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Fortgeschrittenes, ALK-positives NSCLC
TKI der zweiten Generation verdreifacht das PFS in der Erstlinientherapie

Beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit ALK-Translokation hat sich Alectinib als hoch überlegen gegenüber der älteren Referenzsubstanz Crizotinib erwiesen. Die Vergleichsstudie ALEX hatte in erster Analyse bereits ein deutlich verlängertes PFS bei zuvor unbehandelten Patienten ergeben; jetzt wurden bei verlängertem Follow-up die medianen PFS-Daten mit 34,8 (vs. 10,9) Monaten noch übertroffen. Eine Subgruppenanalyse zeigte zudem, dass bei einer ELM4-ALK-Fusionsvariante die Wirksamkeit nicht beeinflusst ist.

Alectinib, ein selektiver und hoch potenter Hemmer der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) der neueren Generation hatte zunächst eine gute Wirksamkeit bei NSCLC-Patienten gezeigt, deren Krankheit unter Crizotinib fortgeschritten war. In der Phase-III-Studie ALEX hatte die Substanz dann eine überlegene Wirkung auch in der Erstlinientherapie gegenüber der Referenzsubstanz in der ersten Auswertung (Daten-Cut-off: Februar 2017) demonstriert.
ALEX-Studie mit Alectinib versus Crizotinib
Die internationale Studie randomisierte 303 Patienten mit ALK-positivem NSCLC im Stadium III oder IV im Verhältnis 1:1 zu Alectinib (2 × täglich 600 mg) oder Crizotinib (250 mg) bis zu Krankheitsprogression, nicht akzeptierter Toxizität, Therapieabbruch oder Tod. In dieser Studie erreichte das Studienpräparat seinen primären Endpunkt. Bereits zu diesem Zeitpunkt (medianes Follow-up 18,6 Monate) betrug das von den Studienärzten bestimmte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Crizotinib 11,1 Monate und

war unter Alectinib nicht erreicht (Hazard Ratio für Krankheitsprogression: 0,47; 95%-KI: 0,34–0,65). Die ALK-positive Erkrankung ist durch ein Onkogen-Rearrangement gekennzeichnet, das zu einer strukturellen Chromosomenveränderung und einer Expression von ALK-Fusionsproteinen führt. Der häufigste ALK-Fusionspartner ist das Echinoderm-Microtubule-Associated-Protein-Like-4-Gen» (EML4-ALK), das, so verschiedene Hinweise, möglicherweise den Therapieeffekt des ALK-Hemmers beeinflussen kann. Aus diesem Grund wurden Patienten mit dieser Genvariante einer Subgruppenanalyse zugeführt. Zur Bestimmung der EML4-ALK-Variante wurden Biomarkerproben aus Plasma und Gewebe mittels Next-GenerationSequencing analysiert.
Langzeit-Follow-up: PDF liegt bei 34,8 Monaten bei weiter besserer Verträglichkeit Nach weiteren 10 Monaten (Cut-off: Dezember 2017) wurde die Daten erneut ausgewertet: Hier zeigte sich, dass die

überlegene Wirkung von Alectinib (ge-

genüber Crizotinib) noch grösser war –

mit einen medianen PFS von 34,8 versus

10,9 Monaten (ITT-Population). Die Ha-

zard Ratio betrug 0,43 (0,32–0,58). Bei

Patienten mit ZNS-Metastasen bei Stu-

dienbeginn betrug das mediane PFS

unter Alectinib 27,7 Monate (9,2 bis

«nicht erreicht») versus 7,4 Monate

(6,6–9,6). Die Gesamtansprechrate war

unverändert wie in der ersten Auswer-

tung (ORR: 82,9% vs. 75,5%). Entspre-

chendes galt für die Ansprechdauer

(DOR 33,1 vs. 11,1 Monate).

ELM4-ALK-Fusionen wurden bei 129

Plasmaproben und 124 Gewebeproben

gefunden. Bei der Subgruppenanalyse

ergab sich, dass die Varianten 1, 2, 3/ab

weder das PFS noch die Gesamtan-

sprechrate noch die Ansprechdauer be-

einflussten.

Ein weiterer Pluspunkt war, dass trotz der

wesentlich längeren Behandlungsdauer

mit Alectinib (27,0 Monate), verglichen

mit Crizotinib (10,8 Monate), das Ne-

benswirkungsprofil von Alectinib günsti-

ger war.

I

hir

Quelle: Camidge DR et al.: Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study. J Thorac Oncol. 2019 Jul; 14 (7): 1233–1243.

30 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 3 – KONGRESSAUSGABE SEPTEMBER 2019