Kombinierte BRAF-MEK-Blockade – und künftige Therapieausrichtungen

Die Resultate der kürzlich publizierten Studien von Larkin, Long und Roberts (1–3) verdeutlichen, wie sehr das Verständnis der wichtigsten Signalwege des inoperablen, fortgeschrittenen Melanoms die Therapie optimieren kann. Dies betont B.D. Curti, Portland/Oregon, im Kommentar (4) der Studien von Larkin und Long. Ziel der Forschungsbestrebungen werde es sein, eine Rationale für Therapiesequenzen aufzustellen, so Curti.

Transkript

Journal Club

Kommentar
Kombinierte BRAF-MEK-Blockade – und künftige Therapieausrichtungen

Curti stellt die Resultate der Studien von Larkin und Long, publiziert in der gleichen Ausgabe des «NEJM», in einer Tabelle gegenüber (Tabelle in adaptierter Version, s.u.). Er stellt im positiven Fazit fest, dass: L das mediane Gesamtüberleben in
beiden Studien nicht erreicht wurde (also bei einem Grossteil der Patienten deutlich mehr als 9-monatiges Überleben bestand); L hauptsächlich Grad-2-Toxizitäten bestanden (5–13% Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen); L die Resistenzentwickung unter der BRAF-/MEK-Hemmung um 9 bis 10

Monate verzögert wurde (vs. 6–7 Monate unter alleiniger BRAF-Hemmung).
In 4 Jahren 5 Wirkstoffe zugelassen
Curti begrüsst die rasante Entwicklung neuer Substanzen bei metastasiertem Melanom seit 2010 nach Jahrzehnten des Stillstands, in denen sogar die verwendete Erstlinientherapie von fraglichem Wert war (weil quasi ebenbürtig mit der «best supportive therapy»). Von der amerikanischen FDA wurden in rascher Folge bis heute 5 Substanzen mit verschiedenen Wirkprinzipien zugelas-

sen: der Anti-CTLA4-Antikörper Ipilimu-

mab, die BRAF-Hemmer Vemurafenib

und Dabrafenib, der MEK-Hemmer Tra-

metinib und der Anti-PD-1-Antikörper

Pembrolizumab.

Künftige Aufgaben werden sein, die

Rolle der MAPK-Resistenz weiter zu

klären, vor allem hinsichtlich immunolo-

gischer Veränderungen in den ersten

Wochen der zielgerichteten Therapie,

und ihren Einfluss auf die Tumorkontrolle

unter der Behandlung. Darüber hinaus

sei der Stellenwert der zielgerichteten

Therapie in der Erstlinie sowie der even-

tuell nachfolgenden Immuntherapie zu

klären, so Curti.

hir
Quellen: 1. Larkin J et al.: Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-mutiertem melanoma. NEJM 2014; 371: 1867–76. 2. Long GV et al.: Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. NEJM 2014; 371: 1877–88. 3. Robert C et al.: Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. NEJM 2015; 372: 30–39. 4. Curti BD: Rapid evulution of combination therapy in melanoma. NEJM 2014; 371: 1929–30.

Tabelle:
Vergleich der wichtigsten klinischen Endpunkte unter BRAF-Monotherapie und kombinierter BRAF-/MEK-Hemmung in den Studien von Larkin und Long (adaptiert nach [3])

Endpunkte
Objektives Ansprechen (%) Komplettes Ansprechen (%) Mediane PFS (Monate) Überleben nach 9 Monaten (%) Toxische Wirkungen, zu Therapieabbruch führend (%)

Studie v. Larkin (3)

Vemurafenib

+ Cobimetinib

45 68

4 10

6,2 9,9

73 81

12 13

Studie v. Long (2)

Dabrafenib

+ Trametinib

51 67