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BRAF-V600-mutiertes fortgeschrittenes Melanom
Vemurafenib plus MEK-Hemmer Cobimetinib verzögert signifikant den Krankheitsprogress

Bei nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-mutiertem Melanom bewirkt die Zugabe des MEK-Hemmers Cobimetinib zur Standardtherapie mit Vemurafenib (Zelboraf®) ein signifikant verbessertes Ansprechen und progressionsfreies Überleben verglichen mit der alleinigen Gabe des BRAF-Hemmers. Dies ergab die internationale randomisierte Phase-III-Studie coBRIM, deren Resultate zum primären Endpunkt kürzlich publiziert wurden.
New England Journal of Medicine

Fast die Hälfte aller metastasierten Hautmelanome besitzen eine BRAF-V600-Mutation, welche eine konstitutive Aktivierung des Mitogen-aktivierten-Proteinkinase-(MAPK)-Signalwegs bewirkt. Diese Entdeckungen führten zur Entwicklung von Wirkstoffen, die auf diese DriverMutation zielen. Der BRAF-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf®) wurde weltweit zugelassen auf der Basis von Studienresultaten der Phase-III-Studie von Chapman mit signifikant verlängertem Überleben (PFS, OS) sowie relativer Risikoreduktion für Tod um 63% und für Krankheitsprogression (74%), jeweils verglichen mit Chemotherapie. Ähnliche Ergebnisse wurden für einen anderen BRAF-Inhibitor, Dabrafenib (Tafinlar®), nachgewiesen. Allerdings entwickeln sich häufig nach einer Periode des Tumoransprechens (medianes PFS von 6 bis 7 Monaten) unter alleiniger BRAF-Hemmer-Therapie eine Resistenz und die Krankheitsprogression. Zu den Resistenzmechanismen gehört die Reaktivierung des onkogenetischen Signalwegs mittels MAPK in zirka zwei Dritteln der Fälle. Präklinische und klinische Daten zeigten, dass die Upfront-Hemmung von MEK- und mu-

tierten BRAF-Kinasen eine Strategie für dauerhafteres Ansprechen sein kann verglichen mit der BRAF-Hemmung allein. Der oral verfügbare, selektive MEKHemmer Cobimetinib wurde im Kombination mit Vemurafenib bei fortgeschrittenen BRAF-V600-mutierten Melanomen bereits klinisch untersucht, und es kam zu vielversprechenden Resultaten. Zur Bestätigung und Untermauerung der frühen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination wurde die Phase-III-Studie coBRIM durchgeführt (1).
Knapp 500 nicht vorbehandelte Patienten
Die Studie wurde im internationalen, sehr multizentrischen, randomisierten Design durchgeführt und schloss 495 Patienten mit nicht vorbehandeltem, nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem respektive metastasiertem Melanom (BRAF-V600-mutationspositiv) ein. Randomisiert erhielten sie entweder die Kombination Vemurafenib/Cobimetinib oder Vemurafenib/Plazebo. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Resultate:

Das mediane PFS betrug 9,9 Monate in

der Studiengruppe und nur 6,2 Monate

in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio für

Tod und Krankheitsprogression 0,51;

95%-KI: 0,39–0,68; p < 0,001). Die Eva- luierung der PFS-Daten durch ein unab- hängiges Prüfkomitee entsprach der der Studienärzte. Die Rate an komplettem oder partiellem Ansprechen unter Vemurafenib/Cobi- metinib betrug 68% (vs. 45%); komplet- tes Ansprechen erreichten 10% der Pati- enten in der Studiengruppe (vs. 4%). Zwischenanalysen zum Gesamtüberle- ben (OS) zeigten 9-Monats-Überlebens- raten von 81% (95%-KI: 75–87) unter Ve- murafenib/Cobimetinib (vs. 73% [65–80] unter Vemurafenib allein). Unter der Kombination kam es allerdings etwas häufiger zu Nebenwirkungen (Grad 3 und höher) mit einer Rate von 65% versus 59% ohne signifikanten Unterschied in der Therapieabbruchrate. Die Zahl se- kundärer Hauttumoren lag niedriger in der Vemurafenib/Cobimetinib-Gruppe. Die Studienärzte folgerten, dass bei BRAF-mutiertem Melanom in fortge- schrittenem Stadium die Zugabe des MEK-Hemmers zur BRAF-Hemmer-The- rapie zu signifikanter Verzögerung der Krankheitsprogression und gemäss ers- ten Analysen auch zu verlängertem Ge- samtüberleben führt, dies bei leicht er- höhter Rate an unerwünschten Begleit- wirkungen. L Bärbel Hirrle Quelle: 1. Larkin J et al.: Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-mutiertem melanoma. NEJM 2014; 371: 1867–76. SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 1/2015 45