SGK
Therapie der Atherosklerose
Fortschritt mit Rückschlägen
Statine haben in der Atherosklerosetherapie einen grossen Fortschritt, aber nicht die endgültige Lösung gebracht. Verschiedene weitere Therapieansätze auf dem Gebiet der Lipidsenkung, aber auch bei der Entzündungshemmung versprechen klinischen Zusatznutzen bei den Folgen atherosklerotischer Gefässveränderungen.

Fotos: HB

Prof. Christian Müller

PD Dr. David Nanchen

Prof. François Mach

Dr. David Carballo

Prof. Ulf Landmesser

PCSK9-Hemmer: Top
Hemmer der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) hemmen den Abbau der LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen und führen so zu einer sehr potenten Senkung des LDL-Cholesterins. Die Natur selbst habe uns zu diesem Wirkprinzip geführt, das auf der seinerzeitigen Beobachtung beruhe, dass genetische Varianten, die zu einem PCSK9Defizit führen, einen Schutz vor Koronarerkrankungen verliehen, erklärte Prof. Christian Müller, Leiter Klinische Forschung und stationäre Kardiologie, Universitätsspital Basel. In der FOURIER-Studie konnte dies mit Evolocumab (Repatha®) bei Patienten mit stabiler Koronarerkrankung bestätigt werden (1). Im Vergleich zur Plazebogruppe, die ebenfalls eine begleitende Statinbehandlung erhielt, liess sich mit Evolocumab ein wesentlich tieferer LDL-CholesterinSpiegel erzielen (0,8 vs. 2,3 mmol/l), und diese Lipidsenkung ging mit keinen signifikanten Nebenwirkungen einher. Auch in der ODYSSEY-Studie mit Patienten nach akutem Koronarereignis wurden sehr tiefe LDL-Cholesterin-Werte (Zielbereich 0,65–1,3 mmol/l) mit Alirocumab (Praluent®) angestrebt, was zu einer signifikanten absoluten Risikoreduktion (ARR) von 1,6 Prozent beim primären Endpunkt der schweren kardiovaskulären Ereignisse (MACE) und von 0,6 Prozent bei der Gesamtmortalität führte (2). Auch diese Studie liess keine relevanten Nebenwirkungen der massiven LDLCholesterin-Reduktion erkennen. Als Fazit ergibt sich, dass beim LDL-Cholesterin das Motto gilt: «Je tiefer, desto besser.»
CEPT-Hemmer: Flop
Genetische Varianten beim Cholesterylesterase-Transferprotein (CEPT) führt zu höheren HDL-Cholesterin-Spiegeln, die mit einem geringeren koronaren Risiko assoziiert seien, er-

läuterte PD Dr. David Nanchen, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne, einen weiteren Ansatz zur Therapie der Atherosklerose. Inzwischen wurde eine ganze Reihe von CEPT-Inhibitoren (Torcetrabip, Dalcetrapib, Anacetrapib, Evacetrapib) in klinischen Studien untersucht. Zwar liessen sich Lipidveränderungen in die gewünschte Richtung (HDL-Cholesterin-Anhebung, LDL-CholesterinSenkung) erzielen, auf die klinischen Endpunkte hatte dies jedoch keinen relevanten Einfluss. «Biologische Plausibilität oder günstige Auswirkungen auf Surrogatendpunkte sind nicht ausreichend, um neue Medikamente zur kardiovaskulären Prävention in die klinische Praxis umzusetzen», kommentierte Nanchen diese Rückschläge.
Canakinumab: Offene Fragen
Bei der Entstehung arterieller Plaques spielen Low-densityLipoproteine eine herausragende Rolle. Eine ganze Reihe weiterer Mechanismen sei jedoch dafür verantwortlich, dass es zur Instabilität und schliesslich zur Ruptur der Plaque mit den klinischen Folgen komme, erklärte Prof. François Mach, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genf. Dazu gehören die Oxidation von LDL, die Anlockung von Makrophagen, die Aktivierung von T-Zellen sowie die Ausschüttung von Proteasen und Zytokinen. Entzündungsmarker wie das C-reaktive Protein (CRP) sind bei stabiler Koronarerkrankung und bei akuten Koronarsyndromen konsistent erhöht. Seinerzeit liess sich in der JUPITER-Studie für Rosuvastatin nachweisen, dass es LDL-Cholesterin, hochsensitives CRP (hsCRP) und kardiovaskuläre Ereignisse sowie die HerzKreislauf-Mortalität signifikant senkt. Ein anderer Ansatzpunkt in der Entzündungshemmung bei Atherosklerose wurde mit dem Interleukin-1beta-(IL-1beta-)

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Hemmer Canakinumab (Ilaris®), bis anhin zur Behandlung von autoinflammatorischen periodischen Fiebersyndromen zugelassen), in der CANTOS-Studie evaluiert (3). Die Studienteilnehmer hatten eine stabile koronare Herzkrankheit nach Myokardinfarkt, wiesen alle eine anhaltende hsCRPErhöhung (≥ 2 mg/l) auf, und standen unter einer ausgebauten Therapie mit Statin, ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker, Betablocker und Aspirin. Sie wurden zu subkutanen Injektionen (alle 3 Monate) von Plazebo oder Canakinumab in drei Dosierungen randomisiert. Canakinumab (150 mg) bewirkte eine signifikante Reduktion des primären Endpunkts (MACE) um 15 Prozent (Hazard-Ratio: 0,85, 95%-Konfidenzintervall: 0,74–0,98) sowie eine Reduktion des hsCRP von 39 Prozent. Die LDL-CholesterinSpiegel blieben jedoch unbeeinflusst, weshalb der Effekt der Entzündungshemmung zuzuschreiben ist. Eine genauere Analyse der CANTOS-Studie zeigte, dass diejenigen Teilnehmer, die unter Canakinumab eine Reduktion des hsCRP unter 2 mg/l erreichten, eine grössere MACE-Abnahme von sogar 25 Prozent erfuhren (4). Die Autoren kommen zum Schluss, dass das Ausmass der hsCRP-Senkung nach einer einzelnen Canakinumabinjektion diejenigen Patienten identifizieren kann, die von der Behandlung am ehesten profitieren werden, und dass das auch für hsCRP unter Canakinumab gilt: «Je tiefer, desto besser.»
«Biologische Plausibilität oder günstige Auswirkungen auf Surrogatendpunkte sind nicht ausreichend, um neue Medikamente in die klinische Praxis umzusetzen.»
Die Entzündungshemmung mit dem Interleukin-1beta-Hemmer Canakinumab sei vorerst ein theoretisches Konzept, und es dürfe nicht vergessen werden, dass in der CANTOS-Studie keine Mortalitätssenkung beobachtet worden sei, kommentierte Dr. David Carballo, HUG, Genf, diese Ergebnisse. Zudem traten unter Canakinumab mehr Neutropenien und mehr Todesfälle wegen Infektion oder Sepsis auf. Jedoch wurden weniger Arthritiden, Gichtanfälle und Arthrosen beobachtet, und die Krebsmortalität war signifikant geringer. Patienten mit erhöhtem LDL-Cholesterin und erhöhtem hsCRP sollen in einem ersten Schritt eine Statinbehandlung hoher Intensität erhalten. Für die weiteren Schritte lasse sich ein individualisierter Algorithmus aufstellen, erklärte Mach. In einem weiteren Schritt sollte ein residuelles Cholesterinrisiko (LDL-Cholesterin > 1,8 mmol/l) durch eine weitere LDL-Modulation angegangen werden. Zusammen mit einem Statin bewirkte Ezetimib (Inegy® oder Generika) in der IMPROVE-IT-Studie bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom eine zusätzliche LDL-Cholesterin-Senkung und Verbesserungen bei den Herz-Kreislauf-Ereignissen (4). Mit Ezetimib wurde eine relative Risikoreduktion (RRR) von 6 Prozent beobachtet. Bei einer PCSK9-Hemmung ist mit einer RRR von 30 Prozent zu rechnen. Parallel dazu sollte ein residuelles Entzündungsrisiko (LDL-Cholesterin < 1,8 mmol/l, hsCRP >2 mg/l) durch eine über den entzündungshemmenden Effekt der Statine hinausgehende antiinflammatorische

«Die Entzündungshemmung mit dem Interleukin-1beta-Hemmer Canakinumab ist vorerst ein theoretisches Konzept.»

Therapie gesenkt werden. Mit der IL-1beta-Hemmung liesse sich eine RRR von 27 Prozent erzielen. Den Algorithmus vervollständigen müsste die Senkung eines residuellen thrombotischen Risikos durch Gerinnungshemmung (z.B. Rivaroxaban [Xarelto®] mit einer RRR von 24%), wofür jedoch valide Marker fehlen.

siRNA: Anschwellende Zukunftsmusik

Small interfering RNA, abgekürzt siRNA (engl. für kleine

eingreifende RNA), seien kurze, einzel- oder doppelsträngige

Ribonukleinsäuremoleküle, die zur genetischen Stummschal-

tung eingesetzt werden könnten, berichtete Prof. Ulf Land-

messer, Medizinische Klinik für Kardiologie, Charité, Berlin.

siRNA bieten somit einen vielversprechenden Weg, um bei-

spielsweise auch die Synthese von PCSK9 dauerhaft zu blo-

ckieren und so die intra- und extrazellulären Funktionen die-

ses Proteins auszubremsen. Mit Inclisiran steht heute schon

eine über verschiedene chemische Schritte abgeänderte RNA

zur Verfügung, welche die körpereigenen Abwehrmecha-

nismen gegen fremde RNA ausschaltet und so an ihren intra-

zellulären Wirkungsort gelangen kann. In der ORION1-Stu-

die wurden 501 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Ri-

siko bei erhöhtem LDL-Cholesterin zu Plazebo oder

Injektionen von Inclisiran in verschiedenen Dosierungen ran-

domisiert (5). Eine einzelne Inclisiraninjektion führte über

einen Zeitraum von 90 Tagen zu einer signifikanten, dauer-

haften Senkung von PCSK9 und LDL-Cholesterin. Eine an-

schliessende zweite Injektion bewirkte eine über sechs

Monate anhaltende LDL-Cholesterin-Senkung von durch-

schnittlich 51 Prozent. Im ORION-Projekt sind nun mehrere

Studien mit klinischen Endpunkten geplant oder schon am

Laufen, die weiteren Aufschluss über Wirksamkeit und

Sicherheit dieses neuartigen Ansatzes in der Atheroskleros-

therapie bringen werden.

L

Halid Bas
Quellen: Symposium «Advances in anti-atherosclerotic therapies» und Main Session «Treatment of atherosclerosis», gemeinsame Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Kardiologie (SGK) und der Schweizerischen Gesellschaft für Herz- und Thorakale Gefässchirurgie (SGHC), 7. Juni 2018 in Basel.
Referenzen: 1. Sabatine MS et al.: for the FOURIER Steering Committee and In-
vestigators: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713–1722. 2. Schwartz GG et al.: Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J 2014; 168: 682–689. 3. Ridker PM et al.: Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017; 377: 1119–1131. 4. Cannon CP et al.: Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387–2397. 5. Ray KK et al.: Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017; 376: 1430– 1440.

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