BERICHT
Androgensubstitution bei der Frau: Sinn oder Unsinn?
Endokrine Alterung betrifft mehr als nur die Sexualhormone

Jahreskongress der Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) Interlaken, 25. bis 27. Juni 2014
Die Anti-Aging-Medizin ist für die einen ein vielversprechender und zukunftsorientierter Wissenschaftszweig, für die anderen Tummelplatz profitorientierter Scharlatane. Basis der Auseinandersetzung sollte es sein, die endokrinen Veränderungen im Alter zu kennen und erst dann zu diskutieren, ob es sinnvoll und vorteilhaft ist, diese therapeutisch zu korrigieren.
HALID BAS
Männliche Feten sind schon früh sehr hohen Testosteronwerten ausgesetzt, die einerseits für die Entwicklung der Geschlechtsorgane wichtig sind, andererseits aber auch auf epigenetische Vorgänge Einfluss haben, die für die späteren Herz-Kreislauf-Risiken mitentscheidend sind. Diese Exposition fehlt den weiblichen Feten. Viel werde also schon früh im Leben vorgespurt, erklärte Prof. Dr. med. Joseph Neulen, Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Aachen.
Östrogen- und Progesteronmangel verschärfen die endokrinen Altersveränderungen Im Alter kommt es dann zu sehr vielfältigen endokrinen Veränderungen, die sowohl die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse als auch die Schilddrüse und die zirkadianen Rhythmen betreffen. Im Vergleich zu jüngeren Männern verringert sich bei den älteren die Ausschüttung von Wachstumshormon, und es fehlt die

nächtliche Spitze, es fehlt der nächtliche Prolaktinanstieg, die Kortisolausschüttung im Tagesverlauf verringert sich insgesamt, in noch höherem Mass auch die Ausschüttung von thyreoideastimulierendem Hormon (TSH). Bei älteren Frauen kommen zu diesen Entwicklungen noch die postmenopausalen Auswirkungen des Östrogenmangels. Dieser führt zu einem zerebralen Serotoninmangel, der Schlafstörungen nach sich zieht, und zu einer Noradrenalindominanz, welche den REM-Schlaf beeinträchtigt. Diese Gleichgewichtsveränderung begünstigt zusammen mit einem im Liquor nachweisbaren starken Anstieg der zentralen Kortisolspiegel auch Depressionen im Alter. Ethanol, Benzodiazepine oder Melatonin verstärken die zerebrale Wirkung der Gammaaminobuttersäure (GABA). Dies trifft auch für Progesteron und synthetische Progesteronderivate zu. Insbesondere Pregnanolon und Androsteron haben am Rezeptor von GABA unabhängige direkte aktivierende Wirkungen, die etwa zehnmal stärker sind als diejenigen von Benzodiazepinen. «Wenn Sie älteren Damen, die über Schlaflosigkeit klagen, abends 200 mg Pregnanolon verschreiben, werden sie in den meisten Fällen wieder ausgezeichnet schlafen», erwähnte Neulen.
Auswirkungen von Hormonersatztherapien Schon 2002 hatte eine Studie belegen können, dass Frauen, die langfristig (> 10 Jahre) eine Hormonersatztherapie (HRT) durchgeführt hatten, eine geringere Inzidenz von Alzheimer-Demenz aufwiesen (1). «Das ging dann im Getümmel der WHI-Studie unter», so Neulen. «Aber kürzlich wurde die Studie erneut publiziert, und es zeigte sich, dass dieser Effekt auch 10 Jahre später noch anhielt.» (2) Allerdings muss die Hormoneinwirkung lange vor Auftreten der ersten Demenzsymptome erfolgen. Andere psychische Veränderungen neh-

men im Alter zu, vor allem Sorge, Depressivität und Angst vor Stürzen, während Phobien und Panikattacken abnehmen. Das ist dem zentralen Kortisolanstieg zuzuschreiben. Im Anschluss an die Publikation der Women’s Health Initiative (WHI-Studie) wurde breit berichtet, dass durch den konsekutiven Verzicht auf die Hormonsubstitution die Mammakarzinominzidenz dramatisch abgenommen hätte. Doch die 2008 publizierte Nachbeobachtungsstudie hat die ursprüngliche Aussage nicht bestätigt (3). Die Differenz bei der Mammakarzinominzidenz war in der Gruppe mit kombiniertem Hormonersatz zwar noch vorhanden, aber nicht mehr signifikant. «Von 2002 bis 2005 hat man uns mit den WHI-Daten schlicht betrogen», klagte Neulen, «die eigene Studie hat es widerlegt.» Eindeutig sind die Auswirkungen einer Hormonsubstitution auf den Glukosemetabolismus. Die Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study (HERS) (4) und die WHI-Studie (5) stimmen in der Beobachtung überein, dass eine HRT das Risiko, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, deutlich reduziert. Physiologisch lässt sich das durch die Stoffwechseleffekte von Östrogen wie Hemmung der hepatischen Glukoneogenese, flachere Verläufe der Insulinkonzentrationen oder Apoptoseschutz für die Betazellen gut erklären. Die Resultate des Ernährungsarms der WHI-Studie haben gezeigt, dass eine Ernährungsweise mit geringem Fettanteil weder kardiovaskuläre Erkrankungen noch Kolorektal- oder Brustkarzinome günstig zu beeinflussen vermag (6–8). «Wenig Fett ist also nicht der Schlüssel zum Geheimnis», so Neulen. Mit Blick auf eine Erhöhung des Diabetesrisikos unter Statinen setzte Neulen auch ein Fragezeichen hinter die unreflektierte Senkung von Lipidwerten bei älteren Frauen mit diesen Wirkstoffen. Denn im Alter ist Diabetes die wichtigste Mortalitätsursache,

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wie eine weitere Auswertung der WHIStudie zeigte, in der Diabetikerinnen ein 3-mal höheres kardiovaskuläres und ein 7-mal höheres Krebssterberisiko hatten (9). «Bei Frauen haben wir die Option, durch eine östrogene Substitution diesem Risiko entgegenzuwirken», so Neulen. Zudem bedeutet Diabetes einen Risikofaktor für Muskelschwund, funktionelle Einschränkung und Behinderung, alles Kennzeichen der gefürchteten «Frailty» im höheren Alter. Als prophylaktische Lebensstilmassnahme eignet sich hingegen eine kalorische Restriktion weder in jüngerem noch in fortgeschrittenerem Alter. Somit bleibt nur der Rat zu einer adäquaten, ausgewogenen Ernährung als bester Voraussetzung für Gesundheit und Langlebigkeit.
Störungen der sexuellen Appetenz sind nicht nur hormonabhängig Schon mit etwa 50 Jahren lässt sich eine Abnahme des freien und totalen Testosterons um rund die Hälfte nachweisen. Eine chirurgisch induzierte Menopause kann zudem langfristige Auswirkungen auf das Gehirn haben, selbst wenn eine HRT durchgeführt wird, so Privatdozentin Dr. med. Dorothea Wunder,

Médecin-chef Unité de Médecine de Reproduction et Endocrinologie Gynécologique, Maternité CHUV, Lausanne, unter Hinweis auf eine eben publizierte Studie (10). Verschiedene Untersuchungen haben nach chirurgisch induzierter Menopause einen abrupten Östrogenabfall auf nicht mehr nachweisbare Spiegel, eine 50-prozentige Reduktion von Androstendion und einen 70-prozentigen Rückgang der Dehydroepiandrosteron-(DHEA-)Konzentration nachgewiesen. Bei mindestens 30 bis 50 Prozent der Fälle bestehen Symptome eines Androgenmangels, trotz scheinbar adäquater Östrogensubstitution. Diese Symptome umfassen eine verminderte Wahrnehmung des Wohlbefindens, Depression, Energiemangel, Abnahme von Muskelmasse und -kraft sowie eine Verminderung des sexuellen Verlangens, der Rezeptivität, der sexuellen Erregbarkeit und des Orgasmus. Daneben kann es zu einem Verlust der Pubesbehaarung und auch zu Veränderungen von Kognition und Gedächtnis kommen. «Diese schweren Auswirkungen, die trotz Hormonsubstitution weiter bestehen können, sind auch eine wichtige Botschaft: nicht unnötig Ovarien entfernen.»

Merksätze

O Das endokrinologische Altern ist gekennzeichnet durch einen Verlust der zirkadianen Rhythmen, durch einen peripheren Verlust von Wachstumshormon, Prolaktin, weiblichen Geschlechtshormonen, Schilddrüsenhormonen und durch eine Störung des Glukosestoffwechsels.
O Es fehlen zudem anabole Wirkungen.
O Ein gesunder Lebensstil umfasst eine adäquate Ernährung mit ausreichend Nährstoffen und eine adäquate tägliche körperliche Betätigung.
O Schliesslich kann eine Behandlung mit Hormonen (L-Thyroxin, Geschlechtshormonen) individuell erwogen werden.
O Nach chirurgisch induzierter Menopause bestehen bei mindestens 30 bis 50 Prozent der Fälle Symptome eines Androgenmangels.
O Eine sexuelle Appetenzstörung (hypoactive sexual desire disorder, HSDD) ist definitionsgemäss ein persistierender oder wiederkehrender Mangel respektive eine Abwesenheit von sexuellen Fantasien und Gedanken, ein Fehlen von sexuellem Verlangen oder von Empfänglichkeit für sexuelle Aktivität, sofern das als persönlich belastend empfunden wird.
O Komorbiditäten können das sexuelle Verlangen stören, besonders genitale und Harnwegserkrankungen. Auch diverse Medikamente beeinträchtigen die Appetenz.
O Ein Androgeneinsatz zur Behandlung einer sexuellen Appetenzstörung ist in der Schweiz off-label.

Eine sexuelle Appetenzstörung (hypoactive sexual desire disorder, HSDD) ist definitionsgemäss ein persistierender oder wiederkehrender Mangel respektive eine Abwesenheit von sexuellen Fantasien und Gedanken, ein Fehlen von sexuellem Verlangen oder von Empfänglichkeit für sexuelle Aktivität, das persönlich belastend empfunden wird. Die HSDD-Diagnose erfolgt immer klinisch, denn die zirkulierenden Androgenspiegel korrelieren nicht zuverlässig mit der sexuellen Aktivität und erlauben keine Rückschlüsse auf die Androgenaktivität auf Zellebene. Als Prävalenz der HSDD werden für Europa 7 bis 16 Prozent angegeben. «Die Basis des sexuellen Verlangens ist komplex, viele Neurotransmitter, Geschlechtshormone, das limbische System, aber auch höhere kortikale Areale sind involviert, und psychosoziale Faktoren spielen eine wichtige Rolle», erklärte Wunder, «insbesondere möchte ich die Bedeutung der psychosozialen Faktoren betonen.» Für Frauen ist besonders die Qualität der Beziehung zum Partner für die sexuelle Appetenz entscheidend. Mit dem Alter nimmt das sexuelle Verlangen ab, aber auch der Anteil der Frauen, die sich dadurch gestört fühlen. So bleibt die HSDDPrävalenz ungefähr konstant (11). In der natürlichen Perimenopause und in der Menopause kann die hormonell bedingte Abnahme des spontanen Verlangens auch ohne grossen Einfluss auf das Sexualleben der Frau und ihres Partners bleiben, wenn dieser weiter interessiert ist und Initiativen ergreift. Bei der chirurgisch induzierten Menopause ist das HSDD-Risiko mit 40 Prozent hingegen sehr hoch (12, 13). Auch Komorbiditäten können das sexuelle Verlangen stören. Hier sind besonders genitale und Harnwegserkrankungen (Beckenschmerzen, Zustand nach Hysterektomie, Urininkontinenz, lower urinary tract symptoms [LUTS]) von Bedeutung. Unter den Medikamenten sind Appetenzstörungen als Nebenwirkung für Psychopharmaka (selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer, Antipsychotika), Antihypertensiva und in der Therapie hormonempfindlicher Tumore eingesetzte Onkologika bekannt. Der Einfluss von oralen Kontrazeptiva wird kontrovers diskutiert (14). Bei der Evaluation einer Patientin mit HSDD müssen Stressverarbeitung,

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Schlafmuster, Veränderungen der Selbstwertschätzung, negatives Körperbild, körperliches Aktivitätsniveau, Art der Kontrazeption, Medikamente, Alkohol und Drogen sowie Familienanamnese miteinbezogen werden.
Mit Androgenen das sexuelle Verlangen therapeutisch beeinflussen? Lokale Östrogene sind wichtig für den Erhalt und die Funktion des Vaginalepithels. Sie erhöhen die lokale Durchblutung und fördern die vaginale Lubrikation. Seit den Dreissigerjahren sind Androgene bei weiblicher sexueller Dysfunktion therapeutisch eingesetzt worden, so Wunder, in der Schweiz ist eine solche Behandlung derzeit off-label. Ein Testosteronpflaster, mit dem über gute Resultate berichtet wurde, ist nicht mehr im Handel, ein Testosterongel ist nur noch in Belgien zur Behandlung des Lichen sclerosus offiziell zu bekommen. Allerdings kann in der Schweiz in der Apotheke eine magistrale Rezeptur als Gel (4% Testosteron) bestellt werden. Das Gel wird 1-mal täglich auf Arm oder Schenkel eingerieben. Zu beachten sind mögliche Nebenwirkungen wie lokale Hypertrichose, Klitorisvergrösserung, Akne, Hirsutismus und Stimmveränderung. Über günstige Auswirkungen einer Androgentherapie auf die Knochengesundheit und über eine bessere kognitive Funktion ist zwar berichtet worden, noch besteht aber hinsichtlich der Sicherheit keine Klarheit, so Wunder. Eine Androgentherapie senkt das HDL-Cholesterin, hat sonst aber wahrscheinlich keine kardiovaskulären Auswirkungen. Ungenügend sind die Daten zur Sicherheit für Endometrium und Leber. Für das Brustkrebsrisiko liegen widersprüchliche Daten vor. Unbedingt zu bedenken ist ferner, dass eine systemische Androgentherapie bei Frauen, welche keine Östrogene benutzen, zu einer völlig unnatürlichen Hormonumgebung mit unbekannten Risiken führt (15). Eine CochraneReview fand zwar gute Evidenz für eine positive Wirkung von Testosteron auf die sexuelle Funktion, wenn es zusammen mit einer HRT bei postmenopausalen Frauen verabreicht wird (16), warnt aber vor den androgenen Nebenwirkungen und den unbekannten Langzeitfolgen. «Das bedeutet also auch, dass Frauen mit niedrigem sexu-

ellem Verlangen keine Testosteron-

supplementation verschrieben werden

sollte, bis Langzeitstudien Wirksam-

keit und Sicherheit belegt haben»,

meinte Wunder.

Ähnlich zurückhaltend äusserte sich

Wunder auch zur Zufuhr von DHEA,

das physiologischerweise in der Neben-

nierenrinde (NNR) Vorstufe verschie-

dener weiblicher und männlicher

Geschlechtshormone ist. Bei einer

NNR-Insuffizienz und tiefen DHEA-

Spiegeln wird eine orale DHEA-Substi-

tution diskutiert, aber die Einschätzun-

gen sind kontrovers. In der Schweiz ist

DHEA nicht zugelassen. Mit einer

Dosierung von 50 mg sind androgene

Nebenwirkungen zu befürchten. Für

die positiven Auswirkungen von DHEA

auf kognitive Funktionen – eine in den

USA seit Jahren sehr gefragte Hypo-

these – fand ein Cochrane-Review

keine ausreichende Evidenz (17).

Einige Empfehlungen gibt es zur topi-

schen vaginalen Testosteron- oder

DHEA-Applikation, allerdings basie-

ren die Daten zur Verbesserung sexuel-

ler Funktionen auf kleinen Zahlen, und

es fehlt die Basis zur Beurteilung der

Sicherheit der Therapie (18, 19).

In mehreren Studien ist hingegen

belegt, dass Tibolon (Livial®) bei be-

handelten Frauen im Vergleich zu

Patientinnen unter Plazebo oder unter

konjugierten Östrogenen oder im Ver-

gleich zu Patientinnen ohne Therapie

die Libido verbessert.

Eine weitere Option ist Gynodian®

Depot, das Prasteronenanthat (mit glei-

cher Wirkung wie DHEA) sowie Östra-

diolvalerat enthält und als i.m.-Injek-

tion 1-mal pro Monat verabreicht

wird. Gynodian kann nur bei Status

nach Hysterektomie allein verschrie-

ben werden, sonst ist die Kombination

mit einem Gestagen obligatorisch. Zu

beachten sind dieselben Kontraindika-

tionen wie bei anderen HRT sowie

Hirsutismus und Stimmveränderungen

als Nebenwirkung.

O

Halid Bas

Quelle: Prof. Dr. med. Joseph Neulen, Aachen: «Endokrine Veränderungen im Alter». Privatdozentin Dr. med. Dorothea Wunder, Lausanne: «Androgentherapie: Sinn oder Unsinn?» Im Rahmen des 6. Hauptthemas «Evidenzbasierte Anti-Aging-Medizin».

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