Entzündung und Ernährung
Zytokine und Ernährung

Die beiden Fragen «Wie wirken Zyto-
kine auf die Ernährung?» und umge-
kehrt «Wie reguliert die Ernährung
die Zytokinexpression?» sollen im
nachfolgenden Beitrag kurz beleuchtet
werden.
Peter M. Villiger
Wie Zytokine die Ernährung beeinflussen
Der Rückblick auf Publikationen der Achtzigerjahre zeigt, dass bereits damals ein Protein nachgewiesen wurde, das bei Nagern eine Kachexie induzierte. Wenige Jahre später, nach Aufreinigung dieses «Cachectins», wurde festgestellt, dass es sich um dasselbe Protein handelte, das im Experiment Nekrose von Tumorzellen induzierte, folglich also das Cachectin und der Tumornekrosefaktor (TNF-α) ein und dasselbe Molekül darstellen. Diese Entdeckungsgeschichte ist typisch für viele Zytokine. Da Zytokine in der Regel verschiedenste zelluläre Funktionen regulieren, wurden nicht selten in einem ersten Schritt zelluläre Funktionen beschrieben, und erst in einem zweiten Schritt wurde festgestellt, dass es sich um ein und dasselbe Protein handelte. Der TNF-α induziert beispielsweise Fieber, die Aktivierung proteolytischer Enzyme (e.g. Kollagenasen), die Heraufregulierung der hepatischen Akutphasereaktion mit Anstieg des C-reaktiven Proteins (CRP) und Abfall von Albumin. Zusammenfassend wirkt TNF-α proinflammatorisch und auf die Ernährung bezogen katabol. Neuere Studien haben gezeigt, dass TNF-α – sowohl peripher wie auch zentral verabreicht – zu Appetitverlust führt, wobei die genauen zentralen Mechanismen noch nicht lückenlos beschrieben sind. Die für viele Malignome chrakteristische Kachexie wird durch TNF-α und andere inflammatorische Zytokine vermittelt.

Offenbar spielt TNF-α also eine zentrale Rolle in der Appetit- und Gewichtsabnahme bei Tumoren und chronisch entzündlichen Krankheiten wie beispielsweise der rheumatoiden Arthritis. Es war deshalb interessant zu prüfen, ob die therapeutische Verabreichung von TNF-Hemmern eine Gewichtszunahme auslöst. Tatsächlich nehmen die meisten PatientInnen unter TNF-Hemmern zu: Einige klagen, dass sie im Laufe der Monate oder Jahre eine unliebsame Zunahme des Körpergewichts erfahren haben, sodass sie deutlich mehr wiegen als vor Erkrankungsbeginn. Es ist uns leider nicht gelungen, von den Herstellerfirmen Daten über die Gewichtsentwicklung im Rahmen der randomisierten Studien zu erhalten, mit anderen Worten ist nach wie vor nichts über mögliche Mechanismen der Appetitregulation durch TNF-α-Hemmer bekannt. Interessant mag der Hinweis sein, dass es im Rahmen einer bei uns durchgeführten prospektiven randomisierten plazebokontrollierten Austestung von Infliximab (monoklonaler Antikörper gegen TNF) den Patienten nicht möglich war, Verum von Plazebo zu unterscheiden. Offenbar war ein potenzieller, appetitsteigernder Effekt der TNF-Hemmung klinisch nicht erkennbar.
Was für TNF-α gilt, trifft im Wesentlichen auch für das Interleukin-1 (IL-1) zu. IL-1 trug früher den Namen «Catabolin». Die proinflammatorischen Effekte von IL-1 unterscheiden sich nur graduell von denjenigen des TNF. Wichtig ist die Tatsache, dass sich beide Zytokine in der Expression gegenseitig induzieren und in der Wirkung dadurch verstärken. Der natürliche Gegenspieler des IL-1 ist der so genannte IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra). Die Infusion dieses natürlichen Antagonisten löst beim Probanden keinerlei biologische Reaktionen aus.
Zusammenfassend handelt es sich bei TNF-α und IL-1 um hoch wirksame Zytokine, die in der Lage sind, den Organismus innert Minuten auf Verteidigung einzustellen, bei chronischer Überproduktion führen sie dagegen zur Kachexie. Diese Tatsachen lassen

auf die Notwendigkeit prompter und potenter Gegenreaktionen schliessen. Tatsächlich kommt es bei parenteraler Verabreichung sowohl von TNF-α als auch von IL-1 zu einem sehr raschen Anstieg von löslichem TNF-Rezeptor (sTNFR) und von IL-1ra. Während die sTNFR die TNF binden und dadurch neutralisieren, wirkt IL-1ra – seinem Namen entsprechend – als kompetitiver Antagonist auf Höhe des Zellmembranrezeptors. Molekular erreichen die biologischen Gegenspieler Konzentrationen, die etwa tausendfach höher sind als diejenigen der Zytokine selbst. Bemerkenswert ist ferner, dass sowohl die sTNFR wie auch der IL-1ra während Tagen nachweisbar bleiben, die Zytokine hingegen innert Stunden aus dem System verschwinden.
Wie wirkt die Ernährung auf
Zytokine?
Wie wirkt die Ernährung auf die Zytokine? Diese zweite Frage ist weniger eindeutig zu beantworten. Seit Jahrzehnten ist bekannt, dass die Ernährung eine wesentliche Rolle bei der Entzündungsregulation spielt. Das Sprichwort «Man ist, was man isst» hat auch im Hinblick auf entzündungsregulierende Mechanismen seine Berechtigung. Bekanntlich werden die Fette, aus denen die Zellwände bestehen, aus der Nahrung gewonnen, und sie bilden das Substrat zur Prostaglandinsynthese. Öl aus Nachtkerzen führt beispielsweise zu einem Substrat, das durch die enzymatische Verarbeitung zu antiinflammatorischen Metaboliten führt. Viele Arbeiten haben sich der Frage nach der Bedeutung der ungesättigten Fettsäuren als Entzündungsregulatoren gewidmet. Viele haben auch interessante Effekte nachgewiesen, wie beispielsweise der günstige Effekt auf multiple Sklerose, auf rheumatoide Arthritis und andere chronisch entzündliche Erkrankungen. Bei der Beratung von Patienten äussere ich mich dahingehend, dass man bei der Umstellung von proinflammatorischer Ernährung auf antiinflammatorische etwa 75 mg Diclofenac pro Tag einsparen kann. Bei sehr milden chronischen Entzündungen kann diese Mass-

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Entzündung und Ernährung

Mechanismus – neben dem er-

wähnten Effekt auf die Prosta-

glandinsynthese – eine protek-

tive Rolle hinsichtlich der

Arteriosklerose zukommt. Soja

bewirkt eine Dämpfung der

Expression von monozyten-

chemoattraktivem Protein

(MCP-1). MCP-1 seinerseits

spielt eine wichtige Rolle in

der Rekrutierung und Aktivie-

Abbildung 1: Zytokine (z.B. TNF-α oder IL-1) violett. Interaktion am Rezeptor (IL-1) oder Neutralisierung des Zytokins durch einen monoklonalen Antikörper oder durch einen lös-

rung von Monozyten in die atheromatösen Plaques. Indirekt hilft also auch Soja in

lichen, von der Zellmembran abgespalteten Rezeptor (TNF). der Hemmung der Arterio-

sklerose. Ob diese und andere

diätetischen Massnahmen kli-

nisch relevant sind oder ob es

sich lediglich um zellbiologi-

sche Wahrheiten handelt, ist

zurzeit unklar. Diesbezügliche

Studien müssten gross ange-

legt sein, was leider heute

kaum finanziert werden kann.

Man könnte sich vorstellen,

dass die genannten entzün-

dungsdämpfenden Einflüsse

Abbildung 2: Interaktion zwischen Nahrungsbestandteilen (n-3FA = Omega-3-Fettsäuren) und Zytokinen (violett) wie IL-1, IL-6, TNF-α, MCP-1

die Bekämpfung der Infekte infrage stellen. Dies wurde kürzlich im Rahmen einer Stu-

die untersucht. Es zeigte sich

jedoch, dass man sich durch

nahme ausreichend sein, um auf kon- ungesättigte Fettsäuren kein Immun-

ventionelle Medikamente zu verzich- defizit einhandeln kann. Umgekehrt

ten – in der Regel bringt sie mindestens finden sich jedoch Situationen des

eine Einsparung an Medikamenten mit Nahrungsmangels, die mit einer un-

sich. genügenden Infektabwehr einherge-

Es stellt sich nun die Frage, wie die hen. Hier lässt sich die Fähigkeit der

Prostaglandine mit den Zytokinen ver- Synthese von Th1-Zytokinen durch Vit-

knüpft sind. Diese Interaktion wurde amine und Spurenelemente (wie Zink

zwar in vielen Arbeiten beschrieben, beispielsweise) wiederherstellen.

im klinischen Alltag hat sie aber keine Anstatt die Ernährung zu ändern,

wesentliche Bedeutung. Dies wird ein- kann man gemäss historischen Kennt-

leuchtend durch die Tatsache illus- nissen auch fasten, um die Entzün-

triert, dass eine Modulation der Pros- dung zu dämpfen. Fasten führt bei-

taglandinsynthese oder auch die spielsweise zu einer Abnahme der

Hemmung dieser Synthese mit nicht- Krankheitsaktivität einer Polyarthritis.

steroidalen Antirheumatika (NSAR) Offensichtlich handelt es sich aber lei-

keinen messbaren Einfluss auf das CRP der nur um eine temporäre therapeu-

hat. CRP wird in der Leber nach Akti- tische Möglichkeit. Wie aber wirkt Fas-

vierung mit IL-6 (TNF-α und IL-1) de ten auf Zytokine? Leider bestehen

novo synthetisiert. Ein klinisch rele- auch diesbezüglich viele Lücken in der

vanter Effekt der Prostaglandine auf pathogenetischen Kette. Einen indi-

die Produktion der genannten Zyto- rekten Hinweis auf die Rolle der Unter-

kine müsste am CRP-Anstieg messbar ernährung liefert eine neue Studie, die

werden.

zeigt, dass Betagte, die im Vergleich zu

Wie wirken einzelne Nahrungsmittel Kontrollpopulationen das tiefste Kör-

auf Zytokine? Omega-3-Fettsäuren be- pergewicht hatten, die tiefsten Albu-

wirken eine Änderung des Verhältnis- minspiegel und die höchsten IL-6-Spie-

ses von sogenannten Th1- zu Th2- gel im Blut aufwiesen.

Zytokinen. Th1-Zytokine sind im Eine Übersicht über Ernährung und

Wesentlichen proinflammatorisch, Th2 Zytokine kann heute nicht geschrie-

gelten dagegen eher als antiinflam- ben werden, ohne auf interessante Zu-

matorisch. Es ist denkbar, dass diesem sammenhänge zwischen dem Fett-

gewebe und Zytokinen hinzuweisen. Die Adipozyten spielen gewissermassen eine Mediatorrolle zwischen Nahrung und Entzündungsregulation. Es wird in diesem Zusammenhang oft von sogenannten Adipozytokinen gesprochen, von denen dem Leptin und dem Adiponectin zentrale Rollen zukommen. Unter anderem wurde gezeigt, dass TNF-α und MCP-1 über Adipo(zyto)kine induziert werden, TNF-α wird aber auch durch Adipozyten selbst synthetisiert. Über diese Mediatoren ist ein pathogenetischer Weg zur Arteriosklerose aufgezeichnet. Andere Faktoren, zum Beispiel metabolische Mechanismen wie eine diabetische Stoffwechsellage, spielen selbstverständlich ebenfalls entscheidende Rollen, was die Risiken für koronare Erkrankungen, Infekte, Autoimmunerkrankungen und Neoplasien betrifft. Die heutige Datenlage erlaubt es erst ansatzweise, ein Bild über die Interaktion zwischen Ernährung, Fettgewebe und entzündlichen Erkrankungen zu skizzieren.
Zusammenfassend lassen sich folgende Punkte festhalten: I Proinflammatorische Zytokine spie-
len eine zentrale Rolle in katabolen Körperreaktionen bis hin zur Kachexie. I Natürliche (biologische) Antagonisten wie die sTNFR und IL-1ra vermögen beim Immungesunden die potenziell deletären Wirkungen von TNF-α und IL-1 zu neutralisieren. I Über die Ernährung kann auf die Bereitschaft des Körpers, proinflammatorische Zytokine zu produzieren, Einfluss genommen werden. I Da die chronische Entzündung die Grundlage für degenerative Gefässleiden bildet, erscheint es plausibel, dass die Ernährung nicht nur über metabolische Mechanismen, sondern auch über Zytokine einen regulatorischen Einfluss auf die Atheromatose ausübt. I Im Netzwerk zwischen Ernährung und Zytokinen spielt das Fettgewebe eine wichtige regulatorische Rolle. I
Korrespondenzadresse: Prof. Peter M. Villiger Klinikdirektor Universitätsklinik Rheumatologie und klinische Immunologie/Allergologie Inselspital Bern 3010 Bern
Literatur auf Anfrage beim Verfasser erhältlich.

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