PHARMA FORUM

Depressionsbehandlung mit Escitalopram in der Praxis

RICO NIL
Kurz nach der Einführung von Escitalopram (Cipralex®) in der Schweiz wurden niedergelassene Psychiater und Allgemeinpraktiker gebeten, ihre ersten Erfahrungen bei der Routinebehandlung von Depressionen aller Art mit Escitalopram zu dokumentieren. Im vorliegenden Bericht sind die Ergebnisse eines Kollektivs von 824 Patienten im Alter bis 65 Jahre und von 510 Patienten über 65 Jahre zusammengefasst.
Einleitung
Die Lebenszeit-Prävalenz von depressiven Erkrankungen variiert in verschiedenen Ländern zwischen 9 und 19 Prozent (1). Die Tendenz ist in den letzten Jahren zunehmend. Neben dem psychischen Leiden sind die Beeinträchtigungen im täglichen Leben für die Patienten und ihre Angehörigen gross. Unter den häufigsten medizinischen Gründen für eingeschränkte Funktionalität, erfasst als Anzahl «verlorener» Lebensjahre, figurieren die unipolaren Depressionen bereits an zweiter Stelle, direkt hinter den kardiovaskulären Erkrankungen (2). Der überwiegende Anteil der depressiven Patienten zeigt einen rezidivierenden und oft chronischen Verlauf der Krankheit (3). Jede durchlebte depressive Episode scheint zudem das Risiko für weitere Episoden zu erhöhen.
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Bei der Erkennung, Diagnose und Behandlung von Depressionen spielen die Hausarztpraxen eine massgebliche Rolle. Ihre Erfahrungswerte bei der Depressionsbehandlung sind daher von Relevanz und Interesse. Die modernen Antidepressiva haben die Depressionsbehandlung zweifellos vereinfacht. Dabei kommt den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) eine dominierende Rolle zu. Sie zeichnen sich im Vergleich zu den trizyklischen Antidepressiva durch ein generell verbessertes Nebenwirkungsprofil aus, sind aber weder stärker wirksam noch haben sie einen früheren Wirkeintritt. Die Suche nach besser und schneller wirksamen Antidepressiva mit gleich bleibender guter Verträglichkeit erweist sich als schwierig. Mit dem neuen SSRI Escitalopram aber scheint gegenüber dem etablierten SSRI Citalopram (Seropram®) eine verbesserte Wirksamkeit erzielt worden zu sein (4).
Der Wirkmechanismus von Escitalopram
Citalopram besteht als Razemat aus zwei Enantiomeren, dem aktiven S-Citalopram (Escitalopram) und dem inaktiven R-Citalopram. Nachdem die Isolierung und Herstellung von Escitalopram technisch gelang, wurde es klinisch geprüft und als neues Wirkstoffmolekül weltweit registriert. Die Frage stellt sich, ob Escitalopram anders wirkt als Citalopram (in dem Escitalopram als aktive Wirksubstanz enthalten ist). Interessanterweise haben präklinische Studien im Tierversuch schon früh auf eine stärkere und schneller einsetzende Wirkung von Escitalopram hingewiesen (5). Diese Ergebnisse führten dazu, Escitalopram als eigenständiges Antidepressivum zu entwickeln. Inzwi-

schen konnten die Hypothesen für die verbesserte Wirkung von Escitalopram im Vergleich zum Citalopram erhärtet werden (Figur 1). Es stellte sich heraus, dass das R-Citalopram, von dem man bisher annahm, dass es unwirksam sei, die Wirkung von Escitalopram aktiv hemmt. Die verbesserte Wirkung von Escitalopram konnte nämlich durch separate Zugabe des R-Citaloprams wieder rückgängig gemacht werden (6). Den Mechanismus für diesen überraschenden Befund vermutet man in der Tatsache, dass Escitalopram nicht nur an einer, sondern an zwei Stellen am Serotonin-Transporter wirkt. Die Hemmung des Serotonin-Transporters resultiert in einer verlängerten Verweildauer und Aktivität des Serotonins im synaptischen Spalt und wird dadurch zum Ausgleich der verminderten Serotonin-Aktivität, wie sie für Depressionen und Angststörungen postuliert wird. Die Aktivität an der einen (primären) Stelle des Transporters bewirkt diese obengenannte Wiederaufnahmehemmung. Die Aktivität an der zweiten (der sekundären, so genannten allosterischen) Bindungsstelle moduliert die Effekte an der ersten. Da Escitalopram auch an dieser zweiten Stelle potenzierend wirkt, vermag es damit seine Serotonin-Wiederaufnahmehemmung zu verlängern und zu verstärken. Diese Wirkung von Escitalopram wird von anderen SSRI vermutlich nicht geteilt. Das R-Citalopram hat zu dieser allosterischen Bindungsstelle eine relevante Affinität, aber mit gegenteiliger Wirkung im Vergleich zum Escitalopram. Damit verhindert es die «selbstpotenzierende» Wirkung des Escitaloprams und wirkt sozusagen als Bremse. Die Hypothese, dass Escitalopram sein volles Potenzial erst nach Entfernung des R-Citaloprams erreicht, konnte mit einer ganzen Serie von

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Signal
a)

b)

c)

Serotonintransporter

Präsynaptisch

Serotonintransporter

Präsynaptisch

Serotonintransporter

Präsynaptisch

Allosterische Stelle

Primäre Stelle

Serotonin

Allosterische Stelle

Serotonin

Primäre Stelle

Allosterische Stelle

Serotonin

Primäre Stelle

P t ti h

Postsynaptisch

Figur 1: Serotonintransporter (Wiederaufnahme von Serotonin in das präsynaptische Neuron): Unbeeinflusst (a), Wiederaufnahmehemmung gebremst durch R-Citalopram an der allosterischen Bindungsstelle (b, Citalopram-Wirkung), Wiederaufnahmehemmung verlängert und verstärkt durch die Bindung von Escitalopram an der allosterischen Bindungsstelle (c, Escitalopram).

präklinischen Studien erhärtet werden (6). Sie stellt momentan die plausibelste Erklärung für die verbesserte klinische Wirkungen des Escitaloprams dar (4, 7). Die Registrierung von Escitalopram basiert auf klinischen Studien an streng selektionierten Patientenkollektiven. Die nachfolgende Zusammenstellung von Erfahrungsberichten umfasst zwei Patientenkollektive unterschiedlichen Alters aus der ärztlichen Praxis und soll Hinweise für die Generalisierbarkeit der klinischen Studienresultate vermitteln.
Methode
Nach der Einführung von Escitalopram in der Schweiz wurden Psychiater und Allgemeinpraktiker angefragt, ihre ersten Erfahrungen mit Escitalopram bei der Routinebehandlung von Depressionen aller Art zu dokumentieren. Festgehalten wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung auf einer 4-Punkte-Skala (sehr gut, gut, genügend, ungenügend) anlässlich von zwei Nachkontrollen. Nebenwirkungssymptome, insbesondere mögliche schwere Symptome, waren separat aufzuführen und mussten entsprechend gemeldet werden. Alle eingehenden Erfassungsbogen wurden zudem innerhalb eines Tages auf solche Meldungen hin überprüft. Der Zeitpunkt der Nachkontrollen wurde im Sinne einer Beobachtungsstudie nicht vorgegeben, sie erfolgten aber im Durchschnitt nach zirka drei und acht Wochen. Weiter wurde erhoben, ob es sich um eine Neueinstellung der antidepressiven Behandlung mit Escitalopram oder um einen

Wechsel von einem anderen Antidepressivum handelt. Am Ende der Beobachtungszeit konnte noch angegeben werden, ob und mit welcher Dosierung eine Weiterbehandlung mit Escitalopram erfolgte. Das erste Patientenkollektiv war im Alter von 18 bis 65 Jahren, das zweite 65 Jahre und älter.

Resultate
Das jüngere Patientenkollektiv umfasste 824 Patienten, das ältere 510 Patienten. Für den grösseren Anteil der Patienten beider Kollektive war Escitalopram die erste Pharmakotherapie für die beste-

Tabelle 1: Behandlungsbeginn mit Cipralex®

Jüngeres PatientenKollektiv (bis 65 Jahre)

Anzahl Patienten

824

Neueinstellungen

494 (60,0%)

Umstellungen – von SSRI – von TCA – von anderem Antidepressivum

328 (39,8%) 194 (23,5%)
46 ( 5,6%) 88 (10,7%)

Ohne Angabe

2 ( 0,2%)

Älteres PatientenKollektiv (über 65 Jahre)
510
394 (77,3%)
112 (22,0%) 56 (11,0%) 25 ( 4,9%) 31 ( 6,1%)
4 ( 0,7%)

Tabelle 2: Behandlungsabbrüche

Anzahl Patienten
Behandlungsabbrüche
Gründe – Nebenwirkungen – fehlende Wirkung – fühlt sich gesund – andere Gründe
Weiterbehandlung
Ohne Angabe

Jüngeres PatientenKollektiv (bis 65 Jahre) 824 204 (24,8%)
86 (10,4%) 29 ( 3,5%) 15 ( 1,8%) 74 ( 9,0%) 620 (75,2%)

Älteres PatientenKollektiv (über 65 Jahre) 510
56 (11,0%)
13 (2,5%) 8 (1,5%)
11 (2,2%) 24 (4,7%) 438 (85,9%)
16 ( 3,1%)

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Sehr gut gut
genügend ungenügend keine Antwort

Depressionsbehandlung mit Escitalopram in der Praxis

lung als gute bis sehr gute Einschät-
60% zung der Wirksamkeit bei denjeni-
50% gen Patienten, für die mindestens 40% eine Nachkontrolle dokumentiert 30% war, so wurde dies in beiden Kol20% lektiven bei zirka vier von fünf Pati10% enten erreicht. Die Einschätzung der 0% Verträglichkeit nach denselben Krite-

rien erreichte Werte von 80 Prozent

für die jüngeren und von 85 Prozent

Jüngeres Patienten-Kollektiv Älteres Patienten-Kollektiv für die älteren Patienten (Figur 3).

Figur 2: Einschätzung der Wirksamkeit

Es wurde keine schwere Nebenwirkung (serious adverse event) rap-

60% portiert. 50% Als Bestätigung der obigen Resul40% tate kann die Häufigkeit der Patien30% ten, bei denen die Behandlung mit 20% Escitalopram im Anschluss an die 10% Beobachtungsperiode weitergeführt 0% wurde, gewertet werden. Bei den jün-
geren Patienten waren dies 75 Pro-

Sehr gut gut
genügend ungenügend keine Antwort

zent, bei den älteren sogar 86 Pro-

Jüngeres Patienten-Kollektiv Älteres Patienten-Kollektiv
Figur 3: Einschätzung der Verträglichkeit

zent. Gemäss Figur 4 betrug die häufigste Tagesdosis 10 mg mit einem Anteil von zirka 20 Prozent mit

höheren Dosen.
80%

70%

60% Kommentar
50%

40% 30%

Offene Erfahrungsberichte können

20% als ergänzende Befunde zu den streng

10% kontrollierten klinischen Studien an 0% heterogenen Patientenkollektiven

5 mg 10 mg 15 mg 20 mg über 30 mg

dienen, die für den Alltag relevant

Jüngeres Patienten-Kollektiv Älteres Patienten-Kollektiv

sind. Sie können aber nicht als streng

Figur 4: Cipralex® Tages-Dosis

wissenschaftliche Befunde zur Wirksamkeit herangezogen werden.

hende depressive Episode (Tabelle 1). Bei Der in dieser Beobachtungsstudie hohe

40 Prozent des jüngeren und 22 Prozent Anteil an Patienten mit einer guten bis

des älteren Kollektivs wurde von einem sehr guten Einschätzung der Wirksamkeit

anderen Antidepressivum, meist von einem bestätigt jedoch die potente antidepres-

anderen SSRI, auf Escitalopram umge- sive Wirksamkeit von Escitalopram, wie dies

stellt. Bei zirka einem Viertel der jüngeren aus den klinischen Studien hervorging.

und gut 10 Prozent der älteren Patienten Dasselbe gilt für die gute Verträglichkeit,

wurde die Escitalopram-Behandlung ab- die bei über 80 Prozent der Patienten do-

gebrochen. Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, kumentiert wurde. Das Gesamtkollektiv

dass Nebenwirkungen bei gut 10 Prozent von über 1300 Patienten eignete sich auch

der jüngeren und bei nur 2,5 Prozent der dazu, seltene und schwer wiegende Neben-

älteren Patientengruppe den Ausschlag gab. wirkungen zu entdecken. Die Sicherheit

Figur 2 zeigt die ärztliche Einschätzung von Escitalopram hat sich auch darin be-

des Erfolgs mit der Escitalopram-Behand- stätigt, indem keine einzige schwere Ne-

lung für die jüngeren und älteren Patien- benwirkung (serious adverse event) regis-

ten. Definiert man eine erfolgreiche Behand- triert wurde.

Diese praxisrelevante Erhebung bestätigt somit die starke Wirkung, die hohe Ansprechrate und die sehr gute Verträglichkeit mit Escitalopram, wie sie von den klinischen Studien berichtet wurde.
Referenzen 1. Angst J.: Major Depression in 1998: Are we providing optimal therapy? J Clin Psychiatry, 1999; 60 (suppl.6): 5–9. 2. Wittchen H.-U.: Met and unmet needs in the management of depressive disorder in the community and primary care: The size and breadth of the problem. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl.26): 23–28. 3. Angst J., Preisig M.: Outcome of a clinical cohort of unipolar, bipolar and schizoaffective patients: results of a prospective study from 1959 to 1985. Schweiz Arch Neurol Psychiatr 1995; 146: 17–23. 4. Gorman J.M. et al.: Effective comparison of Escitalopram and Citalopram in the treatment of major depressive disorder: Pooled analysis of placebo-controlled trials. CNS Spectrums 2002; 7 (suppl. 4): 40–44. 5. Montgomery S. et al.: Escitalopram (S-enantiomer of citalopram): clinical efficacy and onset of action predicted from a rat model. Pharmacol. Toxicol. 2001; 88: 282–286. 6. Sánchez C., Kreilgaard M.: R-Citalopram inhibits functional and 5-HTP-evoded behavioural responses to the SSRI escitalopram. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2004; 77: 391–398. 7. Lepola U. et al.: Do equivalent doses of escitalopram and citalopram have similar efficacy? – a pooled analysis of two placebo-controlled studies in major depressive disorder. International Clinical Psychopharmacology 2003; 182 : 11–217. q
Rico Nil PD Dr. sc. nat. ETH Lundbeck (Schweiz) AG
Cherstrasse 4 8152 Glattbrugg
01-874 34 34 01-874 34 44 E-Mail: rcn@lundbeck.com

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