluster 1
Cluster 2 Cluster 3 Cluster 4
Cluster 5 Cluster 0

BCL6-Alterationen; Mutationen

nicht berichtet

in NOTCH2-Signalkaskade

Mutationen in BCL10, A20 und FAS

Umgehung der Immunantwort

(B2M, FAS, PD-L1/2)

MYD88nonL265

TP53-Mutationen und 17p-Verlust

nicht berichtet

9p21.13/CDKN2A-Verlust

BCL2-Mutationen

nicht berichtet

Mutationen in KMT2D, CREBBP, EZH2

Umgehung der Immunantwort

nicht berichtet

(Mut. in CD58 und CD70)

BCR-Signalkaskade (RHOA und GNA13)

NF-κB (CARD11); JAK/STAT (BRAF und STAT3)

Amplifikationen BCL2 und MALT1

nicht berichtet

Mutationen in CD79B und MYD88L265

Keine genetischen Driver

nicht berichtet

Immuninfiltrate; grosse B-Zellen

Abkürzung: COO = cell of origin

ABC > GCB
«COO-unabhängig» 95% GCB-DLBCL meist GCB-DLBCL
96% ABC-DLBCL ABC > GCB

«gegen» NOTCH und BCL6 Immuntherapien
?
EZH2 und CREBBP-Hemmer BCL2 und PI3K-Hemmer JAK/STAT-Hemmer BRAF/MEK1-Hemmer
BCR/TLR-Hemmer BCL2-Hemmer ?

günstig
ungünstig ungünstig günstig
ungünstig günstig

Referenz # 29
28

nalkaskaden, in welchen sich (bei einer unterschiedli-

chen Anzahl von PatientInnen) Mutationen, aber

auch Deletionen oder Amplifikationen finden.

Wer sich also von derartigen Arbeiten schnelle Ant-

worten und Lösungen erhofft, muss gebremst wer-

den: Die Integration dieser Information in zukünftige

klinische Studien wird eine Herausforderung; diese

erfordert eine intensive Zusammenarbeit zwischen

der (Molekular-)Pathologie, Statistikern und Klini-

kern, die alle auch bereit sind, neue Wege zu gehen.

Zurzeit sollten sich die HämatoonkologInnen einge-

stehen, dass sie kein besseres Schema als 6-mal R-

CHOP-21 haben, das sie aber gut kennen und mit

welchem rund 60% der DLBCL-PatientInnen langfri-

stig geheilt werden können.

Die grösseren Fortschritte, vor allem auch in Richtung

personalisierter Medizin, werden derzeit in der Be-

handlung von Rückfällen, zum Beispiel mit den zel-

lulären Immuntherapien, insbesondere CAR-T-Zel-

len, erzielt.

I

PD Dr. med. Urban Novak Präsident der Projektgruppe Lymphome der SAKK Leitender Arzt und Leiter der Poliklinik Medizinische Onkologie, Inselspital Universitätsspital Bern E-Mail: urban.novak@insel.ch
Danksagung an Frau Dr. B. Jeker, Medizinische Onkologie, Inselspital, für die kritische Durchsicht des Manuskripts.
Interessenkonflikte: keine.
Merkpunkte
I 6-mal R-CHOP-21 ist die Standardtherapie des diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphoms. I Diverse Bemühungen, dessen Resultate zu verbessern, sind gescheitert. I Die Pflichtinformation der molekularen Subgruppe bleibt derzeit ohne Konsequenz. I Neue molekulargenetische Subgruppen wurden definiert und sollten in klinischen
Studien berücksichtigt werden.

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