Cardiology Update 2009

Transkript

BERICHT
Cardiology Update 2009
Streiflichter auf aktuelle Entwicklungen in der Kardiologie

«Cardiology Update 2009 — Programmschwerpunkte, neue Entwicklungen und
therapeutische Optionen in der kardiovaskulären Medizin»,
Pressekonferenz vom 16. Februar 2009 in Davos.

Kardiologen vom Herz-Kreislauf-Zentrum am Universitätsspital Zürich

«Neue Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Resynchronisationsthera-

sowie internationale Experten besprachen einige aktuelle Therapieansätze.

pie viel früher einsetzen sollte», erklärte Johannes Holzmeister. Die EchoCRT(Echocardiography-guided-Cardiac-Re-

synchronization-Therapy-)Studie, an der

die Zürcher Klinik massgeblich beteiligt

ist, soll nun die Daten liefern, die dieses

HALID BAS

stoffverbrauch einhergeht. Bisherige Er- Ziel untermauern. Sie wird Morbidität

fahrungen haben gezeigt, dass bei Pa- und Mortalität bei Patienten mit fortge-

Professor Bertram Pitt, University of Mi- tienten mit breitem QRS-Komplex eine schrittener Herzinsuffizienz (NYHA III)

chigan School of Medicine, Ann Arbour, biventrikuläre elektrische Stimulation und schmalem QRS-Komplex, die eine

stellte einleitend fest, dass insbesondere die koordinierte Kontraktion des Herz- echokardiografisch nachgewiesene me-

in den USA die Beziehungen zwischen muskels wiederherstellen kann, was mit chanische Dyssynchronie aufweisen,

Industrie und Medizinern zunehmend einer gut darstellbaren Verkleinerung untersuchen. Es handelt sich um ein

für negative Schlagzeilen herhalten des Herzens im Sinne eines «reverse grosses Unterfangen, an dem auch

mussten, was die Forschung nicht eben remodelling» einhergeht.

Instanzen in der USA teilnehmen, wo

vereinfache. Verzerrungen seien durch- Der Eingriff ist vergleichsweise wenig auch zentral die digitalisierten Echokar-

aus in der Lage, aus einem positiven Bild belastend, so Holzmeister, und dauert diogrammdaten ausgewertet werden.

ein negatives zu machen.

im Durchschnitt 60 Minuten. Die Ein- Mit Resultaten ist erst in einigen Jahren

bringung der extern liegenden, über zu rechnen.

Resynchronisationstherapie bei Koronarvenen auf den Herzmuskel plat-

Herzinsuffizienz

zierten linksventrikulären Stimulations- Kardiologen und Diabetologen

Wegen der Alterung der Bevölkerung, elektrode umgeht thrombotisch-emboli- nähern sich an

aber auch wegen der steigenden Zahl sche Komplikationen. Heute ist das «In den letzten Jahren tauchen zuneh-

von Patienten, die akute kardiale Ereig- Verfahren gemäss Krankenkassenindi- mend auch Endokrinologen an Kardio-

nisse dank moderner Therapien lang-

fristig überleben, nimmt die Häufigkeit

der Herzinsuffizienz laufend zu. «Die medikamentöse Therapie hat bezüglich des Nutzens ein Optimum erreicht, dies

«Neue Studien deuten darauf hin, dass die Resynchronisationstherapie bei Herzinsuffizienz viel früher einsetzen

zeigen die neuesten Studien, die durch- sollte.»
wegs neutrale Ergebnisse gebracht

haben», sagte Dr. Johannes Holzmeister,

Oberarzt Rhythmologie an der Klinik für

Kardiologie des Universitätsspitals Zü- kation bei chronischer Herzinsuffizienz logiekongressen auf, und dies ist auch

rich. «Deshalb ist heute die apparative der fortgeschrittenen NYHA-Klassen III richtig, denn viele Herzpatienten sind

Modulation der Herzfunktion für Herz- oder IV erstattungspflichtig, zusätzlich Diabetiker», erklärte Professor Chantal

insuffizienzpatienten die vielverspre- zu maximaler medikamentöser Thera- Mathieu, Departement für Experimen-

chendste Behandlungsoption.» Ziel ist pie. Die heute als EKG-Indikation gel- telle Medizin an der Katholischen Uni-

es, das Herz wieder effizienter schlagen tende QRS-Verbreiterung ≥ 120 msec versität Leiden, Belgien, ihre Anwesen-

zu lassen, ohne dass die gesteigerte Ven- zeigen etwa 30 Prozent der Herzinsuffi- heit in Davos. Umgekehrt ist für Diabe-

trikelleistung mit einem erhöhten Sauer- zienzpatienten.

tologen auch deutlich erkennbar, dass

282 ARS MEDICI 7 ■ 2009

BERICHT

die meisten ihrer Patienten nicht direkt an der Zuckerkrankheit, sondern an deren kardiovaskulären Komplikationen sterben. Welches das Therapieziel bei Typ-2-Diabetikern sein soll, wird immer noch kontrovers diskutiert, zumal neuere Studien darauf hinweisen, dass HBA1c-Werte unter 7 Prozent kurzfristig zu einer erhöhten Morbidität und sogar Mortalität führen könnten, vor allem bedingt durch Hypoglykämien und ihre möglichen schädlichen kardialen Auswirkungen. Dies steht im Gegensatz zu epidemiologischen Untersuchungen, die selbst bei HbA1c-Werten < 7 Prozent einen anhaltenden Vorteil in der Prävention von Komplikationen belegen. «Der wichtigste Ansatz wird demnach darin liegen, so früh wie möglich das tiefstmögliche HbA1c anzustreben, das sich noch ohne gefährliche Hypoglykämien erreichen lässt», meinte Chantal Mathieu. Dies hat im Rahmen eines alle kardiovaskulären Risikofaktoren umfassenden Behandlungskonzepts zu geschehen. An erster Stelle steht die Motivationsarbeit zur Umstellung des Lebensstils, daneben müssen Blutdruck, Lipide und Körpergewicht therapeutisch kontrolliert werden. Für die perorale Blutzuckerkontrolle steht heute international übereinstimmend Metformin an erster Stelle. Reicht dies nicht aus, sind Empfehlungen für den nächsten Schritt bei den oralen Antidiabetika (OAD) schon deutlich schwieriger, wie Professor Mathieu einräumte. Unter Berücksich- tigung des jeweiligen Patientenprofils kann die Wahl des sekundären OAD so getroffen werden: ■ Sulfonylharnstoffe, falls ein rascher HbA1c -Abfall gewünscht wird ■ Glinide, falls ein Sekretagogum zur postprandialen Kontrolle benötigt wird ■ Thiazolidindione (Glitazone), wenn die Insulinresistenz überwiegt. Eine Erweiterung haben die therapeutischen Optionen kürzlich durch neue Wirkstoffe auf Basis der Inkretinwirkung erfahren. Zu den Inkretinen gehören das Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP) und das Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1). Wirkstoffe, die das natürliche GLP-1 imitieren, haben eine längere Halbwertszeit als dieses. Als Erstes wurde Exenatide (Byetta®) entwickelt (Tabelle). Weitere Vertreter der GLP-1-Analoga befinden sich in der Entwicklung. Mit dem nur subkutan injizierbaren Exenatide lässt sich eine HbA1c-Senkung um 0,5 bis 1 Prozent erzielen. Hypoglykämien treten höchstens in Kombination mit Sulfonylharnstoffen auf, oft günstig ist der progressive Gewichtsverlust von bis zu 5 Kilogramm über sechs Monate. Die Hemmung des GLP-1-Abbauenzyms Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) bietet nach den Ausführungen von Professor Mathieu weitere Vorteile. Es handelt sich um kleine Moleküle, weshalb eine perorale Therapie möglich ist. Die beiden Pionierverbindungen Sitagliptin Abbildung: Mit über 800 Teilnehmerinnen und -teilnehmern aus 45 Ländern und einem wissenschaftlichen Komitee von über 90 weltweit führenden Spezialisten war das 18. Cardiology Update in Davos einer der führenden europäischen Herzkongresse. Tabelle: Bisherige Ansatzpunkte der therapeutischen Nutzbarmachung des Inkretinsystems bei Typ-2-Diabetes GLP-1-Mimetika ■ Homolog: Exenatide (Byetta®) ■ Analoga: Liraglutide*, Taspoglutide* Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4-) Inhibitoren ■ Sitagliptin (Januvia®) ■ Vildagliptin (Galvus®) ■ Saxagliptin* ■ weitere in Entwicklung * bisher in der Schweiz nicht eingeführt (Januvia®) und Vildagliptin (Galvus®) rufen weder Hypoglykämien noch eine Gewichtszunahme hervor, sie senken den Blutzucker auch bei HbA1c-Ausgangswerten > 8 Prozent und bei älteren Patienten (> 65 J.) zuverlässig. Bei den GLP-1-Mimetika werden als Nebenwirkungen eine verzögerte Magenentleerung, die sich in Übelkeit und Erbrechen äussern kann, sowie Appetitverlust (der allerdings manchmal angesichts von Gewichtsproblemen auch willkommen ist) beobachtet. «Für DPP4-Inhibitoren sind bis heute keine unerwünschten Effekte bekannt», sagte Chantal Mathieu, «die theoretische, günstige Wirkung auf die Betazellen ist für beide Substanzklassen gegeben.»
Wie weiter bei der Förderung des «guten» HDL? Zahlreiche Studien haben belegt, dass Statine das Risiko relevanter kardiovaskulärer Endpunkte zwischen 30 und 50 Prozent zu senken vermögen, wobei je nach verwendetem Statin oder der Patientenzielgruppe Unterschiede bestehen. Hinsichtlich dieser Risikoreduktion ist eine intensive der moderaten Statintherapie überlegen, dies ist insbesondere bei Patienten mit Koronarerkrankung gut dokumentiert. «Die Mehrzahl der kardiovaskulären Ereignisse wird jedoch durch die Low-density-Lipoprotein-(LDL-)Cholesterinsenkung nicht verhindert», so PD Dr. Ulf Landmesser,

ARS MEDICI 7 ■ 2009 283

BERICHT

Fondaparinux Idraparinux SSR 126517
Rivaroxaban (per os) Apixaban (per os)
Otamixaban (per os) Betrixaban (per os)
DU-176b (per os)

Gewebefaktor VIIa
IX

Antihrombin

Prothrombin

IXa
X
XIa VIIIa IXa
Thrombin

Fibrinogen

Fibrin

Hirudin Argatroban Bivalirudin Dabigatran (per os)

Gerinnsel

Abbildung: Angriffspunkte neuartiger Gerinnungshemmer in der Gerinnungskaskade.

Leiter Translationale Forschung, Klinik für Kardiologie, Universitätsspital Zürich, «weitergehende Therapieansätze sind daher von grossem Interesse.» In diesem Zusammenhang ist das Highdensity-Lipoprotein-(HDL-)Cholesterin in den Fokus der Forschung geraten, da es in epidemiologischen Studien einen Schutz zu verleihen scheint. Mit den gängigen Allgemeinmassnahmen ist in dieser Hinsicht nicht allzu viel auszurichten. Aerobes Training, Tabakverzicht und Gewichtssenkung können je

hemmer Laropiprant hemmen. Ein Kombinationspräparat aus Nikotinsäure mit verzögerter Freisetzung sowie Lapopiprant (Tredaptive®) dürfte auch in der Schweiz noch dieses Jahr eingeführt werden. Ein anderer Ansatz ist das CholesterylEster-Transfer-Protein (CETP). Seine Hemmung verhindert die Rückgabe von Cholesterin von den HDL-Lipoproteinen an die VLDL-/LDL-Lipoproteine und erhöht dadurch das HDL-Cholesterin. Der erste Vertreter, Torcetrapib, erlitt wegen

«Die neuen direkten Faktor-Xa-Hemmer haben als Vorteil die fixe Einmaldosierung per os sowie einen raschen Wirkungseintritt und benötigen keinen Quicktest als Monitoring.»

zu einem HDL-Anstieg von 5 bis 10 Prozent führen. Medikamentös steht seit jeher die Nikotinsäure (Niacin, Niaspan®) zur Verfügung, die aber wegen der Gesichtsrötung (Flush) als äusserst unangenehmer Nebenwirkung mit einer Dropout-Rate von bis zu 90 Prozent innert eines Jahres belastet ist. Nikotinsäure stimuliert insbesondere in der Haut die Synthese von Prostaglandin D2, dessen vasodilatatorische Wirkung vorwiegend über DP1-Rezeptoren zustande kommt. Dies lässt sich durch den DP1-Rezeptor-

toxischer Effekte früh Schiffbruch. Die Folgesubstanz ohne ungünstige Auswirkungen auf den Blutdruck, Dalcetrapib, durchläuft zurzeit ausgedehnte klinische Studien. Unter Hinweis auf eigene Untersuchungen warnte Ulf Landmesser, HDL uniform als «gut» zu betrachten, denn es kommt auf die Funktion dieses Lipoproteins an. Ein Teil der gefässchützenden Eigenschaften ist auf die HDL-induzierte gesteigerte Stickstoffmonoxid-(NO-)Produktion in Endothelzellen zurückzufüh-

ren. Gerade bei Diabetes scheint diese Steigerung jedoch auszubleiben, und bei Patienten mit Koronarerkrankung liess sich experimentell sogar eine Abnahme der NO-Produktion dokumentieren (AM 5/09, S. 172). In diese Richtung gehen Forschungs- und Entwicklungsarbeiten, die eine Wiederherstellung der gestörten HDL-Funktion zum Ziel haben, beispielsweise mit Apolipoprotein-A1-(ApoA 1-)Mimetika.
Neue Antithrombotika Die Steuerung der Blutgerinnungsfähigkeit ist in ihren vielen Indikationen aus der heutigen Medizin nicht mehr wegzudenken. Dazu stehen klassische Antikoagulanzien wie unfraktioniertes Heparin, niedermolekulare Heparine oder Vitamin-K-Antagonisten zur Verfügung, die gleichzeitig an verschiedenen Stellen der Gerinnungskaskade eingreifen. Die gewichtigen Nachteile der Kumarine zählte Professor Thomas F. Lüscher, Direktor der Klinik für Kardiologie am Universitätsspital Zürich, kurz auf: ■ individuell stark verschiedene Wir-
kung ■ Interaktionen mit vielen Medikamen-
ten ■ anhaltendes Monitoring notwendig
(Quickmessungen) ■ hohe Kosten (regelmässige Arztkon-
sultationen) ■ Schwierigkeiten bei Aufenthalten in
Entwicklungsländern ■ Reversibilität ohne Vitamin K lang-
wierig ■ erhebliches Blutungsrisiko.
Mit der Vorgabe einer gezielteren Interaktion mit dem Gerinnungssystem sind verschiedene neuartige Wirkstoffe entwickelt worden (Abbildung). Fondaparinux (Arixtra®), das nur i.v. oder s.c. appliziert werden kann, und eine derzeit geprüfte Nachfolgesubstanz Idraparinux hemmen den Faktor Xa, benötigen dafür aber Antithrombin. Die neuere Substanz Bivalirudin (Angiox®) zur i.v.Anwendung im Rahmen perkutaner Koronareingriffe ist ein Thrombinhemmer. Dabigatran, ein weiterer zurzeit in grossen Studien geprüfter direkter Thrombinhemmer, kann oral verab-

284 ARS MEDICI 7 ■ 2009

BERICHT

reicht werden. Eine direkte Faktor-XaHemmung ohne notwendige Mitwirkung von Antithrombin verspricht eine ganze Reihe oraler Wirkstoffe verschiedener Firmen, deren erster Vertreter Rivaroxaban (Xarelto®) soeben in der Schweiz eingeführt wurde. Als wichtige Vorteile dieser neuen Behandlungsmöglichkeiten nannte Professor Lüscher die fixe Dosis mit einmal täglicher Verabreichung einer Tablette, vorhersagbare Pharmakokinetik und -dynamik, hohe orale Bioverfügbarkeit, raschen Wirkungseintritt sowie den Umstand, dass kein Monitoring mittels Quicktest nötig ist. Die Substanz ist im RECORD-Studienprogramm bei Hüft- und Kniegelenksersatz ausgiebig geprüft worden und gefiel durch ein günstiges Sicherheitsprofil mit gegenüber Enoxaparin (Clexane®) nicht signifikant erhöhten schweren Blutungen. Zurzeit läuft eine grosse Studie (ROCKET-AF) mit über 14 000 Patienten mit Vorhofflimmern und zwei zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren, die Aufschluss geben soll, ob Rivaroxaban bei der Verhütung zerebraler Insulte und nicht zerebraler, systemischer Embolien einer Prophylaxe mit Warfarin überlegen ist.
Welche Rolle spielt Eisen bei der Herzinsuffizienz? Eine Anämie ist bei Herzinsuffizienzpatienten oft anzutreffen. «Wie häufig sie aber wirklich ist, weiss niemand», erklärte Professor Philip A. Poole-Wilson, National Heart and Lung Insitute, Impe-

rial College, London, «die Angaben für hospitalisierte Herzinsuffizienzpatienten schwanken zwischen 14 und 70 Prozent.» Eisen ist für viele Funktionen

Professor Poole-Wilson. Dies dürfte an der stark gestörten Resorption im Darm liegen. Für die intravenöse Eisensubstitution gibt es jedoch 3 neue Studien,

«Die Eisenzufuhr per os ist bei Herzinsuffizienz nicht effektiv.»

grundlegend, ein Mangel hat daher vielfältige Auswirkungen. Sicher ist die Anämie als Eisenmangelfolge seit jeher präsent, weniger bekannt ist jedoch, dass auch ohne Anämie Eisenmangelsymptome auftreten können, da die Funktion aerober Enzyme gestört ist und damit die maximale Sauerstoffaufnahme abfällt. Eine Anämie ist im Rahmen chronischer Erkrankungen häufig und wird auf einen proinflammatorischen Zustand, eine inadäquate Erythropoetinproduktion oder auf eine fehlerhafte Eisenverwertung trotz adäquater Eisendepots im Körper zurückgeführt. Bei der Herzinsuffizienz ist dokumentiert, dass eine Zunahme der Anämiehäufigkeit mit steigender NYHA-Klasse vorliegt und dass dies mit einer höheren Mortalität korreliert. Zur Korrektur eines Eisenmangels bei anämischen (oder auch nicht anämischen) Herzinsuffizienzpatienten stehen verschiedene Wege offen: Bluttransfusionen, Eisenzufuhr (p. os oder i.v.), allenfalls kombiniert mit Erythropoetika. «Die Eisenzufuhr per os ist bei Herzinsuffizienz nicht effektiv», betonte

die – allerdings an kleinen Patienten-

zahlen – hinsichtlich maximaler Sauer-

stoffaufnahme und körperlicher Belast-

barkeit sämtlich positiv verliefen. «Die

Ergebnisse waren nicht überwältigend,

aber ein Effekt ist sicher da», so Poole-

Wilson. Zurzeit werden jedoch bei Herz-

insuffizienz zwei grosse Studien mit Ei-

sencarboxymaltose (Ferinject®) (FAIR-HF

und EFFICACY-HF) durchgeführt. Die

Ergebnisse von FAIR-HF dürften bald zur

Verfügung stehen. «Da lebensbedrohli-