Internationaler Konsensusbericht

Konsensusempfehlung zu nicht invasiven Pränataldiagnostiktests (NIPT) aus mütterlichem Blut
Konsensus D – A – CH zu Einsatz und Weiterentwicklung

Die bisherigen pränataldiagnostischen Methoden zur Erkennung fetaler Aneuploidien wurden in Deutschland, Österreich und der Schweiz Mitte des Jahres 2012

grossen klinischen Studien ermittelten Spezifitäten unter Zugrundelegung abfallender Aneuploidieprävalenzen, sin-

um die Möglichkeit eines neuartigen molekulargenetischen, nicht invasiven, prä- ken die PPV ihrerseits deutlich ab: Bei ei-

ner Falschpositivrate von beispielsweise
natalen Tests (NIPT) erweitert. Ein Expertengremium aus den drei Ländern hat nun 0,2% liegt der PPV im Kollektiv mit einer

einen Konsens zum empfohlenen Einsatz und zu medizinisch sinnvollen Weiter-

Prävalenz der genetischen Störung von

entwicklungen der molekulargenetischen NIPT-Methode erarbeitet.

1:200 bei 70,8%, während er im Niedrigrisikokollektiv mit einer Prävalenz von

1:1500 nur noch bei 24,4% liegt. Ein posi-

tives Testergebnis bedeutet hier also

Alexander Scharf und Kollegen aus

Stellenwert

nicht mehr mit hoher Sicherheit, dass der Fet tatsächlich von der Chromosomen-

Deutschland, der Schweiz, Österreich*
In verschiedenen Stellungnahmen haben internationale pränatalmedizinische,

Einsatz von NIPT im Spannungsfeld
zwischen Screeningtest und diagnos-
tischer Methode Studien zu Testsensitivitäten und -spezi-

störung betroffen ist. Basierend auf diesen Daten einigten sich die Experten übereinstimmend darauf, dass molekulargenetische NIPT-Analy-

gynäkologische und humangenetische fitäten wurden bisher hauptsächlich in sen, fussend auf der arithmetischen Ver-

Fachgesellschaften Empfehlungen zum Hochrisikokollektiven durchgeführt und teilung frei zirkulierender DNA-Frag-

Einsatz des neuartigen Testverfahrens ergaben insbesondere für die Trisomie mente im mütterlichen Blut, derzeit in

zur Detektion der fetalen Trisomien 21, 21, bei der die Datenlage bis anhin am Abgrenzung zum Goldstandard eines

18 und 13 aus mütterlichem Blut gege- umfassendsten ist, Sensitivitäten von medizinischen Diagnoseverfahrens (Me-

ben, die inhaltlich jedoch nicht immer im > 99%, bei Falschpositivraten von unter thode der Wahl in der Pränatalmedizin:

Einklang sind (10, 1, 2, 4, 17, 7). Die neuar- 1% (9). Für den Einsatz in der klinischen Amniozentese) am treffendsten als «dia-

tige Methode wurde mit ihren Möglich- Praxis sind jedoch die negativen und po- gnostische Tests» zu bezeichnen sind.

keiten und Grenzen auch in deutschen sitiven Vorhersagewerte entscheidend Die Präsentation des Testergebnisses als

gynäkologischen Fachzeitschriften be- (14): Negative Vorhersagewerte (NPV) «unauffällig» oder «auffällig» wird in die-

reits im Hinblick auf eine Implementie- der NIPT-Methode liegen nahezu durch- sem Zusammenhang als sinnvoll erach-

rung in die gynäkologische Praxis disku- gängig bei 100%, und zwar gleichermas- tet. Positive Testergebnisse seien in je-

tiert (16, 5, 11).

sen im Hoch- wie im Niedrigrisikokollek- dem Fall durch eine invasive Diagnostik

Grundlage zur Diskussion waren die Vor- tiv. Anders verhält es sich beim positiven zu bestätigen. Nach negativem Ergebnis

stellung und die Auswertung aktueller Vorhersagewert: Dieser ist stark abhän- eines NIPT kann nach entsprechender in-

Studiendaten zur Detektion der Triso- gig von der Krankheitsprävalenz im je- dividueller Aufklärung auf eine weitere

mien 21, 18 und 13 (9, 14) sowie die Stel- weils untersuchten Kollektiv. Kalkuliert Abklärung der entsprechenden Trisomi-

lungnahmen verschiedener Fachgesell- man in Modellrechnungen die positiven en per Karyotypisierung verzichtet wer-

schaften zur NIPT (10, 1, 2, 4, 17, 7). Er- Vorhersagewerte (PPV) aus den in den den.

fahrungsberichte zum aktuellen Einsatz

von NIPT in Deutschland, Österreich und Der Expertenkonsens im Überblick

in der Schweiz gaben Einblick in die täg-

I Einstufung des neuartigen molekulargenetischen, nicht invasiven, pränatalen Tests

liche Praxis. Weiter wurden die Entwick-

(NIPT) als diagnostisches Testverfahren: Positive Ergebnisse sind in jedem Fall durch

lungsmöglichkeiten der neuen Sequenzierungstechnologie bei der Untersuchung von zellfreier DNA aus materna-

eine Amniozentese zu bestätigen. Bei einem negativen Ergebnis kann nach entsprechender individueller Aufklärung der Patientin auf eine weitere Abklärung der entsprechenden Trisomien per Karyotypisierung verzichtet werden. I Empfehlung zum derzeitigen Zeitpunkt, NIPT nur einem Risikokollektiv anzubieten. Die

lem Plasma erörtert. Die Ergebnisse

Entscheidung für NIPT sollte immer individuell getroffen werden.

wurden festgehalten, indem über konkrete Aussagen und Fragestellungen im Expertengremium nach einer jeweils

I Anwendung von NIPT nur im Anschluss an eine differenzierte Ultraschalluntersuchung vorgesehen.
I Einstufung der künftig möglichen Anwendung von NIPT auch für Zwillingsschwangerschaften wird als medizinisch sinnvoll erachtet.

durchgeführten Diskussionsphase mit

I Einstufung der künftig möglichen Untersuchung von Mikrodeletions- oder -duplikations-

Teledialog (TED) abgestimmt wurde. Im Einzelnen wurden die zentralen Themenkomplexe wie folgt erarbeitet.

syndromen (wie z. B. das DiGeorge-Syndrom) per NIPT wird als medizinisch sinnvoll erachtet. I Einstufung der Untersuchung von gonosomalen Aneuploidien wird als medizinisch sinn-
voll erachtet.

22 GYNÄKOLOGIE 1/2014

Internationaler Konsensusbericht

Die Experten waren sich mehrheitlich einig, dass der Einsatz von NIPT als klassische Reihenuntersuchung, also als Screeningtest, abzulehnen ist. Als Begründung wurde angeführt, dass die Entscheidung einer Schwangeren für (oder auch gegen) einen solchen Test – im Einklang mit den gesetzlichen Bestimmungen des Schwangerschaftskonfliktgesetzes und des Gendiagnostikgesetzes – immer eine individuelle Entscheidung nach gründlicher Aufklärung und Beratung sein muss.

Indikation
Für wen ist NIPT sinnvoll? Die Stellungnahmen der Fachgesellschaften gehen unterschiedlich detailliert darauf ein, für welches Patientinnenkollektiv NIPT geeignet ist (10, 1, 2, 4, 17, 7). Die meisten dieser Stellungnahmen (mit Ausnahme von [7]) empfehlen einen Einsatz bei Risikoschwangerschaften, also zum Beispiel nach einem auffälligen Ergebnis im Erst- oder Zweittrimesterscreening (z.B. kombinierter Nackentransparenztest-[NT-]Test, primär bzw. sequenziell integriertes Screening) oder bei Vorliegen von Risikofaktoren wie fortgeschrittenes mütterliches Alter, eine erblich bedingte Prädisposition oder wenn bei einer früheren Schwangerschaft bereits eine fetale Trisomie 13, 18 oder 21 diagnostiziert worden war. Im Rahmen der Expertenrunde stimmten vier Fünftel der Experten auf Basis der aktuellen Datenlage der Aussage zu: «NIPT soll nur einem Risikokollektiv empfohlen werden.» Hierbei wurde in den Vordergrund gestellt, dass nach der Aufklärung über die derzeitige Best Clinical Practice (z.B. die Empfehlung eines Ersttrimesterscreenings auch für eine über 35-jährige Schwangere zur Bestimmung ihres persönliches Risikos und nicht die direkte Empfehlung einer Amniozentese oder eines NIPT lediglich aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters) allein die Schwangere über die nächsten Schritte zu entscheiden hat. Auch die grosse Angst einer Schwangeren, ihr Kind könnte von einer Trisomie betroffen sein, kann eine valide Indikation für die Durchführung eines NIPT oder sogar einer invasiven Diagnostik sein, wenn die Schwangere sich in Kenntnis aller Möglichkeiten und Risiken dafür

entscheidet. In diesem Sinne wurde dann auch die zur Abstimmung gestellte Frage «Kann ein Arzt einer Patientin, die den Test machen will, diesen verweigern?» von einer klaren Mehrheit (94%) der Anwesenden mit Nein beantwortet.
Aufklärung
Bisherige Information über NIPT in der gynäkologischen Praxis Im Rahmen der Expertenrunde herrschte weitgehend Einigkeit darüber, dass generell die ärztliche Pflicht besteht, jede Schwangere über alle bestehenden diagnostischen Möglichkeiten aufzuklären, so auch über die Möglichkeit des NIPT. Die Entscheidung darüber, ob überhaupt und welche diagnostischen Möglichkeiten Anwendung finden sollen, hat letztlich die Schwangere nach der Aufklärung selbst zu treffen. Dass das in der gynäkologischen Praxis noch nicht umgesetzt wird, zeigte exemplarisch ein Erfahrungsbericht aus Deutschland (18): Im Rahmen eines Qualitätszirkels wurden 32 von der Fetal Medicine Foundation (FMF) Deutschland qualifizierte Frauenärzte über die Erwähnung des PraenaTests® im Rahmen ihrer pränataldiagnostischen Praxis befragt. 27 von ihnen erwähnten den Test auch bei auffälligem Ersttrimesterscreening (ETS) nicht, 3 der Befragten sprachen das Thema mit Motivation zur invasiven Diagnostik an, und 2 Ärzte klärten Patientinnen im Alter von über 35 Jahren grundsätzlich über den PraenaTest® erst dann auf, wenn zuvor ein ETS gewünscht worden war. Hauptursache für die geringe Aufklärungsrate war die mangelnde Erfah-

rung mit dem Testverfahren beziehungsweise mangelndes Vertrauen in die neuartige Methode. Hier zeigte sich, dass in den niedergelassenen gynäkologischen Praxen noch grosse Unsicherheit hinsichtlich des Einsatzes des NIPT herrscht. Es fehlt bisher an ausreichenden praxisorientierten Fortbildungsmassnahmen, damit niedergelassene Gynäkologen mit diesem Thema vertraut werden.
Durchführung
Zu welchem Zeitpunkt in der Schwangerschaftswoche ist der Einsatz von NIPT sinnvoll (ggf. in Verbindung mit welchen anderen Verfahren)? Zum günstigsten Zeitpunkt für die Durchführung von NIPT finden sich in der Literatur unterschiedliche Auffassungen: Die Durchführung eines NIPT wird zeitlich bereits vor der Durchführung des ETS propagiert, sodass das Ergebnis des NIPT gleichzeitig mit dem Ergebnis des ETS vorliegt, so können beide Ergebnisse kombiniert betrachtet werden (15). Als Vorteile werden angeführt, dass die belastende Wartezeit auf ein klares Ergebnis für die Patientin verkürzt wird und im Falle des Vorliegens einer Chromosomenstörung ein möglicher Schwangerschaftsabbruch noch schonender für die Patientin durchzuführen ist. Die Möglichkeit des früheren Schwangerschaftsabbruchs wird allerdings auch als Gefahr gesehen, weil die Schwangere sich innerhalb des ersten Trimenons in Verkennung der tatsächlichen Aussagekraft des NIPT (beachte Hinweis zum PPV oben) ohne medizinische Indikation und unter Umgehung der von den Experten

GYNÄKOLOGIE 1/2014

23

Internationaler Konsensusbericht

geforderten invasiven Bestätigung eines positiven NIPT-Ergebnisses für einen Abbruch entscheiden kann. In der Expertenrunde wurde gegen den Einsatz von NIPT vor der Schwangerschaftswoche (SSW) 11+0 argumentiert, dass ohne die vorherige Durchführung eines differenzierten Ultraschalls, vor allem zum Ausschluss von Mehrlingsschwangerschaften, «Vanishing Twins» oder grossen Strukturanomalien, die Durchführung eines NIPT nicht sinnvoll sei. Ausserdem detektiere man zu einem früheren Zeitpunkt aus plazentarem Material auch noch verstärkt Chromosomenstörungen, die zum Spontanabort führen, und falschpositive Ergebnisse, die auf «Vanishing Twins» oder begrenzten Plazentamosaiken beruhen. Es wurde ausserdem zu bedenken gegeben, dass das Feststellen eines individuellen Risikos für das Vorliegen einer Trisomie 13, 18 oder 21 vor der Durchführung eines ETS (kombinierter NT-Test) oder zumindest eines differenzierten Ultraschalls in den meisten Fällen gar nicht möglich ist. Nur bei familiärer Disposition und einer vorangegangenen Schwangerschaft mit fetaler Trisomie ist das Risiko bereits zu einem frühen Zeitpunkt in der Schwangerschaft bekannt. Nach ausführlichem Abwägen aller Argumente stimmten 85% der Anwesenden der Aussage zu: «Die Anwendung von NIPT ist nur sinnvoll im Anschluss an einen durchgeführten differenzierten Ultraschall nach der 11+0 SSW.» Die Wichtigkeit einer qualifizierten Ultraschalluntersuchung, auch zur Erkennung anderer Fehlbildungen, wurde von allen Experten betont, weil damit ein grösseres Spektrum an Störungen betrachtet wird als nur die Trisomien, die derzeit anhand von NIPT detektiert werden können.
Welche weiteren Anwendungen der NIPT-Methode sind sinnvoll und wünschenswert? Die Experten diskutierten auch die Sinnhaftigkeit von Weiterentwicklungen der molekulargenetischen Testung durch die massive parallele Sequenzierung von zellfreier DNA aus mütterlichem Plasma. Die Detektion gonosomaler Aberrationen anhand von NIPT wird durch verschiedene kommerzielle Dienstleister bereits als Erweiterung des bisherigen

Spektrums (Trisomien 21, 18 und 13) an-

geboten. Die aktuelle Stellungnahme

der ISPD bewertet die Detektionsraten

für Monosomie X bisher als «inakzepta-

bel» (10). Das Erreichen vergleichbarer

Sensitivitäten und Spezifitäten wie bei

den autosomalen Trisomien ist für

gonosomale Aberrationen methodisch

schwieriger; zudem kann es aufgrund von

mütterlichen Mosaiken auch häufiger zu

falschpositiven Ergebnissen kommen.

Vor dem Hintergrund des bisherigen

Stands der Technik befand nur eine

knappe Zweidrittelmehrheit die Untersu-

chung gonosomaler Aneuploidien mit-

tels NIPT für sinnvoll und wünschenswert.

Die Detektion von autosomalen Trisomi-

en bei Mehrlingsschwangerschaften so-

wie die Untersuchung von Mikrodele-

tions- oder -duplikationssyndromen wie

dem DiGeorge-Syndrom befanden alle

Experten einhellig als sinnvoll und wün-

schenswert.

Über die Sinnhaftigkeit einer Untersu-

chung des gesamten Chromosomensat-

zes auch hinsichtlich kleinerer strukturel-

ler Aberrationen oder monogener

Erkrankungen konnte kein Konsens ge-

funden werden. Die Machbarkeit der

«digitalen Karyotypisierung» bis hin zur

Sequenzierung des gesamten fetalen

Genoms aus mütterlichem Blut wurde

bereits in mehreren Studien gezeigt (13,

12, 6, 3). Die Diskussion über den medizi-

nisch und ethisch richtigen Umgang mit

diesen neuen technischen Möglichkeiten

hat in den Fachgesellschaften gerade

erst begonnen (8).

I

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Daniel Surbek Universitätsklinik für Frauenheilkunde Inselspital, Bern E-Mail: daniel.surbek@insel.ch

Quellen (Kurzbezeichnungen): 1. ACOG Committee Opinion 2012; No 545; http:// www.acog.org 2. BVNP-Stellungnahme zum neuen nichtinvasiven pränatalen Test zur Bestimmung von fetaler Trisomie 21 aus mütterlichem Blut (NIPD) (2012) www.bvnp.de 3. Chen et al. Genome Med 2013; 5: 18. 4. DGGG Stellungnahme zur nichtinvasiven genetischen Pränataldiagnostik 2012; www.dggg.de 5. Eiben et al. Frauenarzt 2012; 53: 834–35. 6. Fan et al. Nature 2012; 487: 320–24. 7. GfH-Stellungnahme zur Analyse fetaler DNA aus dem mütterlichen Blut. Medgen 2012; 24: 312–313 und www.gfhev.de 8. GfH-Stellungnahme zu genetischen Zusatzbefunden in Diagnostik und Forschung (2013) www.gfhev.de

Organisation und Durchführung der
Konsensuskonferenz mit freundlicher
Unterstützung von LifeCodexx AG.
Erstpublikation in: FRAUENARZT 2013,
11: 1082–86. Mit freundlicher Genehmigung
des Verlags des Berufsverbands der Frauen-
ärzte e.V. Deutschland.
9. Hui et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41: 2–6. 10. ISPD Position Statement. Prenat Diagn 2013; 33: 622–29. 11. Kagan et al.: Geburtsh Frauenheilk 2012; 72: 998–1003. 12. Kitzman et al. Sci Transl Med. 2012; 6; 4: 137ra76. 13. Lo et al. Sci Transl Med. 2010; 8; 2: 61ra91. 14. Mersy et al. Hum Reprod Update 2013: 19: 318–29. 15. Nicolaides et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 207: 374.e1–6. 16. Scharf A.: Frauenarzt 2012; 53: 739–41. 17. SGGG: Nicht invasiver Pränataltest Information für Ärzte. 2012 www.sggg.ch 18. von Ostrowski: Vortrag im Rahmen der KonsensusKonferenz 2013.
* Teilnehmer der Konsensuskonferenz (Koautoren):
I Gyn-Gen-Lehel – die fachübergreifende Praxis für Gynäkologie, Geburtshilfe und Humangenetik, München: Dr. med. Tina Buchholz
I Universitätsklinikum Erlangen – Geburtshilfe und Pränataldiagnostik: Dr. med. Florian Faschingbauer
I Institut für Klinische Genetik Mainz: Dr. med. Almuth Friedrich-Freksa
I Universitätsklinikum Bonn: Prof. Dr. med. Annegret Geipel
I Institut für Praenatale Medizin und Humangenetik Wuppertal: Dr. med. Heinz-Alfred Hagemann
I Fetomed Wien: Prof. Dr. med. Peter Husslein I Klinikum der Universität München, Klinik und
Poliklinik für Frauenheilkunde und GeburtshilfeInnenstadt: Dr. med. Katrin Karl I MVZ Pränatalmedizin und Genetik, Nürnberg: Dr. med. Maria Kossakiewicz I praenatal.de – Ärztliche Partnergesellschaft für Praenatal-Medizin und Genetik, Düsseldorf: Prof. Dr. med. Peter Kozlowski I Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe – Praenatalmedizin/Fetale Therapie/Geburtshilfe: Dr. med. Robert Lachmann I Universitätsklinik für Frauenheilkunde Graz: Prof. Dr. med. Uwe Lang I Krankenhaus Nordwest, Frankfurt am Main: Prof. Dr. med. Eberhard Merz I Praxis für Pränatalmedizin Darmstadt: Prof. Dr. med. Alexander Scharf I Klinik für Geburtshilfe und Perinatalmedizin, Hannover: Prof. Dr. med. Ralf L. Schild I Zentrum für Pränatalmedizin und Humangenetik, Hannover: Dr. med. Robin Schwerdtfeger I Zentrum für Pränataldiagnostik und Humangenetik, Berlin: Dr. med. Markus Stumm I Frauenklinik des Inselspitals, Bern: Prof. Dr. med. Daniel Surbek I Pränataldiagnostik und gynäkologischer Ultraschall, Basel: Prof. Dr. med. Sevgi Tercanli I Kinderwunschzentrum und Pränatalmedizin Dorsten: Dr. med. Thomas A. von Ostrowski I Fachärztin für Humangenetik am Klinikum Stuttgart: Dr. med. Birgit Zirn

24 GYNÄKOLOGIE 1/2014