AM_11+12_20

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11+12_2020
12. Juni 110. Jahrgang
Georg Troxler Kinderporträt Öl auf Leinwand 23 x 29 cm (mit Rahmen: 35,3 x 31,5 cm) Auktion siehe Seite 363
Rufpreis (Mindestpreis): Fr. 500.–
Heute im ARS MEDICI Auktionsfenster
Zertiﬁzierte Fortbildung: Personalisierung der Pharmakotherapie bei Depression Was Hausärzte zur neuen Epilepsieklassiﬁkation wissen müssen Zusätzlich mit CongressSelection Gastroenterologie
15. Kongress der European Crohn‘s and Colitis Organisation (ECCO), Wien
Ofﬁzielles Publikationsorgan

Eine Revolution1–3 für Ihre Patienten mit therapieresistenter Depression (TRD)#
Erster neuer Wirkmechanismus seit 30 Jahren: Die Glutamat-Hypothese## 4-6

Schneller Wirkeintritt bereits 24 h nach
der Verabreichung‡,2

Reduziertes Rezidivrisiko (70 % bei stabilen Respondern
nach Woche 16)§,3

Nachhaltige Response nach Woche 48¥,7

Einzigartige, nasale Verabreichungsform1

# TRD = Therapieresistente Depression: Schlechtes oder ungenügendes Ansprechen auf mindestens zwei verschiedene Antidepressiva-Behandlungen in der aktuellen depressiven Episode. ## Nach der Entwicklung und Zulassung des SSRI Fluoxetin im Jahr 1987 haben zugelassene Behandlungen (einschliesslich „atypischer“ Antidepressiva wie Mirtazapin, Agomelatin usw.) vermehrt das monoaminerge System in den Vordergrund gerückt. ‡ In der TRANSFORM-2-Studie, ermittelt anhand des Unterschieds zwischen dem MADRS-Gesamtscore und dem Placebo-Nasenspray + neu initiiertem oralen AD als Vergleichspräparat. Spravato® + orales AD demonstrieren eine 4.0-Punkte-Überlegenheit
ggü. Placebo-Nasenspray + oralem AD nach 28 Tagen; p = 0.027. Wirksamkeit nach 24 Stunden war kein Endpunkt der TRANSFORM-2-Studie. § Eine Fortsetzung der Therapie mit Spravato® + neu initiiertem oralem AD reduzierte das Risiko von und verlängerte die Zeit bis zu einem Rezidiv (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Patienten, die von Spravato® zu Placebo-Nasenspray wechselten. Alle Patienten erhielten weiterhin das neu initiierte orale AD. ¥ Einarmige Open-Label-Studie, bei der die Sicherheit der primäre Endpunkt war (Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt). Die Wirksamkeit wurde bei Patienten aufrechterhalten, die während der Einleitungsphase der Therapie mindestens eine Response erreichten und zur Erhaltungsphase übergingen. Response wurde deﬁniert als ≥ 50%ige Reduzierung des MADRS-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert. Remission wurde deﬁniert als MADRS-Gesamtscore ≤ 12.
1. Spravato® Fachinformation, Stand: Februar 2020, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 1. April 2020, 2. Popova V et al., Randomized, Double-Blind Study of Flexibility, Eﬃcacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study. Am J Psychiatry 2019, Jun 1;176(6):428-438. 3. Daly EJ et al., Eﬃcacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for Relapse Prevention in Patients With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2019. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1189. 4. Whiting DW, Cowen DJ, Drug information update: agomelatine. The Psychiatrist 2019;37: 356–358. 5. Valdoxan® (Agomelatin) Fachinformation, Stand: Juli 2017, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 6. April 2020. 6. Remeron® (Mirtazapin) Fachinformation, Stand: Mai 2019, www.swissmedicinfo.ch, aufgerufen am 6. April 2020. 7. Wajs E et al., Esketamine nasal spray plus oral antidepressant in patients with treatment-resistant depression: assessment of long-term safety in a phase 3, open-label study (SUSTAIN-2). J Clin Psychiatry 2020; 81(3):19m12891.
Gekürzte Fachinformation Spravato® (Esketamin HCl): DF: 28 mg Esketamin Nasenspray. Lösung. I: Spravato® in Komb. m. oralem Antidepressivum (AD) z. Beh. therapieresist. Episoden e. Major Depression b. Erw., die auf mind. 2 versch. ADs z. Beh. der akt. mittelgrad. bis schweren depr. Episode nicht angesprochen haben. D: Psychiater triﬀt Entsch. z. Verordn. in Komb. mit oralem AD. Anw. durch Pat. selbst unter dir. Aufs. eines Arztes. Ausstattung zur Wiederbel. u. geschult. med. Fachpers. muss vor, währ. u. nach Verabr. verfügb. sein (inkl. kardiopulm. Wiederbel., Massn. z. akt. Beatmung u. Manag. v. Blutdruckkrisen). Behandl. umf. nasale Anw. u. anschl. mind. 2-stündige ärztl. Nachbeobachtung. 1 Nasenspray: 28 mg, 2: 56 mg, 3: 84 mg, jew. 5 Min. Pause zw. Anw. Wochen (W) 1-4: zwei Behandl./ W.; Tag 1, 56 mg (≥ 65 J.: empf. D. 28 mg). Nachf.: 56 mg o. 84 mg. Therap. Nutzen nach 4 W. beurt. W. 5-8: 56 mg o. 84 mg wöchentl. Ab W. 9: 56 mg o. 84 mg alle 2 W. o. 1x / W. Notw. Weiterbehandl. regelm. prüfen. KI: Schwerwieg. Risiko bei Anstieg d. Blutdruck (BD) o. intrakran. Druck: aneurysmat. Gefässerkrankung; intrazerebr. Blutung; innerh. 6 W. kardiovask. Ereig. einschl. Myokardinfarkt. Überempf. ggü. Esketamin, Ketamin o. Hilfsstoﬀe. VM: Engm. Überw. v. Dissoziation, Sedierung u. Atemdepression. BD vor Verabr. erhöht, > 140/90 mmHg < 65 J. und > 150/90 mmHg ≥ 65 J.: vor Beh. Änder. d. Lebensstils u./o. medik. Beh. z. BD-Senkung. Kontrolle des BD 40 Min. nach Anw., anschl. nach klin. Ermessen. Mind. 2 St. u. ärztl. Aufs., bis klin. stabil z. Entlassung. Substanzmittelmissbrauch o. –sucht, einschl. Alkohol: sorgf. Nutzen-Risiko-Abwägung. Auf Zeichen e. Abhängigkeit achten. Pot. Eﬀekte auf fötale Entw. nicht auszuschl., währ. Schwangerschaft nicht verw., ausser notw. UAW: Sehr häuﬁg: Dissoziation, Angst, Dysgeusie, Schwankschwindel, Drehschwindel, Sedierung, Hypästhesie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, erh. Blutdruck. Häuﬁg: euphor. Stimmung, ment. Beeintr., Tremor, Lethargie, Dysarthrie, Tachykardie, Beschw. i.d. Nase, Mundtrockenkeit, Hyperhidrose, Pollakisurie, s. anomal fühlen, s. betrunken fühlen. UAWs meist leicht o. mässig schwer am Tag d. Verabr., bilden s. gleichentags zurück. Weitere UAWs s. FI. IA: Gleichz. Anw. mit ZNS-dämpf. Subst. kann Sedierung verstärken. Gleichz. Anw. mit Psychostim. o. MAO-Hemmern kann BD steigern. B. gleichz. Anw. m. ZNS-dämpf. Subst., Psychostimulantien o. MAOHemmern ist engm. Überw. erford. Metabol. i.d. Leber; kein klin. rel. Inhibitions- o. Induktionspotential an P-Glykoprotein, CYP-Enzyme. Packungen: 1, 2, o. 3 Nasensprays z. Einmalgebrauch. Abgabekat. Liste A Ausführl. Info: www.swissmedicinfo.ch; Zulassungsinhaberin: JANSSEN-CILAG AG, Gubelstrasse 34, 6300 Zug; CH-CP-140805
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Für weitere Informationen, siehe Fachinformation Spravato® auf www.swissmedicinfo.ch

Janssen-Cilag AG

CH_CP-126392

EDITORIAL

«Jung und Freudlos»
Informieren, aufklären und mit Vorurteilen aufräumen, dazu beitragen, dass psychisch Erkrankte weniger stigmatisiert werden und die Hilfe in Anspruch nehmen können, die sie benötigen. So formulieren die Initianten und Macher des Podcasts «Jung und Freudlos» ihr Anliegen. Dieser Podcast ist Teil der Psychiatrie-Lehre der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsklinik Freiburg (D). Dahinter stecken ärztliche Kollegen, Wissenschafter und Medizinstudierende, die Spass daran haben, die Freude an ihrem Fach zu teilen. Alle 14 Tage beantworten zwei Ärzte Fragen zu psychischen Krankheitsbildern und psychiatriebezogenen Themen, die ihnen von einem Medizinstudenten gestellt werden. Zu Wort kommen ausserdem Experten sowie Betroffene. Die Themen speisen sich aus der Praxis, seit Oktober 2018 sind fast 50 Episoden entstanden. Das Themenspektrum reicht dabei vom Antidepressiva-Absetzsyndrom bis zu Zwangsstörungen, gezeigt werden verschiedenste Perspektiven: die hausärztliche Sicht, Einsichten aus der forensischen Psychiatrie, Erfahrungen aus der Kinder- und Jugendpsychiatrie, aus der Arbeit am Zuhörtelefon ... Die Begeisterung aller Beteiligten für die Psyche und die Psychiatrie ist anste-

ckend und trug dazu bei, dass das engagierte Podcast-Projekt gerade mit der Hochschulperle des Monats Mai gewürdigt wurde. Diese Auszeichnung soll kleinen und «glänzenden» Projekten auch ausserhalb der eigenen Hochschulmauern Aufmerksamkeit verschaffen und ist in diesem Jahr dem Oberthema «Offene Wissenschaft» gewidmet, um neue Herangehensweisen in Forschung und Lehre zu unterstützen. Ein Blick über die Landesgrenze dürfte sich demnach lohnen.
Kernfortbildungspunkt zu erwerben Auch in dieser Ausgabe geht es einmal wieder um Aspekte der Depression: In einem Fortbildungsbeitrag erfahren Sie mehr zur «Personalisierung der Pharmakotherapie bei Depression». Neben dem richtigen Einsatz des therapeutischen Drug-Monitorings in der Praxis – das nicht nur bei der medikamentösen Therapie dieses Krankheitsbildes nützlich sein kann – geht es unter anderem auch darum, welche Voraussetzungen erfüllt sein müssen, damit die Kosten für pharmakogenetische Tests von den Krankenkassen getragen werden. Die Beschäftigung mit dieser Materie kann sich in doppelter Hinsicht lohnen, denn neu haben Sie bei uns die Möglichkeit, mit ausgewählten Inhalten einen Kernfortbildungspunkt der SGAIM zu erwerben.
Eine anregende, informative und anrechnungsfähige Lektüre wünscht Ihre
Christine Mücke
PS: Haben auch Sie ein Projekt oder einen Podcast, dem Sie mehr Aufmerksamkeit wünschen? Dann lassen Sie es uns wissen. Wir freuen uns über Anregungen, die wir gern vorstellen.
Archiv des Podcasts «Jung und Freudlos» unter https://juf.podigee.io

ARS MEDICI 11+12 | 2020

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WeEnDnIToOrRaIlAeLAntidiabetika nicht mehr ausreichend wirken:
Das JA zum nächsten Schritt. Einfach Trulicity®.

Einfache Anwendung1,2 Sofort gebrauchsfertiger Pen, nicht sichtbare Nadel Nur 1 x wöchentlich3 Wirksam schon in der Anfangsdosis (0.75 mg), keine Titration Einfach wirksam4–8 Signiﬁkante HbA1c-Senkung und mögliche Gewichtsreduktion unter Trulicity® 1.5 mg*
Therapiebedingte unerwünschte Wirkungen waren hauptsächlich gastrointestinaler Genese und vorübergehend.3

Trulicity®. Ein guter Einstieg in die Injektionstherapie.

* Trulicity® ist nicht Baseline Werten.

zur

Gewichtsreduktion

indiziert.

Gewichtsreduktion

war

ein

sekundärer

Endpunkt

klinischen

Studien.

HbA1c-Senkung

von

1. Trulicity® Bedienungsanleitung. 2. Matﬁn G et al. Safe and Effective Use of the Once Weekly Dulaglutide Single-Dose Ren in Injection-Naïve Patients With Type 2 Diabetes. J Diabetes Sci Technol 2015; 9(5): 1071–1079. 3. Fachinformation Trulicity®, www.swissmedicinfo.ch. 4. Dungan KM et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2014 Oct 11; 384(9951): 1349–57. 5. Giorgino F et al. Efﬁcacy and Safety of Once-Weekly Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes on Metformin and Glimepiride (AWARD-2); Diabetes Care 2015; 38(12): 2241–9. 6. Umpierrez G, et al. Efﬁcacy and Safety of Dulaglutide Monotherapy Versus Metformin in Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-3); Diabetes Care. 2014; 37: 2168–2176. 7. Nauck M, et al. Efﬁcacy and Safety of Dulaglutide Versus Sitagliptin After 52 Weeks in Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-5); Diabetes Care. 2014; 37: 2149–2158. 8. Ludvik B., et al. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial; Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May; 6(5): 370–381.

Trulicity® (Dulaglutide)

I: Trulicity wird zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 ergänzend zu Diät und Bewegung angewendet: als Monotherapie bei Kontraindikation oder

Unverträglichkeit für Metformin, in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln. D/A: Die empfohlene Dosis beträgt 0.75 mg einmal wöchentlich. Falls die Wirkung nicht ausreichend

ist und die Therapie gut toleriert wird, kann die Dosis auf 1.5 mg einmal wöchentlich erhöht werden. Trulicity wird subkutan im Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm injiziert; darf nicht intravenös

oder intramuskulär angewendet werden. KI: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. W/V: Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder Be-

handlung der diabetischen Ketoazidose. Schwere gastrointestinale Erkrankungen, einschliesslich schwere Gastroparese. Akute oder chronische Pankreatitis in der Anamnese.

Erhöhtes Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder einem Insulin. IA: Kann die Absorption oral angewendeter Arzneimittel beeinflussen. Sch/S:

Wird in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Darf in der Stillzeit nicht angewendet werden. UAW: Sehr häufig und häufig: Hypoglykämie, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen,

abdominale Schmerzen, verminderter Appetit, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Meteorismus, Gastroösophagealer Reflux, Aufstossen, Müdigkeit, Sinustachykardie, Atrio-

3 3 0vSeienutrniktuelrawr-wBlwo.cskwGisrsamde1dA.iAcRinnSafopM.hcyhEl.aDEkltIiiCsLciIlhly1e0(RSeu|ais2kst0eio)2nS0eAn,

wurden selten berichtet. P: ch. des Coquelicots 16, CP

Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg 4 Fertigpen. 580, 1214 Vernier (GE). V07-2018

Abgabekategorie

Weitere

Informationen

finden

PP-DG-CH-0079/02.2019

IN DIESEM HEFT

BERUF, PRAXIS, POLITIK, GESELLSCHAFT
TITELBILD

EDITORIAL 329 «Jung und Freudlos»
Von Christine Mücke
MEDIEN, MODEN, MEDIZIN 334 Hormonsubstitution
Zurückhaltung wird empfohlen 334 Gesundheitspolitik
SAMW-Ethikkommission gegen schwarze Listen 335 COVID-19 Berner Studie mit Tocilizumab 335 Suchtmedizin Alkohol, Zigaretten und Cannabis bei Schweizer Jugendlichen 336 Rosenbergstrasse 337 FMP Newsletter
IMPRESSUM 375 Mitglieder des wissenschaftlichen Beirats

Kinderporträt
Georg Troxler: Öl auf Leinwand, 35,3 x 31,5 cm (mit Rahmen)
Titelbildauktion für unsere Leserinnen und Leser
Sie können unsere Titelbilder käu ich erwerben, und zwar im ahmen einer Auktion. Näheres dazu erfahren Sie in den Auktionsbedingungen (Seite 363). Sollten auch Sie ein Werk haben, das Sie auf dieser Plattform anbieten möchten, freuen wir uns über Ihre Kontaktaufnahme unter: auktion rosen uh.ch

ARS MEDICI 11+12 | 2020

Cochrane Library aktuell
https://swiss.cochrane.org/de/ars-medici
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IN DIESEM HEFT

MEDIZIN

INTERVIEW 342

Was kann die Heinsberg-Studie leisten und was nicht?
Interview mit Prof. Dr. med. Marcel Tanner

FORTBILDUNG
353 Weibliche Lustlosigkeit: Stolpersteine und Strategien
Diagnostik und Therapie von chronischen Sexualstörungen bei Frauen Von Elia Bragagna

BERICHT 338 COVID-19 – Epidemiologie und Ansteckungsrisiken
Die Lehren aus dem Hotspot Heinsberg
344 Moderne Therapie mit Antidiabetika
«DPP-4-Hemmer sollten langsam ersetzt werden»
347 Bei Verdacht auf Hypo- und Hyperthyreose
Schilddrüsenhormone mehrmals und zeitversetzt messen!
350 Störende Menopausebeschwerden
Therapie auf individuelles Beschwerdebild abstimmen
STUDIE REFERIERT 356 Diabetes und Herz-Kreislauf-Risiken
Sind Frauen gefährdeter als Männer?

358 Epileptischer Anfall, Epilepsie und Syndrome
Was Hausärzte zur neuen Epilepsieklassiﬁkation wissen müssen Von Thomas Dorn
364 Personalisierung der Pharmakotherapie bei Depression
Therapeutisches Drug-Monitoring und Implementierung der Pharmakogenomik Von Pierre Baumann und Alexander Jetter
PHARMA NEWS 373 Datentransfer mit dem MediData-Netz:
Verantwortung wahrgenommen
Sicherheit bleibt oberstes Gebot 374 Semaglutide – ein modernes GLP-1-Analogon
bei Typ-2-Diabetes

357 Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
Schwangerschaft bei mildem Erkrankungsstatus kein Problem

2020 Juni
15. Kongress der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) 12. bis 15. Februar 2020 in Wien
1 ECCO-Highlights – Interview mit Gerhard Rogler: «Wir können etwas bewegen»
4 Individualisierte CED-Therapie: Lymphomrisiko durch Thiopurine
5 Orofazialer Morbus Crohn – häuﬁges Leiden, häuﬁg verkannt
7 CED-Therapie: Welches Biologikum für welchen Patienten?

Das CongressSelection Gastroenterologie vom 15. Kongress der European Crohn‘s and Colitis Organisation (ECCO), Wien, ﬁnden Sie im hinteren Teil der Ausgabe, beginnend auf der Rückseite.

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ARS MEDICI 11+12 | 2020

BESÄNFTIGT SELBST WILDE HAUT

Waschemulsion
• die reinigende Basistherapie2 • zur Rezidivprophylaxe2 • bei Akne und Mykosen2
Z: 1 g Lubex enthält disodium undecylenamido MEA-sulfosuccinate 30 mg. I: Therapieunterstützende Hautreinigung bei verschiedenen Hauterkrankungen wie z. B. Akne und Mykosen. D: Wie ﬂüssige Seife anwenden. UW: Selten: Hautrötung, Brennen. P: 150 ml + 500 ml SL. Liste D. Referenzen: IQVIA-Zahlen, MAT 3/20, Marktdeﬁnition: D10A.. 2 www.swissmedicinfo.ch
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Jahre
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MEDIEN, MODEN, MEDIZIN

Hormonsubstitution
Zurückhaltung wird empfohlen

Die Expertengruppe für Risikobewertung der europäischen Zulassungsbehörde EMA empﬁehlt, dass Frauen in den Wechseljahren eine Hormonsubstitution (HRT) allenfalls nur kurz und so niedrig dosiert wie möglich durchführen sollten. Die Experten des PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) fordern darüber hinaus, dass die Beipackzettel mit neuen Warnhinweisen ergänzt werden müssen (1). In den neuen Beipackzetteln soll darauf hingewiesen werden, dass ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bis zu 10 Jahre nach

Ende der HRT fortbestehen kann, falls diese mehr als 5 Jahre lang erfolgte. Dies gelte sowohl für die kombinierte HRT (Östrogen/Progestagen) als auch für die HRT mit Östrogen. Für ein Kombipräparat aus konjugierten Östrogenen und Bazedoxifen sei ein erhöhtes Brustkrebsrisiko zwar nicht bekannt, im Beipackzettel solle man aber wegen der enthaltenen Östrogene den gleichen Hinweis wie bei den Östrogenmonopräparaten einfügen, so das PRAC. Für Tibolon gebe es keine Daten, die für ein persistierendes, erhöhtes Brustkrebsrisiko nach
Absetzen der Behandlung sprechen; das Risiko könne aber auch nicht ausgeschlossen werden, sodass im Beipackzettel darauf hinzuweisen sei. Bei vaginal applizierten, niedrig dosierten Östrogenpräparaten gebe es keine Hinweise auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für Frauen ohne Brustkrebs in der Vergangenheit; unbekannt sei, ob der Gebrauch auch für Frauen mit Brustkrebs

sicher sei, heisst es in der Medienmitteilung zu den PRAC-Beschlüssen. Den Ausschlag für die eher kritische Stellungnahme des PRAC gab eine im letzten Jahr erschienene Studie (2). Wenn Frauen mit 50 Jahren eine Hormontherapie beginnen und diese mindestens 5 Jahre lang durchführen, ist die Brustkrebsinzidenz von Frauen im Alter von 50 bis 69 Jahren demnach folgendermassen erhöht: – 1 Fall mehr bei 50 Frauen mit Östro-
gen/Progestagen – 1 Fall mehr bei 70 Frauen mit Östro-
gen und intermittierender Progestagengabe – 1 Fall mehr bei 200 Frauen mit Östrogenmonopräparaten. Bei einer 10-jährigen Anwendungsdauer sei mit der doppelten Anzahl zusätzlicher Brustkrebsfälle zu rechnen, so die Autoren der Kohortenstudie (2).
RBO ▲
1. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 11–14 May 2020. https://www.ema.europa. eu; abgerufen am 2. Juni 2020.
2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 2019; 394: 1159–1168.

Foto: klimkin, pixabay.com

Gesundheitspolitik
SAMW-Ethikkommission gegen schwarze Listen

In der Schweiz begleichen schätzungsweise 166 000 Menschen ihre Krankenkassenprämien und Kostenbeteiligungen nicht, was zu Ausständen von über 453 Millionen Franken pro Jahr führt. Die Kantone sind verpﬂichtet, 85 Prozent der offenen Forderungen (Prämien, Kostenbeteiligungen, Verzugszinsen und Betreibungskosten) an die Krankenkassen zu bezahlen. Die Parlamente mehrerer Kantone beschlossen vor acht Jahren, sogenannte schwarze Listen einzuführen und säumige Zahler mit Leistungssperren zu

belegen. Diese gelten für alle Behandlungskosten mit Ausnahme von Notfallbehandlungen. Allerdings wird der Notfallbegriff im medizinischen Alltag unterschiedlich ausgelegt. Zurzeit führen gemäss Medienberichten die Kantone Aargau, Luzern, Schaffhausen, St. Gallen, Thurgau, Tessin und Zug solche Listen mit insgesamt über 30 000 Personen. Im Kanton Thurgau gilt die Leistungssperre auch für Minderjährige. In den Kantonen Solothurn und Graubünden wurden die schwarzen Listen wieder abgeschafft,

da sich die erhoffte abschreckende Wirkung nicht eingestellt hat und der administrative Aufwand erheblich war. Die Zentrale Ethikkommission der Schweizerischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (SAMW) empﬁehlt nun, auf schwarze Listen und Leistungssperren zu verzichten, weil sie mit den ethischen Prinzipien der Fürsorge und Gerechtigkeit nicht vereinbar und auch rechtlich nicht haltbar seien.
SAMW/RBO ▲
Medienmitteilung der SAMW vom 19. Mai 2020.

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ARS MEDICI 11+12 | 2020

COVID-19
Berner Studie mit Tocilizumab

Rückspiegel

Die Berner Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergie hat eine multizentrische Studie mit Tocilizumab für COVID-19-Patienten initiiert. Der in der Rheumatologie therapeutisch etablierte Antikörper gilt als aussichtsreicher Kandidat, um die dramatische Verschlechterung des Zustands der Patienten nach der ersten, meist grippeähnlichen Phase der Erkrankung aufgrund seiner immunmodulatorischen Eigenschaften zu verhindern. So zeigte sich in einer kleinen retrospektiven Fallkontrollstudie in Frankreich, dass schwer an COVID-19 erkrankte Patienten von Tocilizumab proﬁtierten: Ihre Überlebenschance war besser, und sie mussten seltener in die Intensivstation aufgenommen werden. Auch aus Italien und Wuhan sind ähnliche Fallserien bekannt. An der Studie CORON-ACT beteiligen sich neben dem Inselspital Bern das CHUV Lausanne, das Universitätsspital Zürich und das Kantonsspital Tessin in Lugano. Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblind durchgeführte Phase-II-Studie. Die Patienten erhalten entweder Tocilizumab oder ein Pla-

zebo. In die Studie aufgenommen werden COVID-19-Patienten im Alter von 30 bis 80 Jahren, deren Zustand sich plötzlich verschlechtert; Patienten im Alter von 30 bis 60 Jahren werden nur aufgenommen, wenn sie zusätzliche Risikofaktoren aufweisen. Geplant ist die Studie für maximal 100 Patienten; sie soll spätestens im Oktober 2020 abgeschlossen sein. Wenn jeweils 10 Studienteilnehmer die deﬁnierten Endpunkte erreicht haben, erfolgt eine erste statistische Auswertung. Sobald sich ein klarer Trend für oder gegen die Wirksamkeit des Antikörpers bei den COVID-19-Patienten abzeichnet, soll die Studie gegebenenfalls vorzeitig beendet werden.
RBO ▲
Klopfenstein T et al.: Tocilizumab therapy reduced intensive care unit admissions and/or mortality in COVID-19 patients. Med Mal Infect 2020; doi: 10.1016/j.medmal.2020.05.001, online ahead of print.
Medienmitteilung der Insel Gruppe vom 22. Mai 2020
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/ NCT04335071, abgerufen am 2. Juni 2020.

Suchtmedizin
Alkohol, Zigaretten und Cannabis bei Schweizer Jugendlichen

Vor 10 Jahren
Künstliches Bakterium

Der Biochemiker Craig Venter verkündet, erst-

mals ein lebensfähiges, sich vermehrendes

akterium im a or ers ha en zu ha en das

on einer s nthetis h erzeu ten

esteu-

ert wird. Sein Team baute das etwas mehr als

1 Million Basenpaare umfassende Genom eines

Mykobakteriums nach und brachte diese syn-

thetische DNA in die Hülle eines Bakte-

riums ein aus dem man zu or die

ent-

fernt hatte. Der neu gebastelte Organismus sei

die erste sel st replizierende Spezies deren

Eltern eine Computerdatei sind», so Venter.

Vor 50 Jahren
Krebs wegen Grilliertem
Nach der Entdeckung aromatischer Kohlenassersto e in rillierten oder er steten
Nahrungsmitteln wird empfohlen, auf Grilliertes zu erzi hten oder den rill or an te hnis h so zu estalten dass die Entstehun der potenziell kre serre enden olek le
eit ehend ermieden ird or allzu s harfem Anbraten wird gewarnt, ebenso davor, ett und l in die rillkohle trop en zu lassen

Die WHO publizierte vor Kurzem die Resultate der jüngsten Umfrage zum Gesundheitsverhalten und Wohlbeﬁnden Jugendlicher im Rahmen des HBSC-Projekts (Health Behaviour in School-aged Children). Die Umfrage wurde 2017/18 mit rund 220 000 Jugendlichen in 45 Ländern (Europa und Kanada) durchgeführt. Alkohol ist überall die von Jugendlichen am häuﬁgsten konsumierte psychoaktive Substanz. Im Alter von 15 Jahren fühlten sich in der Schweiz 13 Prozent der Knaben und 8 Prozent der Mädchen mindestens einmal im letzten Monat vor der Befragung betrunken. Während Frankreich ähnliche Werte aufweist wie die Schweiz, sind sie in Italien höher und in Österreich sowie Deutschland deutlich höher. Im Alter von 15 Jahren geben 16 Prozent der Knaben und 14 Prozent der Mädchen in der Schweiz an, mindestens einmal im letzten

Monat herkömmliche Zigaretten geraucht zu haben. Die Werte in Deutschland sind ähnlich hoch wie in der Schweiz, während Österreich, Frankreich und vor allem Italien höhere Raten aufweisen. Beim Konsum von illegalem Cannabis liegt die Schweiz weit vorn (Knaben: 13%; Mädchen: 8%), ähnlich wie Italien, Deutschland und Frankreich. Österreich belegt hier einen Platz im oberen Mittelfeld. Im Verlauf der regelmässig durchgeführten HBSC-Umfrage zeigt sich, dass der Konsum von Alkohol und herkömmlichen Zigaretten in der Schweiz zwischen 2010 und 2014 stark zurückging und seit 2018 stagniert; auch der Gebrauch von Cannabis ist unverändert.

Su ht S h eiz

▲

Medienmitteilung von Sucht Schweiz vom 19. Mai 2020.

Vor 100 Jahren
Heiratsverbot wegen Tuberkulose
ur r tu erkul se änner emp ehlen rzte die Heirat so ern das eiden ni ht zu eit ortgeschritten sei. Für an Tuberkulose erkrankte Frauen seien die häuslichen Mühen und Sorgen, der bisher unbekannte Geschlechtsverkehr und vor allem die Schwangerschaft und das Wochenbett hingegen sehr ungünstig, berichtet der preussische Tuberkuloseexperte Hillenberg nach Sichtung der einschlägigen iteratur an he utoren ollten tu erkul sen rauen das Heiraten so ar esetzli h erbieten.
RBO ▲

MEDIEN, MODEN, MEDIZIN
Rosenbergstrasse

Im Zusammenhang mit den Riesensummen, die wir für den Schutz vor dem Coronavirus ausgeben, war zu lesen: «Unsere Gesellschaft hat verlernt, mit dem Tod umzugehen. Es gilt offenkundig nur eine Devise: Langes Leben, am liebsten Unsterblichkeit, koste es, was es wolle Wer sagt: Der Tod gehört zum Leben , gilt als amoralischer Menschenverächter.» (Ruedi Noser) Man kann diese Sätze für richtig und angemessen halten, als berechtigte Kulturkritik, als zutreffende Beschreibung der psychischen Verfassung unserer Gesellschaft. Ja, ja, stimmt, wir haben den Tod verbannt aus unserem Bewusstsein. Aber ihn genau dann wieder als Teil des Lebens zu entdecken und zu thematisieren, wenn er vor allem andere – Alte und Vorerkrankte – betrifft und die Nichtbetroffenen viel Geld kostet, ist ziemlich billig.
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Werbung eines Coiffeurs nach Beendigung des Lockdowns: « es, we kämm »
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TikTok kennen Sie, oder? Nein? Noch nie gehört? TikTok, das chinesische Videoportal, 201 gegründet. Es gehört einem chinesischen Investor und ist einer der Instagram-Nachfolger (Instagram = «Facebook für Junge»). Noch dominieren zwar Facebook, Instagram, Twitter, Snapchat (und Whatsapp sowieso), aber TikTok ist inzwischen das am schnellsten wachsende soziale Medium der Welt. Nicht nur in hina. Die Zahl der App-Downloads hat inzwischen die 2-Milliarden-Grenze überschritten. Längst ist es auch auf Millionen europäischen Smartphones installiert. Das Lustige daran: Wir hier in Kerneuropa machen uns Sorgen über eine oronaTracing-App, die feststellen kann, ob wir uns mehr als 10 Minuten in der Nähe eines mit SA S- oV-2-In zierten aufgehalten haben. Das wäre nützlich, total anonym und täte nicht weh. Und stösst

trotzdem auf Misstrauen. Dabei realisieren wir nicht, dass der chinesische TikTok-Investor längst in unseren Kinderzimmern hockt und ungehindert und unbelästigt vom Bedürfnis nach Datenschutz Unmengen an Daten sammelt über die Kids und ihre Eltern auf der ganzen Welt.
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Dazu passend: Niemals, meint Marcel, der nette Datenschutzfetischist, werde er die Tracing-App auf sein Handy laden. Auch nicht freiwillig. Was er nicht sagt, vermutlich nicht einmal denkt: Es genügt, wenn die Entwickler und Verkäufer der Apps auf seinem Smartphone und dazu Facebook, Google, Amazon, die Wetterleute und eigentlich jeder, von dem er sich eine App hat aufschwatzen lassen, Bescheid wissen, wann er sich wo wie lange aufgehalten, wieviel er womit wann wofür bezahlt und in der Nähe von wem er sich wie lange aufgehalten hat – da versteht man doch, dass er nicht zusätzlich noch akzeptieren möchte, dass eine Tracing-App erfährt, ob er einem
oronain zierten begegnet ist.
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Nochmals etwas Coronafreies? Voil , ein erhellender Kommentar eines Dominikanerpaters nach einer Begegnung mit
(nein, anstandshalber sei der Name der Dame hier nicht genannt): «Ich muss Ihnen sagen, die Frau wirkt auf mich hochgradig zölibatverstärkend.»
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«Man rühme nicht als Sittlichkeit den Mangel an Gelegenheit.» Hat nichts mit orona zu tun und ist überhaupt nicht neu, darf aber mal wieder zitiert werden.
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Diskriminierung sei ganz normal, meint Onkel Hugo – aus Erfahrung, wie

er, mit schütter gewordenem Haar, hinzufügt: Der Hamster, der gerne als Gazelle unterwegs wäre, hat keine Wahl. Und klar kann man Mitleid haben mit allen Giraffen, die von einem Leben als Delphine träumen. Aber man kann ihnen nicht helfen.
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Man kann Statistik auch so lesen – und manche tun das: Bis anfangs Juni 2020 sind auf der ganzen Welt etwa 25 000 000 Menschen gestorben ( uelle: worldometer). Da fallen 400 000 oronatote selbstverständlich nicht auf. Genauso wie die 220 000, die im Jahr 2004 durch einen Tsunami umkamen, statistisch kaum elevanz erlangten. Was also sollen 2000 Tote an orona in der Schweiz? Von bersterblichkeit keine Spur. Wer so argumentiert, hat zwar recht. Aber er hat nicht begriffen, dass im globalen Kontext fast gar nichts wichtig ist. Dass Ende Jahr nicht einmal 8 Millionen tote Schweizer für die Statistik der weltweiten Sterblichkeit von Belang wären. Für die Schweiz hingegen schon. Auch 114 Tote in Woche 14/20 im Tessin im Vergleich zu 4 im Vorjahr (beziehungsweise 5 in Woche 11/20 anstelle von ,
4 in Woche 12/20 anstelle von , 88 in Woche 1 /20 statt 4 , 0 in Woche 15/20 statt 4 oder 55 in Woche 1 /20 statt 40 – summa summarum also 4 8 anstelle von 254 Toten in knapp zwei Monaten) sind für einen kleinen Kanton eben sehr wohl von Bedeutung. Gewisse Vergleiche sind eben absolut sinnlos, zum Beispiel fehlende « bersterblichkeit» unter Verweis auf die weltweite Todesstatistik.
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Und das meint Walti: Der Vater pupst, die Kinder lachen, so kann man doch mit kleinen Dingen vielen Leuten Freude machen.
Richard Altorfer

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Newsletter | April 2020

Editorial
Im vergangenen Dezember wurden die neuen Mitglieder des National- und Ständerats vereidigt. Damit hat die neue Legislatur begonnen, und das Parlament tagt ab sofort in neuer Zusammensetzung. Gesundheitspolitisch stehen in den kommenden Monaten und Jahren etliche wichtige Entscheidungen an – auch wenn sich natürlich derzeit alles auf das neue Corona-Virus konzentriert. Das Parlament, aber auch der Bundesrat werden in naher Zukunft einige wichtige Weichenstellungen vornehmen müssen.
Aktuell werden vor allem die Massnahmen zur Kostendämpfung diskutiert. Nachdem die Gesundheitskommission des Nationalrats diverse Akteure des Gesundheitswesens angehört hat, wird die Beratung zum Kostendämpfungspaket Inhalt der nächsten Kommissionssitzung sein. Neben dieser Vorlage sowie weiteren Parlamentsgeschäften sind auf Bundesebene etliche Initiativen im Sammelstadium – Sie finden in diesem Newsletter eine Übersicht dazu.
Die Gesundheitspolitik ist in der Schweiz aber nicht nur Sache des Bundes, sondern auch der Kantone. Ebenso wichtig wie die Debatte der Bundesversammlung sind darum die Entscheide der zuständigen Regierungsräte bzw. die Beschlüsse der Gesundheitsdirektoren-Konferenz (GDK). Während auf nationaler Ebene die erwähnten Massnahmen zur Kostendämpfung, der Tarifeingriff oder die Abstimmung über die Pflegeinitiative die aktuelle Diskussion bestimmen, sind es in den Kantonen eher die Fragen der Spitalplanung oder der Ärztezulassung. Sodann nehmen die Kantone aktiv Einfluss auf die Parlamentsdebatten zur KVG-Revision betreffend Zulassung von Leistungserbringernn,,welche mit der Vorlage zur einheitlichen Finanzierung von ambulanten und stationären Leistungen (EFAS) verknüpft werden soll.
Sie sehen: Für Spannung ist in den kommenden Monaten auf jeden Fall gesorgt. Hoffen wir, dass das neu gewählte Parlament die teilweise zähen und langjährigen Diskussionen zu einem guten Ende bringt, so dass Qualität, Effizienz und Kostenbewusstsein im Gesundheitswesen gleichermassen verbessert werden können. Und bei all den Auseinandersetzungen sollte nicht vergessen werden: Das Ziel muss sein, die hervorragende Qualität unseres Gesundheitswesens zu einem fairen Preis für alle Beteiligten zu erhalten!
Dr. med. Gerardo Maquieira (Präsident FMP)

Grosse Herausforderungen für die Gesundheitspolitik

Die neue Legislatur bringt namentlich für die Gesundheitspolitiker im Parlament grosse Herausforderungen mit sich. Diverse Vorlagen, die seit Jahren beraten werden, müssen finalisiert werden. Die Bevölkerung erwartet auch bezüglich Tarifstreitigkeiten, Fragen zur Pflege oder der Zulassungssteuerung Entscheide der Politik.
Eine wichtige Herausforderung ist sicher die Beseitigung von Fehlanreizen in der Finanzierung. Seit Jahren diskutiert das Parlament die einheitliche Finanzierung von ambulanten und stationären Leistungen: Neu sollen Kantone und Krankenversicherer die Kosten für ambulante und stationäre Behandlungen zu gleichen Teilen übernehmen. Dies soll nicht nur die Prämienzahler entlasten, sondern für Versicherer mehr Anreize setzen, den ambulanten Bereich zu fördern.
Unter dem Titel «Kosteneinsparungen» diskutieren Politiker – allen voran Gesundheitsminister Alain Berset – auch immer wieder über den Tarifeingriff. Hier sind noch etliche Fragen offen. Eine sachgerechte, auch betriebswirtschaftlich korrekte Abgeltung der ärztlichen Leistungen muss hier das Ziel sein. Ob der «TARDOC», welchen die FMH dem Bundesrat zur Prüfung eingereicht hat, dies zu erfüllen vermag, wird sich zeigen.

Die «Digitalisierung» ist ein weiteres Thema, das unter der Bundeshauskuppel fast omnipräsent ist. Doch was dies für die verschiedenen Sachbereiche konkret bedeutet, bleibt oftmals unklar. Aus gesundheitspolitischer Sicht ist hier sicher das elektronische Patientendossier zu nennen, welches vielerorts als Basis für die Digitalisierung im Gesundheitswesen angesehen wird. Doch die Arbeiten hierzu verlaufen bekanntlich nicht ganz wunschgemäss, so dass es zu Verzögerungen kommt. Wie praktikabel das EPD für die Ärzteschaft letztlich ist und inwieweit die Informationen im EPD für die verschiedenen interessierten Gruppen zugänglich und nutzbar gemacht werden können, steht noch in den Sternen.
Derzeit behandelt das Parlament ausserdem die Pflegeinitiative. Nachdem sich der Nationalrat in der Wintersession zwar gegen die Initiative, aber für einen Gegenvorschlag ausgesprochen hat, wird die Vorlage nun im Ständerat diskutiert. Ziel der Vorlage ist die Sicherung der Pflegequalität sowie die Schaffung optimaler Voraussetzungen zur Ausbildung des Pflegepersonals. Eine Volksabstimmung darüber wird möglicherweise schon im Herbst 2020 stattfinden.

Diverse Volksinitiativen lanciert

In kaum einem Bereich wurden im vergangenen Jahr so viele Initiativen lanciert wie in der Gesundheitspolitik. Die SP hat ihre «Prämienentlastungsinitiative» in Rekordzeit zustande gebracht und bereits eingereicht: Nach Auffassung der Sozialdemokraten soll kein Haushalt in der Schweiz mehr als 10 Prozent seines verfügbaren Einkommens für Krankenkassenprämien ausgeben müssen.
Unter dem Titel «Kostenbremse-Initiative» sammelt die CVP Unterschriften. Wenn die Gesundheitskosten im Vergleich zur Lohnentwicklung zu stark steigen, müssen gemäss CVP-Vorschlag Bundesrat, Bundesversammlung und Kantone eingreifen.

Währenddessen widmet sich die EDU ebenfalls der Pflege: Neu soll der Bund für die Pflegefinanzierung zuständig sein – so der Inhalt der «Pflegefinanzierungsinitiative». Laut der EDU können Kostenprobleme so besser erkannt und auch schneller korrigiert werden.
Zuletzt ist noch ein überparteiliches Komitee auf der Strasse, welches eine Initiative zu mehr Mitbestimmung der Bevölkerung bei der Kranken- und Unfallversicherung lanciert hat. Ob dieses Anliegen, welches ein Recht für alle postuliert, Art und Umfang der Versicherung frei zu bestimmen, wirklich eine Chance hat, wird sich weisen.

Foederatio Medicarum Practicarum (FMP) | Postfach 470 | 8702 Zollikon | sekretariat@fmp-net.ch | www.fmp-net.ch

BERICHT
COVID-19 – Epidemiologie und Ansteckungsrisiken
Die Lehren aus dem Hotspot Heinsberg

ie rgebnisse er einsberg u ie egen n e ss on einer er eb i en un e iffer be g i

bereits durchgemachter Infektionen in der Bevölkerung auszugehen ist. Durch die Untersuchung einer

e erungss i robe ur e o in eine o s o er n e ie ie un e iffer er i e sie

erg b n

e r n ier e s or o ie ge e e or en ren Wei ere bis er eniger be-

achtete Erkenntnisse lieferte die Studie auch zu den Ansteckungswegen sowie zum Ansteckungsrisiko

in der häuslichen Gemeinschaft.

Es waren vor allem die ausgelassenen, feucht-fröhlichen Feiern mit engen zwischenmenschlichen Kontakten, die wesentlich zur Ausbreitung von SARS-CoV-2 beigetragen haben. Im Kreis Heinsberg war es eine Karnevalssitzung in der Ortschaft Gangelt am 15. Februar 2020, die von inﬁzierten Indexpersonen besucht worden war und als Startereignis zur massenhaften Ausbreitung des neuen Pandemievirus geführt hatte. Diesen frühen Brennpunkt der Pandemie nutzten Wissenschaftler der Universität Bonn unter der Leitung des Virologen Prof. Hendrik Streeck für ihre epidemiologische Studie, die als Heinsberg-Studie bereits seit der Präsentation erster Zwischenergebnisse zu reichlich Diskussionen geführt hat. Anfang Mai wurde das ofﬁzielle Paper zur Studie online gestellt (1).
KURZ & BÜNDIG
Durch die Kombination aus RNA- und Antikörpernachweis wurden in einem Hotspot der COVID-19-Pandemie fünfmal mehr bereits In zierte ermittelt, als o ziell gemeldet waren.
Intensive Infektionsereignisse mit einer hohen Virusmenge steigern offenbar nicht nur die Infektionsrate, sondern führen auch zu signi kant mehr Symptomen und häu ger zu schweren Krankheitsverläufen als Ansteckungen mit niedrigen Virusmengen.
Jede fünfte Infektion mit SA S- oV-2 verlief bei den In zierten der Heinsberg-Studie asymptomatisch.
Der für OVID-1 auffälligste Symptomenkomplex ist der Geruchs- und Geschmacksverlust.
Selbst in Haushalten mit mehreren hoch infektiösen Personen konnte an den abgestrichenen Ober ächen lediglich Virus- NA, aber kein infektionsfähiges Virus nachgewiesen werden. Das spricht gegen die Kontaktinfektion als epidemiologisch relevante Ansteckungsoption.

Für die Untersuchung wurden in Gangelt, einem Ort im Kreis Heinsberg mit 12 597 Einwohnern, insgesamt 600 zufällig ausgewählte Personen angeschrieben und zusammen mit allen Personen, die mit ihnen im gleichen Haushalt lebten, zur Studienteilnahme eingeladen. 919 Teilnehmer aus 405 Haushalten wurden in der ersten Aprilwoche – 6 Wochen nach dem dortigen Ausbruch der Infektion – befragt und getestet. In der Testung wurden sowohl Rachenabstriche für den Virus-RNA-Nachweis einer aktiven Infektion als auch ELISA-Antikörpertests für den Nachweis einer zuvor durchgemachten Infektion durchgeführt. Vorstudien hatten ergeben, dass der verwendete ELISA-Test eine Sensitivität von 90,9 Prozent und eine Speziﬁtät von 99,1 Prozent hatte. Deshalb war diese Testung auch nur sinnvoll in einer Population mit einer zu erwartenden hohen Durchseuchungsrate.
Zahl durchgemachter Infektionen um Faktor 5 höher als Meldefälle
Aufgrund des bekannten und frühzeitig erkannten Infektionsgeschehens wurden in Gangelt viele PCR-Tests durchgeführt und entsprechend auch viele positive Infektionsfälle aufgedeckt. Bis zum Start der Studie waren es in Gangelt 340 PCR-positiv getestete Fälle, was einem Anteil von 2,7 Prozent der Bevölkerung entsprach. Doch die Testungen im Rahmen dieser Studie brachten eine völlig andere Durchseuchungsrate zum Vorschein: Allein unter den 919 Studienteilnehmern wurden 33 neue PCR-positive (3,59% der Studienpopulation), bisher unbekannte Fälle in der Studienwoche entdeckt, während im gleichen Zeitraum durch die ofﬁziellen Tests 48 neue PCR-positive Fälle in Gangelt hinzukamen. Die ELISA-Tests förderten zudem weitere durchgemachte Infektionen zutage: So wiesen 14,11 Prozent der Teilnehmer IgG-Antikörper gegen das neue Coronavirus auf. Bei Berücksichtigung sowohl der PCR-Tests als auch der ELISA-Tests zeigte sich, dass bereits 138 Studienteilnehmer, entsprechend 15,02 Prozent, mit SARS-CoV-2 inﬁziert waren oder die Infektion zuvor durchgemacht hatten. Dieser Anteil

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BERICHT
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BERICHT

war somit rund 5-mal höher als die ofﬁziell berichtete Zahl der positiv getesteten Personen.
Infektionssterblichkeit im Fokus der Studie
Im Zentrum der Studie stand allerdings die Ermittlung der Infektionssterblichkeit (infection fatality rate, IFR) der SARS-CoV-2-Infektion, die den Anteil der Todesfälle unter den insgesamt Inﬁzierten angibt. Diese muss von der Fallsterblichkeit (case fatality rate, CFR) unterschieden werden, die sich nur auf die Zahl der Erkrankten bezieht und somit höher liegt. Unter der Voraussetzung, dass die Virulenz des Erregers auch an anderen Orten relativ ähnlich ist, kann aus der IFR und der Todeszahl in einer anderen Region auf die dortige Infektionsrate geschlossen werden. Insofern hilft die IFR letztlich bei der Abschätzung der Dunkelziffer, wenn man die anhand der IFR errechnete Infektionsrate mit der Zahl der in der jeweiligen Region gemeldeten Fälle vergleicht. Zur Berechnung der IFR wurde die prozentuale Infektionsrate entsprechend der Sensitivität und der Speziﬁtät des ELISA-Tests korrigiert (auf 15,35%) und daraus die Gesamtzahl der bereits inﬁzierten Personen in Gangelt errechnet – die Forscher kamen so auf 1956 SARS-CoV-2-Durchinﬁzierte. Bei einer bekannten Zahl von 7 Todesfällen im Zusammenhang mit COVID-19 seit Beginn der lokalen Ausbreitung bis zum Ende des Untersuchungszeitraums ergab sich eine IFR von 0,37 Prozent für die Infektion mit SARS-CoV-2. Ausgehend von der Annahme, dass die IFR nicht nur für Gangelt, sondern für die Pandemie in Europa bei einem nicht überlasteten Gesundheitssystem zuträfe, kann man nun anhand der IFR und den Sterbefällen eine grobe Schätzung der Gesamtzahl der bereits Inﬁzierten vornehmen. Nach diesen Daten wäre in Deutschland, bei 6700 zugrunde gelegten Todesfällen, von rund 1,8 Millionen Menschen mit bereits durchgemachter oder erworbener SARS-CoV-2-Infektion auszugehen – eine Zahl, die um den Faktor 10 höher läge als die Zahl der dort ofﬁziell gemeldeten Fälle (162500, Stand: 3.5.2020).
Jeder vermeintlich Gesunde, der uns begegnet, kann unwissentlich das Virus tragen. Das müssen wir uns bewusst machen und uns auch so verhalten.
Allerdings sei diese Zahl immer noch ein grober Richtwert, wie auch der Studienleiter Prof. Hendrik Streeck auf der Pressekonferenz zur Vorstellung der Studie deutlich machte. Schliesslich ist mit 7 Ereignissen die Zahl der Todesfälle selbst in diesem Hotspot immer noch so niedrig, dass bereits geringe Abweichungen die daraus abgeleiteten Kalkulationen deutlich verändern. Da die Todesfälle zeitlich versetzt zu den Infektionen auftreten, könnten auch noch Todesfälle hinzukommen. In der Tat ist in den 2 Wochen nach Studienabschluss ein weiterer COVID-19-Patient aus Gangelt gestorben – und bei Berücksichtigung dieses zusätzlichen Falls ergäbe sich eine IFR von 0,41.

Virusload bei Infektion korreliert mit Krankheitsverlauf
Doch es gibt noch weitere Einﬂussfaktoren, durch die sich der Infektionsverlauf von Gangelt von anderen Regionen unterscheiden dürfte. Das betrifft zum Beispiel die Frage, wie repräsentativ die hier untersuchte Bevölkerungsstichprobe wirklich ist. Darüber hinaus scheinen auch die Übertragungswege eine Rolle zu spielen. So halten es die Autoren der Studie aufgrund ihrer Beobachtungen für denkbar, dass ein sehr starkes Infektionsereignis mit der Übertragung einer hohen Virusmenge zu einem schwereren Verlauf führt als eine Ansteckung, die aufgrund von Schutzmassnahmen mit einer relativ niedrigen Virusmenge beginnt. Denn bei den Inﬁzierten in Gangelt ﬁel auf, dass Menschen, die eine Karnevalssitzung besucht hatten, nicht nur eine höhere Infektionsrate hatten, sondern auch signiﬁkant mehr Symptome aufwiesen als diejenigen, bei denen die Ansteckung durch andere soziale Kontakte erfolgt war. «Es ist gut belegt, dass die Rate der Partikelemission und -superemission während des Sprechens mit der Lautstärke der Stimme ansteigt» (2), erinnern die Autoren der Heinsberg-Studie. Weil aber lautes Sprechen und Singen in enger körperlicher Nähe bei Karnevalsveranstaltungen üblich sind, erscheint es denkbar, dass dieses Verhalten zu einem höheren Virusload bei denjenigen, die sich auf der Karnevalssitzung angesteckt hat, geführt hat. Dieser höhere Virusload habe dann, so die Hypothese, zu der höheren Intensität an Symptomen, zu schwereren Verläufen und dadurch womöglich zu einer höheren Letalität geführt, geben die Autoren in der Diskussion ihrer Veröffentlichung zu bedenken (1). Ferner weisen sie darauf hin, dass auch experimentelle Inﬂuenzastudien eine Abhängigkeit des Symptomenscores von der applizierten Virusdosis bei Infektion belegt hätten (3, 4) und dass ähnliche Zusammenhänge auch schon im Rahmen der Infektionswellen mit den Coronaviren SARS (5) und MERS (6) beobachtet worden seien. Die Autoren sprechen sich deshalb für eine weitere Erforschung des von ihnen beobachteten Phänomens der Abhängigkeit der Symptomatik vom Ansteckungsereignis aus und betonen, dass unter Hygienemassnahmen die IFR niedriger ausfallen könnte als in dem hier beobachteten Kontext eines Massenübertragungsevents. Das hätte auch wichtige Konsequenzen für die weiteren Strategien zur Bewältigung der Pandemie.
e e n e n e ion er ie s o is
In diesem Zusammenhang weisen die Autoren auch darauf hin, dass in der vorliegenden Studie 22 Prozent der nachgewiesenen Infektionen asymptomatisch verliefen – ein Anteil, der in der Grössenordnung die Berichte anderer Arbeitsgruppen bestätigt. Wie Co-Autor Prof. Martin Exner, Leiter des Instituts für Hygiene und öffentliche Gesundheit an der Universität Bonn, auf der Pressekonferenz zur Vorstellung der Heinsberg-Studie betonte, bestätigt diese Beobachtung die Wichtigkeit der allgemeinen Abstands- und Hygieneregeln: «Jeder vermeintlich Gesunde, der uns begegnet, kann unwissentlich das Virus tragen. Das müssen wir uns bewusst machen und uns auch so verhalten.» Im Kreis Heinsberg scheinen das viele Menschen bereits vor den ofﬁziellen Kontaktverboten umgesetzt zu haben – und das wohl auch in den eigenen Haushalten. Denn das Risiko

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BERICHT

der sekundären Ansteckung einer weiteren Person in Mehrpersonenhaushalten war in der Studie überraschend gering: Das Basisrisiko von 15,5 Prozent, entsprechend der Durchseuchungsrate in Gangelt, erhöhte sich in Zweipersonenhaushalten um 28 Prozent, in Dreipersonenhaushalten um 20 Prozent und in Vierpersonenhaushalten um 3 Prozent – dieser unerwartet niedrige Risikoanstieg wird auf die grösseren Wohnungen der Mehrpersonenhaushalte zurückgeführt, die eher eine räumliche Trennung innerhalb des Haushalts ermöglichen. Zudem seien die Infektionsraten bei Kindern, Erwachsenen und Älteren sehr ähnlich gewesen und hingen offenbar nicht vom Alter ab, wie Streeck ergänzte.
as edeutet dass ir au den er ä hen quasi die RNA von toten Viren nachgewiesen haben, aber kein lebendes Virus.
In der berichteten Symptomatik erwies sich der Geruchs- und Geschmacksverlust als der für diese Infektion auffälligste Symptomenkomplex: So lagen die Odds Ratios (OR) für den Geruchsverlust bei 19,06 und für Geschmacksverlust bei 17,01; als deutlich weniger typisch für die Infektion erwiesen sich dagegen Fieber (OR: 4,94), Schweissausbrüche und Schüttelfrost (OR: 3,74), Abgeschlagenheit (OR: 2,99), Husten (OR: 2,81), Gliederschmerzen (OR: 2,42), Brustenge (OR: 2,32), Kopfschmerzen (OR: 2,28), Halsschmerzen (OR: 1,92) und nasale Obstruktion (OR: 1,28). Atembeschwerden, andere respiratorische Symptome und gastrointestinale Symptome wurden dagegen von den Inﬁzierten nicht signiﬁkant häuﬁger berichtet als von den Nichtinﬁzierten.
Nebenbefund: Keine Kontaktinfektionen nachgewiesen
Über Erkenntnisse der Arbeitsgruppe, die im Rahmen der Materialsammlung deutlich wurden, hatte Streeck bereits vor der Vorstellung des Papers in einer Talkshow im deutschen Fernsehen berichtet, und er entkräftete dabei die Befürchtungen der Übertragung des Virus über indirekte Kontaktinfektionen – also die Infektion über aerosolkontaminierte Gegenstände: So wurden im Rahmen der Haushaltsuntersuchungen nicht nur Raumluftproben, sondern auch Abstriche von Fernbedienungen, Waschbecken, Handys, Toiletten und Türklinken genommen. Während 10 von 66 Abwasserproben (15,5%) Virusmaterial enthielten, konnte dies nur auf 4 von 119 (3,36%) der abgestrichenen Gebrauchsgegenstände nachgewiesen werden – allesamt Gegenstände, die oft von mehreren Personen benutzt werden: zwei Türgriffe, eine Fernbedienung und eine hölzerne Herdauﬂage. Auf Lebensmitteln und Getränken oder auch auf Haustieren liess sich dagegen kein Virusmaterial nach-

weisen. Allerdings sei es nicht gelungen, aus diesen Abstri-

chen auch das Virus im Labor anzuzüchten (7). «Das bedeu-

tet, dass wir auf den Oberﬂächen quasi die RNA von toten

Viren nachgewiesen haben, aber kein lebendes Virus», be-

tonte Streeck. Selbst in einem Haushalt mit mehreren hoch

infektiösen Menschen konnte kein infektionsfähiges Virus

von irgendeiner Oberﬂäche gewonnen werden. Eine Kon-

taktinfektion über Gegenstände sei also aus seiner Sicht nur

denkbar, wenn jemand in die Hand gehustet und unmittelbar

darauf beispielsweise an eine Türklinke gegriffen hätte,

sowie wenn wieder unmittelbar danach der nächste an die

Türklinke und anschliessend ins Gesicht gegriffen hätte.

Diese Beobachtung unterstreicht auch die Einschätzung des

deutschen Bundesinstituts für Risikobewertung, das auf sei-

ner Informationsseite ebenfalls betont, eine Infektion durch

den Kontakt mit kontaminierten Gegenständen sei bisher

nicht nachgewiesen worden (8).

Streeck wandte sich daher gegen die Angst vor Übertragun-

gen in Supermärkten, Restaurants oder auch beim Friseur

sowie gegen die immer noch weitverbreitete Angst vor Kon-

taktinfektionen. Die grossen Ausbrüche seien stattdessen

immer auf ein enges Beisammensein über längere Zeit zu-

rückzuführen – ob nun bei den Après-Ski-Partys in Ischgl, bei

den Fussballspielen in Bergamo oder bei der Karnevalssit-

zung in Gangelt.

▲

dela ate k

eferenzen 1. Streeck H et al.: Infection fatality rate of SA S- oV-2 infection in a
German community with a super-spreading event. Med xiv, Preprint, 04.05.2020. 2. Asadi S et al.: Aerosol emission and superemission during human speech increase with voice loudness. Sci ep 201 : 2 48. . Wilkinson TM et al.: Preexisting in uenza-speci c D4 T cells correlate with disease protection against in uenza challenge in humans. Nat Med 2012 18: 2 4–280. 4. Memoli MJ et al.: Validation of the wild-type in uenza A human challenge model H1N1pdMIST: an A(H1N1)pdm0 dose- nding investigational new drug study. lin Infect Dis 2015 0: – 02. 5. Hung IF et al.: Viral loads in clinical specimens and SA S manifestations. Emerg Infect Dis 2004 10: 1550–155 . . Oh MD et al. : Viral load kinetics of ME S coronavirus infection. N Engl J Med 201 5: 1 0 –1 05. . Döhla M et al.: SA S- oV-2 in environmental samples of uarantined households. Med xiv, Preprint, 02.0 .2020. 8. https://www.bfr.bund.de/cm/ 4 /kann-das-neuartige-coronavirus-ueber-lebensmittel-und-gegenstaende-uebertragen-werden.pdf

Was die Heinsberg-Studie leisten kann und was sich daraus r die S h eiz a leiten lässt lesen Sie au der nä hs ten Seite im Interview mit dem Public-Health-Experten Prof. Marcel Tanner.

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INTERVIEW
Was kann die Heinsberg-Studie leisten und was nicht?
Interview mit Prof. Dr. med. Marcel Tanner

Die Heinsberg-Studie ist die einzige Studie, die einen einzelnen gut lokalisierten Ausbruch umfassend untersucht hat, weshalb es sich lohnt, sie genauer anzusehen. Daraus lassen sich viele wichtige Erkenntnisse zum Virus und zu seiner Übertragung, zur Epidemiologie, gewinnen – man dürfe die Ergebnisse aber auch nicht überstrapazieren, ist Prof. Marcel Tanner überzeugt. Mehr dazu im Interview mit dem Public-Health-Experten.

ARS MEDICI: Eine Erkenntnis der Heinsberg-Studie ist die vermutlich erhebliche Dunkelziffer, was durchgemachte Infektionen angeht. Die Durchseuchung ist ein wichtiger Parameter für den weiteren Umgang mit COVID-19. Wie bewerten Sie in diesem Zusammenhang die Ergebnisse der Studie? Prof. Marcel Tanner: Diese Zahlen entsprechen den Zahlen und Hochrechnungen aus anderen Gebieten. Die erhebliche Dunkelziffer erklärt sich damit, dass ein Teil der Menschen keine oder nur sehr geringe Symptome aufweist und deshalb keinen Test macht beziehungsweise nicht zum Arzt geht.

Zur Person
Prof. Dr. med. Marcel Tanner Präsident der Akademien Schweiz und früherer Direktor des mit der Universität Basel assoziierten Swiss TPH Mitglied der Swiss National COVID-19 Science Task Force

Gibt es ähnliche Erhebungen in der Schweiz? Mit was für einer Durchseuchung rechnet man hier? Tanner: Da ist viel im Entstehen, ein Programm zur Bestimmung der Corona-Exposition mittels Antikörpertests in der Schweiz ist aufgesetzt. In Genf hat man bislang eine Durchseuchung von 5 bis 6 Prozent gefunden, im Tessin wird die Zahl vielleicht 2 bis 3 Prozent höher ausfallen – aber von einer Herdenimmunität sind wir noch weit entfernt.
Zu wissen, wie sich das Virus in bestimmten Bevölkerungsgruppen ausbreitet, ist in Anbetracht der Öffnung viel wichtiger, als allein die Gesamtzahl der Infizierten und Exponierten zu kennen.
In der Schweiz gibt es zum einen bevölkerungsbasierte Tests, die sich nicht an Kantonsgrenzen, sondern an Regionen orientieren, und zum anderen Longitudinalstudien, zum Beispiel in Schulen, in Altersheimen, in Produktions- und Servicebetrieben sowie unter medizinischem Personal. Zu wissen, wie sich das Virus in bestimmten Bevölkerungsgruppen ausbreitet, ist in Anbetracht der Öffnung viel wichtiger, als allein die Gesamtzahl der Inﬁzierten und Exponierten zu kennen.

Werden die Studienaktivitäten in der Schweiz zentral koordiniert? Tanner: Aber sicher, die serologischen Studien wurden mit Unterstützung des BAG der Swiss School of Public Health übertragen, die von Prof. Milo Puhan aus Zürich geleitet wird. Er ist ebenfalls Mitglied der Swiss National COVID-19 Science Task Force. Es ist für mich eine Freude zu sehen, dass eine zentrale Koordination möglich ist, denn sie ist entscheidend, um ein zuverlässiges Bild der Situation in unserem Land zu erhalten. Ich habe natürlich einen kleinen Bias, da ich dieses Schweizer Netzwerk für Public Health vor meiner Pensionierung während sechs Jahren mitaufbauen und präsidieren durfte.
Was darf man sich von der zentralen Koordination versprechen? Tanner: Schon bei Malaria, HIV und Ebola habe ich stets insistiert, dass wir das Konzept «Monitoring und Evaluation» verlassen müssen, hin zu koordinierter «Surveillance-Response» – überwachen, um zu antworten. Damit wird die Überwachung zur Intervention selbst. Wir müssen nicht spekulieren, ob die zweite Welle im Oktober oder im November kommt. Gelingt es uns, dieses Prinzip von Surveillance-Response zu etablieren, kommt sie gar nicht mehr mit Wucht für die ganze Schweiz. Wichtig sind die serologischen Longitudi-

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INTERVIEW

nalstudien und vor allem auch das konsequent umgesetzte Konzept von Testen, Contact-Tracing und Quarantäne. Wenn wir unsere Sache gut machen, entdecken wir damit Cluster, Hotspots und können lokal zum Beispiel in einem Betrieb, einer Restaurantzone, einem Altersheim oder wo auch immer reagieren – und müssen nicht wieder die ganze Schweiz abriegeln. Wirtschaftlich und sozial ist es höchst entscheidend, einen erneuten Lockdown zu verhindern. Was am Anfang richtig war, weil wir alle von den Entwicklungen überrollt wurden, darf nicht wieder passieren, denn solche radikalen zyklischen Prozesse sind für Gesellschaft und Wirtschaft fatal.

dem man sich einmal auf das gesamte Studienkonzept geeinigt hatte. Kritik könnte man üben, hätte man die Methodik geändert. Das gilt auch für den Antikörpertest, da gäbe es jetzt bessere, aber man musste bei dem bleiben, was zunächst verfügbar war. Und der Antikörpertest ist ja wichtig, um einen Eindruck zu erhalten, wie eine Epidemie durch eine Bevölkerung läuft. Er erlaubt jedoch keine Aussage zum Schutz des Individuums. Bei Niederprävalenz, wie jetzt vorhanden, ist der positiv prädiktive Wert geringer, trotz 99-prozentiger Sensibilität gibt es damit etwa 50 Prozent falsch positive Ergebnisse.

Wie ist der Stellenwert der Contact-Tracing-App? Tanner: Zum Contact-Tracing gehört in allen Kantonen erst einmal das traditionelle Vorgehen per Telefon. Wenn die Zahlen niedrig sind, ist das gut machbar. Ergänzend ist nun jedoch eine «Proximity-Testing-App» bereit, eine App, die den Datenschutzbestimmungen der Schweiz gerecht wird und auf freiwilliger Basis im Falle einer Infektion die Nachverfolgung von Kontakten ermöglicht. Bis die gesetzlichen Rahmenbedingungen im Juni vom Parlament verabschiedet werden, steht eine Pilotversion zur Verfügung, um keine Zeit zu verlieren. Aber die breite rechtliche Absicherung ist wichtig: Nicht nur gilt es, Datenschutz und Freiwilligkeit einzubeziehen, sondern auch die Konsequenzen einer verordneten Quarantäne. Muss sich ein Arbeitnehmer aufgrund der App-Informationen in Quarantäne begeben, gilt das als medizinische Verordnung. Es besteht Kündigungsschutz, und der Arbeitgeber wird auf Basis der Erwerbsersatzordnung ähnlich wie beim Militär und beim Zivildienst entschädigt.
Wie ist das weitere Vorgehen? Tanner: Entscheidend für das weitere Vorgehen ist der Anteil der Inﬁzierten, die keine Symptome spüren. Diese Menschen sind für die Übertragung wichtig. Und wir wissen, dass diese sich nicht unter den kleinen Kindern beﬁnden – die Treiber der Infektion sind unter den jungen Erwachsenen und den «gesunden» Erwachsenen zu ﬁnden. Daneben sind auch die präsymptomatisch Inﬁzierten wichtig. Sie sind bereits infektiös, bevor sie zwei Tage später Symptome zeigen. Und das ist wie bei jeder vergleichbaren Infektionskrankheit schwierig, denn die Betroffenen fühlen sich in Topverfassung und sehen keinen Grund, eine Maske zu tragen oder zum Arzt zu gehen. Damit kommen wir auch noch einmal auf die Kinder zurück: Der erste Fall in Basel war eine Kita-Mitarbeiterin, die in Mailand Urlaub gemacht hatte und an den beiden Tagen vor Symptomentwicklung noch in der Kita gearbeitet hat. Dass sie dabei kein einziges Kind angesteckt hat, war ein wichtiger Hinweis darauf, dass Kinder sich schwerer inﬁzieren. Und keines der Kinder hat weitere Familienmitglieder angesteckt, in diesem Zusammenhang sind mehr als 60 Kontakte nachverfolgt worden. Dieser Befund war ebenfalls wichtig und wurde mittlerweile von Studien aus Island, Australien usw. bestätigt. Die Durchführung der Heinsberg-Studie war wichtig, weil sie es erlaubt, diese Erkenntnisse in Perspektive und Kontext zu setzen.
Was sagen Sie zur Methodik der Studie, blieben Wünsche offen? Tanner: Darüber kann man hinterher viel diskutieren, aber das ist eine falsche Diskussion. Wichtig ist, dass man bei der Methodik kohärent und konsequent vorgegangen ist, nach-

Was lässt sich sonst noch aus der Studie ableiten? Tanner: Eine ganz wichtige Erkenntnis ist die Tatsache, dass es nicht zu Kontaktinfektionen kommt. Es wurde methodologisch gut gezeigt, dass man zwar überall Virus-RNA nachweisen kann, das Virus aber nicht mehr infektiös ist. Distanz und Hygienemassnahmen bleiben grundsätzlich wichtig, unabhängig davon, ob man sich an einem Hotspot aufhält oder einzelnen inﬁzierten Personen begegnet. Aber die Tatsache, dass bei geringerem Virusmaterial die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung kleiner ist, hat in Anbetracht der Lockerung beruhigendes Potenzial. Masken bleiben nach wie vor wichtig für die bereits Inﬁzierten. Im öffentlichen Verkehr kann man über Masken diskutieren, wenn es nicht möglich ist, den empfohlenen Abstand einzuhalten.

Die Heinsberg-Studie wurde offensichtlich (oder ist das

schon wieder eine Verschwörungstheorie?) politisch ange-

regt, unterstützt, instrumentalisiert (auch kommunikativ).

Reduziert das ihren Wert oder besteht dafür zumindest die

Gefahr?

Tanner: Die Heinsberg-Studie war ein wichtiger wissenschaft-

licher Beitrag zur Epidemie, und ich denke, alles andere muss

man sauber trennen. Man muss die Studie analysieren und se-

hen, was man daraus lernen kann – und was nicht. Es ist gut,

dass sie möglich war, aber man kann damit nicht die ganze

Pandemie erklären. Die Wissenschaft muss einen Beitrag leisten

und gleichzeitig Unsicherheiten aufzeigen, das ist ihre Aufgabe.

Die Wissenschaft wendet sich dagegen, über den Zeitpunkt ei-

ner zweiten Welle zu spekulieren. In einer Pandemielage brau-

chen wir solche detaillierten Studien und nicht nur Fragmente

wissenschaftlicher Erkenntnisse. Wenn wir mithilfe aller Er-

kenntnisse ein Überwachungs- und Antwortsystem aufbauen

und in unserem Gesundheits- und Sozialsystem verankern, dann

können wir die Übertragung brechen und den Rest, sozial wie

wirtschaftlich, wieder laufen lassen, ohne im Sinne einer zweiten

Welle ganze Länder und Regionen «abzuschalten». Dazu gehört

auch die Sicherheit, dass man sich in Quarantäne begeben kann,

ohne den Job zu verlieren. Ein transdisziplinärer Wissenschafts-

ansatz, das ist der Weg. Die neue Normalität bedeutet nicht,

dass wir in Zukunft alle mit Masken herumlaufen, sondern dass

wir ein Gesundheits- und Public-Health-System haben, das

Überwachung betreiben und einschreiten kann, wenn es nötig

ist. Es ist gerade für die Schweiz sehr wichtig zu lernen, wie eine

nationale Strategie auf ein föderalistisches System herunterge-

brochen und auf der strategischen Ebene das Kontinuum sicher-

gestellt werden kann.

▲

Das Interview führte Christine Mücke.

ARS MEDICI 11+ 12 | 2020

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BERICHT
Moderne Therapie mit Antidiabetika
«DPP-4-Hemmer sollten langsam ersetzt werden»

Foto: z.V.g.

Zwei Drittel aller Patienten mit Typ-2-Diabetes sterben an einer kardiovaskulären Ursache. Grund genug, heutzutage Antidiabetika einzusetzen, die zusätzlich zur Blutzuckersenkung auch kardioproe i e igens en ben n e ro oger e nn ini r n o rino ogie i be o ogie un klinische Ernährung im Universitätsspital Zürich. In den neuen Empfehlungen der Schweizerischen Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie (SGED) wurde dieser Umstand nun berücksichtigt.

Prof. Roger Lehmann

Gemäss einer britischen Untersuchung von 1,75 Millionen Patienten haben unter 65-jährige Typ-2-Diabetiker durchschnittlich 2,9 Komorbiditäten und über 65-Jährige etwa 6,5 Komorbiditäten. Unter den häuﬁgsten Komorbiditäten von Patienten mit Typ-2-Diabetes ﬁnden sich Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit (KHK) und Hypertonie (1). Wie Lehmann berichtet, leiden in der Schweiz 6,4 Prozent der Bevölkerung unter Typ-2-Diabetes, davon haben 25 bis 50 Prozent eine KHK und 25 Prozent eine chronische Nierenerkrankung.

Worauf es ankommt
Bei der Therapie des Typ-2-Diabetes ist ein gutes HbA1c-Ziel sehr wichtig, um mikro- und makrovaskuläre Komplikationen zu vermeiden. Der HbA1c-Zielwert soll je nach Alter und Komorbiditäten individuell festgelegt werden, aber je näher er am Normalwert (< 6%) ist, desto besser: < 7 Prozent bei Patienten ohne Sulfonylharnstoffe und ohne Insulin, < 8 Prozent bei Patienten mit Herzinsufﬁzienz, Nieren- und kardiovaskulären Erkrankungen, Alter > 80 Jahre und Insulinbedürftigkeit. Ein weiteres wichtiges Kriterium für die Therapie ist die Präferenz der Patienten. Diese möchten in der Regel weder Hypoglykämien, Gewichtszunahme noch viele Pillen, und sie bevorzugen Tabletten anstelle von Injektionen und eine wöchentliche Therapie. Zusätzliche Kriterien des Arztes sind die Reduktion von mikro- und makrovaskulären Erkrankungen sowie Mortalität, mögliche Kontraindikationen wie Nierenfunktion und Herzinsufﬁzienz, Sicherheit und Nebenwirkungen, Alter und Diabetesdauer und eine wirksame HbA1c-Senkung. Ein ebenso wichtiger Faktor ist der Vergütungsstatus durch die Krankenkassen.

Kardiovaskuläres Risiko bei Typ-2-Diabetikern
«Es gibt praktisch keine Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nur ein mässiges kardiovaskuläres Risiko haben», konstatiert Lehmann. Das betreffe höchstens junge Patienten unter 50 Jahren mit einer Diabetesdauer von weniger als 10 Jahren

und ohne Risikofaktoren. Die meisten Typ-2-Diabetiker haben jedoch ein sehr hohes kardiovaskuläres Risiko mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung oder anderen Organschäden wie Mikroalbuminurie, Niereninsufﬁzienz mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≤ 30 ml/min/1,73 m2, Retino- oder Neuropathie oder linksventrikulärer Hypertrophie. Ein hohes Risiko haben jene Patienten mit einer Diabetesdauer von mehr als 10 Jahren ohne Organschäden, aber Risikofaktoren oder mässiger Niereninsufﬁzienz (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) (2).
Evidenz für SGLT2-Hemmer
Um alle Kriterien von Patienten und Ärzten unter einen Hut zu bringen, braucht es Medikamente, die diese Anforderungen erfüllen können. Die meisten in den letzten Jahren entwickelten SGLT2-Hemmer und GLP-1-Rezeptor-Agonisten haben in kardiovaskulären Endpunktstudien einen klaren kardiovaskulären Nutzen bezüglich 3-Punkte-MACE (major adverse cardiovascular events) belegt. 3-Punkte-MACE (3-P-MACE) steht für die Kombination aus nicht tödlichem Hirnschlag, nicht tödlichem Herzinfarkt und kardiovaskulärem Tod. Das Risiko für 3-P-MACE wurde durch Empagliﬂozin in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie (3) um 14 Prozent sowie durch Canagliﬂozin in der CANVAS/CANVASR-Studie (4) um 14 Prozent und in der CREDENCE-Studie (5) um 20 Prozent gesenkt. Dapagliﬂozin reduzierte das 3-P-MACE-Risiko in der DECLARE-Studie um 7 Prozent und die Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder herzinsufﬁzienzbedingter Hospitalisation um 17 Prozent (6). Auch die Progression der Nephropathie lässt sich mit SGLT2-Hemmern aufhalten (3–6). Das Risiko für eine herzinsufﬁzienzbedingte Hospitalisation konnte in den Studien jeweils durch Empagliﬂozin, Canagliﬂozin und Dapagliﬂozin signiﬁkant gesenkt werden (3–6). Vor dem Hintergrund, dass dank einer gut eingestellten Pharmakotherapie kardiovaskuläre Todesfälle in den letzten 30 Jahren um die Hälfte gesenkt werden konnten, die Fälle von Herzinsufﬁzienz im gleichen Zeitraum aber um das Dreifache angestiegen seien (7), seien Antidiabetika mit einem Nutzen bei Herzinsufﬁzienz eine wichtige Option, so Lehmann.

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Patienten mit Typ 2 Diabetes dürfen
NUTZE DASnach Metformin mehr erwarten

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BERICHT
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mit Ozempic®

Das 1× wöchentliche GLP-1 Analogon von Novo Nordisk

Eigenschaften:

ÜBERLEGENE BLUTZUCKERKONTROLLE1-7,‡

ÜBERLEGENE GEWICHTSREDUKTION1-7,‡

26% WENIGER CV EREIGNISSE VS PLACEBO6,§

‡ SUSTAIN 1-7 Studien: versus Sitagliptin2, Exenatide ER3, Dulaglutide7, Insulin Glargin U1004, Placebo1, 5, 6 § SUSTAIN 6 Studie: Ozempic® + Standardtherapie versus Placebo + Standardtherapie; CV (kardiovaskuläre) Ereignisse: kardiovaskulärer Tod; nicht tödlicher Schlaganfall; nicht tödlicher Herzinfarkt
Referenzen: 1. Sorli et al. Efﬁcacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallelgroup, multinational, multicentre phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5(4):251-60. 2. Ahrén et al. Efﬁcacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5(5):341-54. 3. Ahmann et al. Efﬁcacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): A 56-week, open-label, randomized clinical trial. Diabetes Care 2018;41(2):258-66. 4. Aroda et al. Efﬁcacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5(5):355-66. 5. Rodbard et al. Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5): a randomised, controlled trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2018;103(6):2291-301. 6. Marso et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(19):1834-44. 7. Pratley et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6(4):275-86.
Limitatio: Zur Behandlung von Patienten mit einem Typ 2 Diabetes, in ausschliesslicher Kombinationstherapie mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einer Kombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn durch diese oralen Antidiabetika keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird. Zur Behandlung als Kombinationstherapie mit einem Basalinsulin allein oder einer Kombination von einem Basalinsulin mit Metformin, wenn mit diesen Behandlungen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird. Mindestens BMI 28. Zusätzliche Medikamente zur Gewichtsreduktion werden nicht vom Krankenversicherer vergütet.
Kurzfachinformation Ozempic®. Z: Semaglutide 1.34 mg/ml. I: Ozempic® wird zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 ergänzend zu Diät und Bewegung angewendet: als Monotherapie bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit für Metformin; in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln. D: Die Anfangsdosis von Ozempic® beträgt 0.25 mg einmal wöchentlich. Nach 4 Wochen sollte die Dosis auf 0.5 mg einmal wöchentlich erhöht werden. Um die Einstellung des Blutzuckerspiegels zu verbessern, kann, nach mindestens 4 weiteren Wochen mit einer Dosis von 0.5 mg einmal pro Woche, die Dosis auf 1 mg einmal pro Woche erhöht werden. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschen, bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht erforderlich. Ozempic® wird einmal pro Woche zu einem beliebigen Zeitpunkt und unabhängig von den Mahlzeiten angewendet. KI: Überempﬁndlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung». VM: Ozempic® sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Die Anwendung von GLP-1-Rezeptor-Agonisten kann mit unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen assoziiert sein. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Ozempic® abzusetzen. Patienten, die Ozempic® in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Ozempic® sollte bei Patienten mit diabetischer Retinopathie nur unter engmaschiger, ophthalmologischer Kontrolle eingesetzt werden. IA: Die durch Semaglutide verzögerte Magenentleerung kann die Resorption gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel beeinﬂussen. UW: Sehr häuﬁg: Hypoglykämie bei Anwendung mit Insulin oder Sulfonylharnstoff, Übelkeit, Durchfall. Häuﬁg: Hypoglykämie bei Anwendung mit anderen OAD’s, Schwindel, Komplikationen der diabetischen Retinopathie, Erbrechen, Bauchschmerzen, abdominelles Spannungsgefühl, Obstipation, Dyspepsie, Gastritis, gastroösophagealer Reﬂux, Aufstossen, Flatulenz, Cholelithiasis, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Gewichtsabnahme, Erschöpfung. Gelegentlich: Dysgeusie, erhöhte Herzfrequenz, Reaktionen an der Injektionsstelle. P: Ozempic® DualDose 0.25 mg oder 0.5 mg: 1 Fertigpen zu 1.5 ml; Ozempic® FixDose 1 mg: 2 Fertigpens zu 1.5 ml, 1 Fertigpen zu 3 ml (B). Ausführliche Angaben ﬁnden Sie unter www.swissmedicinfo.ch.

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BERICHT

Evidenz für GLP-1-Rezeptor-Agonisten
Auch einige GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA) haben einen klaren kardiovaskulären Nutzen belegen können. Das Risiko für 3-P-MACE wurde durch Liraglutide in der LEADER-Studie (8) signiﬁkant um 13 Prozent, durch Semaglutide s.c. in der SUSTAIN-6-Studie (9) um 26 Prozent, durch das orale Semaglutide in der PIONEER-6-Studie (10) um 21 Prozent und durch Dulaglutide in der REWIND-Studie (11) um 12 Prozent gesenkt. Auch die Progression der Nephropathie kann durch diese GLP-1-RA aufgehalten werden (8–12). Eine aktuelle Metaanalyse über die Studien mit GLP-1-RA kommt überdies zum Schluss, dass diese Substanzklasse auch in der Risikoreduktion eines Hirnschlags einen klaren Nutzen bringt. Dabei konnten Semaglutide s.c. und Dulaglutide dieses Risiko signiﬁkant um 39 beziehungsweise 24 Prozent senken (13).
Kriterien für die Therapiewahl
Für eine Erfüllung der Anforderungen der Patienten an ein Antidiabetikum bezüglich Hypoglykämievermeidung und Gewichtsabnahme fällt die Wahl demnach auf SGLT2-Hemmer und GLP-1-RA. Zur Erfüllung der Kriterien des behandelnden Arztes zur Vermeidung einer Nierenschädigung, eines Herzinfarkts und eines Hirnschlags fällt die Wahl ebenso auf diese beiden Substanzklassen. DPP-4-Hemmer haben keinen kardiovaskulären Nutzen, und von den Sulfonylharnstoffen sollte, wenn überhaupt, wegen der kardiovaskulären Sicherheit nur noch Gliclazid verwendet werden. Die Patienten sollten dahingehend instruiert werden, dass bei Krankheitstagen mit Erbrechen, Durchfall, Spitalaufenthalt oder Operationen Metformin und der SGLT2-Hemmer abgesetzt und, wenn nötig, durch Insulin ersetzt werden müsse, so der Rat von Lehmann. Damit lässt sich die Gefahr von zwar seltenen Ketoazidosen bei SGLT2-Hemmern und von Laktatazidosen bei Metformin in diesen Situationen abwenden.
Neue SGED-Empfehlungen
Die Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie (SGED) hat ihre Empfehlungen aufgrund der neuen Evidenzlage aktualisiert (s. Link) (14). Wichtig für die Wahl der Therapiestrategie, nach Motivation zur Lebensstiländerung, ist die Beantwortung von drei klinischen Fragen: 1. Hat der Patient einen Insulinmangel? 2. Besteht eine Niereninsufﬁzienz? 3. Besteht eine Herzinsufﬁzienz? Bei Insulinmangel mit typischen Symptomen wie Gewichtsverlust, Polyurie und Polydipsie besteht die Therapie aus Basalinsulin (beste Evidenz für Insulin degludec) plus GLP-1RA oder oralem Antidiabetikum als weiterem Schritt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min/ 1,73 m2) sind DPP-4-Hemmer oder GLP-1-RA empfohlen, plus Basalinsulin als nächste Stufe. Metformin darf nicht gegeben werden. Weil die meisten Typ-2-Diabetiker eine symptomatische oder asymptomatische kardiovaskuläre Erkrankung haben und deren Diagnose in der Hausarztpraxis schwierig ist, ist die Risikoreduktion eines kardiovaskulären Ereignisses neben der Blutzuckersenkung Ziel jeder antidiabetischen Therapie geworden und mit SGLT2-Hemmern und GLP-1-RA zu er- reichen. Liegt eine Herzinsufﬁzienz vor, kommen bei einer eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 SGLT2-Hemmer zum Einsatz. Ohne Insulinmangel und bei einer eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 besteht die Erstlinientherapie aus der Gabe von Metformin. Empfohlen ist eine frühe Kombination mit einem gewichtssenkenden Antidiabetikum, das keine Hypoglykämien verursacht. Dazu eignen sich GLP-1-RA und SGLT2-Hemmer (14). Eine Kombination von GLP-1-RA und SGLT2-Hemmern ist aufgrund der verschiedenen Wirkungsweisen und der sich ergänzenden Wirkungen (Tabelle) ebenfalls sinnvoll. In einer Studie zeigte die Kombination gegenüber den einzelnen Gaben eine signiﬁkant stärkere Senkung des HbA1c-Werts und des Gewichts (15), und in einer weiteren Analyse war unter der Kombination der Effekt auf die totale Mortalität, den kardiovaskulären Tod, 3P-MACE und den eGFR-Abfall signiﬁkant (16).

Welche Kombinationstherapien schützen

Ob sich die Studienresultate im Praxisalltag bestätigen, un-

tersuchte eine dänische Real-World-Studie. Sie verfolgte den

Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse, schwere Hypoglyk-

ämie und Gesamtmortalität verschiedenster Antidiabetika-

kombinationen in einer Kohorte aller dänischen Patienten

mit Typ-2-Diabetes (n = 66 807) während 5 Jahren.

Patienten mit der Kombination Metformin/Sulfonylharn-

stoffe hatten das höchste Risiko für alle Endpunkte, ausser

für schwere Hypoglykämie, das unter der Kombination Met-

formin/Basalinsulin noch höher war.

Zweierkombinationen wie Metformin/SGLT2-Hemmer,

Metformin/GLP-1-RA oder Metformin/GLP-1-RA/Basalin-

sulin hatten eine tiefe 3-P-MACE-Rate, eine tiefe Mortali-

tätsrate sowie eine tiefe Rate für schwere Hypoglykämien

(Kombinationen mit Basalinsulin etwas mehr).

Die niedrigsten Raten aller drei Endpunkte hatten jedoch

Patienten unter der Dreierkombination Metformin/SGLT2-

Hemmer/GLP-1-RA. Die höchste Risikoreduktion für Mor-

talität ergab sich somit unter der Dreierkombination mit

einer Senkung um 82 Prozent, 70 Prozent unter Metformin/

SGLT2-Hemmer, 62 Prozent unter Metformin/GLP-1-RA/

Basalinsulin und 59 Prozent unter Metformin/GLP-1-RA (17).

«Kombinationen mit DPP-4-Hemmern haben zwar wenig

Nebenwirkungen, aber auch keinen kardiovaskulären Nut-

zen. DPP-4-Hemmer sollten deshalb langsam durch SGLT2-

Hemmer oder GLP-1-RA ersetzt werden», resümierte Leh-

mann abschliessend.

▲

Valérie Herzog
Quelle: «Diabetes mellitus Typ 2 im Fokus», FOMF-WebUp, 9. April 2020. eferenzen auf www.arsmedici.ch abru ar

SGED-Empfehlungen 2020
für die Behandlung von Typ-2-Diabetes
www.rosen uh/ r/sgedssed

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ARS MEDICI 11+12 | 2020

Bei Verdacht auf Hypo- und Hyperthyreose
Schilddrüsenhormone mehrmals und zeitversetzt messen!

BERICHT

Schilddrüsenhormonwerte können auch in die Irre führen. Warum es wichtig ist, diese mehrmals im Zeitverlauf zu bestimmen, und wie man Hyper- und Hypothyreosen erkennt und behandelt, erklärte Prof. Roger Lehmann, Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und klinische Ernährung, Universitätsspital Zürich, am FOMF Innere Medizin in Zürich.

Die Prävalenz von Hyper- und Hypothyreosen ist besonders in Indien, China und Brasilien hoch. Der Grund dafür ist nicht bekannt. In Europa liegt die Prävalenz für Hyperthyreosen etwa bei 1 Prozent und für Hypothyreosen etwa bei 4 Prozent (1). Zur Diagnose von Schilddrüsenfunktionsstörungen sei es wichtig, 2 oder 3 Werte in zeitlichem Abstand zu bestimmen, so die Empfehlung von Lehmann.
Hyperthyreose: TSH supprimiert
Eine subklinische Hyperthyerose besteht bei einem TSH von < 0,1 mU/l und einem normalen fT4. Ursachen dafür können eine Thyreoiditis, ein Morbus Basedow oder ein toxisches Adenom sein, zu deren Aufdeckung sich als Bildgebung die Szintigraﬁe eignet. Ja nach Befund verläuft die Progression zu einer manifesten Hyperthyreose unterschiedlich schnell. Bei einem toxischen Adenom progrediert die subklinische Hypothyreose gemäss einer Untersuchung in 61 Prozent der Fälle nach 2 Jahren zu einer manifesten Hyperthyreose, bei Struma multinodosa bei 21 Prozent nach 7 Jahren und bei M. Basedow bei 9 Prozent nach 1 Jahr (2). Eine klinische Hyperthyreose zeigt sich beispielsweise mit Gewichtsverlust, Schwitzen, Herzklopfen, Wärmeintoleranz oder Schlafstörungen. Ältere Patienten sind oft oligosymptomatisch. Häuﬁg fehle den Patienten jedoch die Krankheitseinsicht, weil ihnen Symptome wie Gewichtsverlust, auch wenn sie viel ässen, und erniedrigter Schlafbedarf ganz angenehm seien, so Lehmann. Die Therapie ist bei einer funktionellen Autonomie immer ablativ, entweder mittels Schilddrüsenentfernung oder Radio- KURZ & BÜNDIG Schilddrüsenhormone mehrmals und zeitversetzt bestimmen. Bei Erkrankungen und Operationen können Schilddrüsenhormone abfallen. Medikamente wie z. B. Amiodaron und Checkpoint-Inhibitoren können eine Hypothyreose induzieren. jodtherapie bei einer Knotengrösse von < 4 cm, bei Inoperabilität oder auf Wunsch des Patienten. Bei einer Thyreoiditis und milder Hyperthyreose erfolgt eine symptomatische Therapie mit Betablockern, nicht steroidalen Antirheumatika und Steroiden. Thyreostatika sind hier gemäss Lehmann wirkungslos. Bei einem M. Basedow bieten sich drei Möglichkeiten an: Thyreoidektomie, Radiojodtherapie oder eine thyreostatische Therapie mit Carbimazol, Propylthiouracil, begleitet von einer symptomatischen Therapie mit Betablockern. Eine dauerhafte Remission mit der medikamentösen Therapie ist in 30 bis 50 Prozent der Fälle erreichbar. Hypothyreose: TSH erhöht Bei einer subklinischen Schilddrüsenunterfunktion ist das TSH erhöht, die peripheren Werte fT3 und fT4 sind normal. Das Progressionspotenzial hängt vom Antikörperstatus und der Höhe des TSH ab. Ohne Antikörper bei erhöhtem TSH entwickeln pro Jahr etwa 2,6 Prozent der Patienten eine klinische Hypothyreose, mit Antikörpern und noch normalem TSH sind es etwa gleich viele (2,1%). Bei erhöhtem TSH und positiven Antikörpern ist die jährliche Progressionsrate dagegen etwa doppelt so hoch (4,3%) (3). Die Diagnose erfolgt ohne Bildgebung, eine Verlaufskontrolle genügt. Bei TSH-Werten von > 10 mU/l ist eine Therapie angezeigt. Zu bedenken sei, dass die Schilddrüsenhormone aber auch im Rahmen von Krankheiten, Hunger, Sepsis, Herzinfarkt, Bypass, chirurgischen Eingriffen oder Knochenmarktransplantationen abfallen könnten. Bei Patienten auf Intensivstationen sei das beispielsweise die Regel, so Lehmann. Bei diesem Phänomen handelt es sich um das «euthyroid sick syndrome» oder das «nonthyroidal illness syndrome». Der Abfall der Schilddrüsenhormone verläuft gemäss ihrer Halbwertszeit: Erst sinken TSH und fT3 nach 1 Tag ab, nach 1 Woche beginnt fT4 abzusinken. In der Rekonvaleszenzphase können die Werte allerdings überschiessen, bevor sie sich wieder auf dem vorherigen Niveau einpendeln. Deshalb ist es sinnvoll, bei Patienten nach einer Grippe beispielsweise, die Hormonwerte mehrmals und zeitversetzt zu messen. Eine manifeste Hypothyreose äussert sich durch Symptome wie beispielsweise Antriebslosigkeit, Müdigkeit, Depression,

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BERICHT

Tabelle:
Pharmakologische Hypothyreosetherapie mit Levothyroxin

Handelsname Eltroxin®-LF

Darreichungsform Tabletten 0,05 und 0,1 mg Levothyroxin

Euthyrox® Tirosint®
o oth ral

Tabletten zu 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 und 200 µg Levothyroxin Weichkapseln zu 13, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175 und 200 µg Levothyroxin Ta lette zu Levothyroxin und
Tri odth ronin

Quelle: www.swissmedicinfo.ch

Dosierung Initialdosis: 0,05–0,1 mg/Tag, Erhaltungsdosis nach Hormonbedarf, Thyroxinkonzentration im Serum von 70–160 nmol/l oder TSH-Spiegel im Blut < 5 µU/l Anfangsdosis: 25–50 µg, Steigerung im Abstand von 2 bis 4 Wochen um jeweils 25 bis 50 µg, Erhaltungsdosis: 100–200 µg 25–50 µg/Tag initial, Steigerung im Abstand von 2 bis 4 Wochen um 25 bis 50 µg/Tag, Erhaltungsdosis: 100–200 µg/Tag nititialdosis Ta l tä li h ährend Ta en Erhöhung der Tagesdosis in Intervallen von Wo hen oder län er um e eils Ta l is zur ausreichenden Substitution, Erhaltun sdosis Ta l tä li h Bemerkungen gesamte Tagesdosis morgens, 30 Minuten vor dem Frühstück Kasten: Jodbedarf und Jodaufnahme Täglicher Jodbedarf Erwachsene: 150 µg/Tag Schwangere: 200 µg/Tag Kinder: 90–120 µg/Tag Tägliche Jodaufnahme Nordamerika: 75–300 µg/Tag (1992) Deutschland: 20–70 µg/Tag (1993) Schweiz: 130–160 µg/Tag (1993) Die tägliche Jodaufnahme in der Schweiz ist genügend, wenn iodiertes Kochsalz oder Meersalz konsumiert wird. Quelle: Prof. R. Lehmann, FOMF Innere Medizin, 2019 Schilddrüsenfunktion Hypothyreose Euthyreose TSH normal fT3 normal fT4 normal Hyperthyreose subklinisch TSH erhöht fT3 normal fT4 normal manifest TSH erhöht fT3 erniedrigt fT4 erniedrigt subklinisch TSH supprimiert fT3 normal fT4 normal manifest TSH supprimiert fT3 erhöht fT4 erhöht Quelle: Prof. R. Lehmann, FOMF Innere Medizin, 2019 Abbildung: Schilddrüsenhormone bei Hypo- und Hyperthyreose Gewichtszunahme und Kälteintoleranz. Typisch ist auch ein erhöhter diastolischer Blutdruck. Im Alter sind die Patienten oft oligosymptomatisch. Ursache für eine Hypothyreose ist häuﬁg eine Autoimmunthyreoiditis (41% der Fälle), oft ist die Hypothyreose auch idiopathisch (37%). Auch Medikamente wie das iodhaltige Amiodaron, Lithium und Interferon alfa können eine Hypothyreose verursachen. Zudem induzieren CheckpointInhibitoren wie die Tyrosinkinasehemmer Sunitinib und Sorafenib eine transiente TSH-Suppression. Die Therapie der Hypothyreose besteht aus der Substitution mit Thyroxin (T4) mit 1,6 µg/kg KG (entspricht etwa 100 µg) 30 Minuten vor dem Frühstück. Bei älteren Patienten (> 60 Jahre) und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit soll die Dosis reduziert werden. Nach 2 Wochen erfolgt eine Dosisanpassung. Ziel ist dabei ein normaler fT4-Spiegel von 14 bis 16 nmol/l. Im Langzeitverlauf kann man sich ab 6 Wochen ein normales TSH (0,5–2 µU/l) zum Ziel setzen. ▲
Valérie Herzog
Quelle: «Hypo- und Hyperthyreose – ein Update», FOMF Innere Medizin, 3. bis 7. Dezember 2019 in Zürich.
Referenzen: 1. Madariaga AG et al.: The incidence and prevalence of thyroid dysfunction
in Europe: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 923–931. 2. Schouten BJ et al.: Subclinical thyrotoxicosis in an outpatient population
– predictors of outcome. Clin Endocronol 2011; 74: 257–261. 3. Dayan CM et al.: Chronic autoimmune thyroiditis. N Engl J Med 1996; 335:
99–107.

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* Die vollständige Dosierungspalette ermöglicht die Einnahme einer einzigen Kapsel pro Tag, unabhängig von der erforderlichen Tagesdosis, was die Compliance fördert 3. 1. Vita R, Saraceno G, Trimarchi F, Benvenga S. A novel formulation of L-thyroxine (L-T4) reduces the problem of L-T4 malabsorption by coffee observed with traditional tablet formulations. Endocrine 2013; 43(1): 154–60. 2. Seng Yue C, Benvenga S, Scarsi C, Loprete L, Ducharme MP. When bioequivalence in healthy volunteers may not translate to bioequivalence in patients: Differential effects of increased gastric pH on the pharmacokinetics of levothyroxine capsules and tablets. J Pharm Pharm Sci 2015; 18(5): 844–855. 3. Atreja A, Bellam N, Levy SR. Strategies to enhance patient adherence: making it simple. MedGenMed 2005; 7(1): 4. Z: levothyroxinum natricum 13, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 µg pro Kapsel. I: Schilddrüsenhormonersatz bei Hypothyreose, Suppressionstherapie bei Schilddrüsenmalignom, Begleitbehandlung bei Hyperthyreose, Schilddrüsensuppressionstest. D: Anfangsdosis 25–50 µg täglich und Dosisanpassung je nach Laborbefund nach 2 – 4 Wochen. KI: Überempfindlichkeit gegenüber Wirkstoff oder Hilfsstoffen, unbehandelte Nieren- oder Hypophyseninsuffizienz, frischer Herzinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz mit Tachykardie. UW: Bei Überdosierung: Tachykardie, Tremor, Unruhe, Hyperhidrosis, Gewichtsabnahme. IA: Antidiabetika, Herzglykoside, Katecholamine, trizyklische Antidepressiva, Phenytoin, Cumarinderivate, orale Kontrazeptiva, aluminium- und eisenhaltige Präparate, Colestyramin, Colestipol, Salicylate, Furosemid, Clofibrat, orale Antikoagulantien, Phenylbutazon, Amiodaron, Propranolol, Lithiumsalze, Iodide. P: Blisterpackungen zu 50* oder 100* Weichkapseln. Liste B. *Kassenzulässig. Ausführlichere Informationen siehe www.swissmedicinfo.ch IBSA Institut Biochimique SA, Headquarters and Marketing Operations, Via del Piano 29, CH-6915 Pambio-Noranco, www.ibsa.ch

BERICHT
Störende Menopausebeschwerden
Therapie auf individuelles Beschwerdebild abstimmen

Peri- und postmenopausal kann ein Östrogenmangel zu zahlreichen klimakterischen Beschwerden und Spätfolgen führen. Wie diese Beschwerden gelindert werden können, allfälligen Spätfolgen vorgebeugt werden kann und welchen Stellenwert die Hormonersatztherapie heutzutage hat, erläuterte Dr. Maddalena Masciocchi, Oberärztin Frauenklinik, Universitätsspital Basel, am FOMF Allgemeine Innere Medizin in Basel.

Die Wechseljahre der Frau sind mit dem Anstieg der Lebenserwartung eine Erscheinung der jüngeren Zeit. Noch im Jahr 1900 erlebten weniger als 50 Prozent der Frauen aufgrund der damals viel kürzeren Lebenserwartung die Menopause, inzwischen sind es über 95 Prozent. Eine frühe Menopause tritt vor dem 45. Lebensjahr ein, eine vorzeitige Menopause vor dem 40. Lebensjahr. In der klimakterischen Übergangsphase kommt es zu einer nur noch unregelmässigen Eierstockfunktion, einem relativen Mangel an Östrogenen, einem Anstieg der Gonadotropinkonzentration im Serum und zu einem relativen Anstieg der Androgenspiegel. Diese Phase wird bei vielen Frauen von zahlreichen mehr oder weniger starken Symptomen begleitet. Dabei macht sich die vasomotorische Instabilität durch Hitzewallungen und Schweissausbrüche bemerkbar, die zwischen 1- und 30-mal pro Tag auftreten können. Unter dieser neuroendokrinen Dysregulation im Hypothalamus leiden 80 Prozent der Frauen länger als 1 Jahr, etwa 30 Prozent von ihnen länger als 5 Jahre. Als weiteres Symptom des Klimakteriums können Schlafstörungen auftreten. Sie werden meist durch Hitzewallungen ausgelöst. Von zusätzlichen Schlafstörungen sind etwa 40 Prozent der Frauen betroffen, Folge davon können Nervosität, Aggressivität, psychische Veränderung bis zur depressiven Verstimmung sein. Sie gehen häuﬁg mit Palpitationen/Schwindelgefühl und vermehrter Ermüdbarkeit einher. Davon abzugrenzen sind Schlafstörungen anderer Genese
KURZ & BÜNDIG
Ein Östrogenmangel kann zahlreiche Beschwerden auslösen und zu postmenopausalen Spätfolgen wie beispielsweise Osteoporose, urogenitale Atrophie, urogenitale Erkrankungen oder zerebrale Veränderungen führen.
Eine Hormonersatztherapie ist dringend indiziert bei Menopause praecox und empfohlen bei früher Menopause.
Vor Therapiebeginn sind eine ausführliche Aufklärung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung angebracht.

wie beispielsweise Nykturie, Angst, Schmerzen, ﬁnanzielle oder familiäre Belastungen. Mit dem Klimakterium kann es auch zu Sexualstörungen kommen. Bei 50 bis 60 Prozent der Frauen bleibt der Wunsch nach sexueller Aktivität jedoch erhalten. Doch können sich Dyspareunie durch vaginale Trockenheit, ausgelöst durch den Östrogenmangel, Depression oder neurologische Störungen negativ auswirken. Zu bedenken ist auch, dass es bei iatrogen induzierter Menopause beispielsweise nach einer Eierstock- mit/ohne Eileiterentfernung zu einem klinisch relevanten Androgenabfall mit Risiko von Libidoverlust kommen kann. Nach der klimakterischen Phase kann der langfristige Östrogenmangel in der Postmenopause zu Spätfolgen wie Osteoporose, Gewichtszunahme, urogenitaler Atrophie oder urogenitalen Erkrankungen sowie zerebralen Veränderungen führen. Um das osteoporotische Knochenfrakturrisiko einzugrenzen, ist auf eine genügende Kalziumzufuhr (1000 mg/Tag) zu achten und eine Vitamin-D-Supplementierung (800 IE/Tag) zu erwägen. Bei bereits manifester Osteoporose ist eine speziﬁsche Therapie mit Bisphosphonaten, Raloxifen, Denosumab oder Teriparatid notwendig.
Therapiemöglichkeiten in neuem Licht
Bei leichteren Beschwerden des klimakterischen Syndroms seien nicht hormonelle Therapieoptionen häuﬁg genügend, sagt die Gynäkologin. Mit Phytoöstrogenen (Isoﬂavone) oder Pﬂanzenextrakten der Traubensilberkerze (Cimicifuga racemosa, 13 mg/ Tag) können die Wechseljahrbeschwerden ohne Wirkung auf die Brustdrüse oder die Gebärmutter gelindert werden. Ausserdem sind Gabapentin wie auch Serotoninwiederaufnahmehemmer, insbesondere Venlafaxin, eine Option bei vasomotorischen Beschwerden bei Frauen mit kontraindizierter Hormonersatztherapie (HRT). Eine HRT braucht neben einer Indikation eine Nutzen-Risiko-Abwägung. Bei vorzeitiger Menopause ist die HRT absolut indiziert, bei früher Menopause dringend empfohlen. Bei zeitgerecht eintretender Menopause ist eine HRT innerhalb der ersten 2 bis 3 Jahre nach Beginn bis zum Alter von

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ARS MEDICI 11+12 | 2020

BERICHT

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extrakt Ze 450 I: Linderung von Beschwerden in den Wechseljahren wie Hitzewallungen, Schweissausbrüche, Schlafstörungen, Nervosität und Verstimmungszustände D: 1 Tablette täglich; Einnahme

über mehrere Monate (mindestens 6 Wochen) empfohlen, jedoch ohne ärztlichen Rat nicht länger als 6 Monate KI: Überempﬁndlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe oder auf Ranunculaceen (Hahnenfuss-

gewächse); bei vorbestehender Leberschädigung wird von der Einnahme abgeraten IA: Keine bekannt S/S: Während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht vorgesehen UW: Ödeme (im Gesicht und

am Körper), Magenbeschwerden, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Brustspannen und -schwellung, Schmier- oder Zwischenblutungen sowie wiederkehrende

Regelblutungen; in einzelnen Fällen Hinweise auf teils schwerwiegende Leberschädigungen (z. B. abnormale Leberfunktionswerte, Ikterus, Hepatitis) P: 30 und 90 Tabletten VK: D, kassenzulässig*

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1IMS. Schweizerischer Diagnosen Index (SDI). Anzahl Verschreibungen (RX) in der Indikation klimakterische Störungen (N95). Periode: MAT Juni 2013. 2Schellenberg R et al. (2013) Dose-Dependent

Effects of the Cimicifuga racemosa Extract Ze 450 in the Treatment of Climacteric Complaints: A Randomized, Placebo-Controlled Study. Evidence-based complementary and alternative medicine

Epub 2012 Dec 23. * cimifemin® uno ist kassenzulässig; cimifemin® forte ist kassenzulässig mit einer Limitatio von 3 Monaten.

2018/1040

BERICHT

60 Jahren eine Option. Die 2002 und 2004 publizierten Ergebnisse der Studie WHI (Women’s Health Initiative) hatten zu einer massiven Verunsicherung der Patientinnen und Ärzte und zu millionenfachem Absetzen der HRT geführt. Ziel der Studie war es herauszuﬁnden, ob die peri- und postmenopausale Hormontherapie während 5 bis 7 Jahren (Östrogen plus Gestagen [n = 16 608] bzw. Östrogen allein bei hysterektomierten Frauen [n = 10 739], 13 Jahre Follow-up) vor chronischen Erkrankungen schützt. Die Resultate zeigten ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und Brustkrebs unter der Kombinationstherapie, unter der Monotherapie ein erhöhtes Hirnschlagrisiko (1, 2). Aus heutiger Sicht waren die teilnehmenden Patientinnen mit Durchschnittsalter von 63 Jahren zu alt und zu weit weg vom Beginn der Menopause. Jede zweite Frau hatte auch schon bedeutende Risiken wie Adipositas, Hypertonie, Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen oder rauchte. Eine spätere Auswertung der kumulativen Daten der WHI-Studie zeigte für die Gruppe der 50- bis 59-jährigen Frauen unter alleiniger Gabe oraler konjugierter equiner Östrogene ein reduziertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, Karzinome sowie Gesamtmortalität (3).
Aktuelle Interpretation
Nach heutiger Einschätzung kann eine HRT bei starken postmenopausalen Beschwerden und Abwesenheit von kardiovaskulären Risiken (< 5%) sowie innerhalb von 5 bis 10 Jahren nach Beginn der Menopause erwogen werden (4). Liegt das kardiovaskuläre Risiko zwischen 5 und 10 Prozent, soll eine transdermale HRT-Therapie gewählt werden. Bei systemischer Östrogentherapie (Östradiol, Östradiolvalerat) bei nicht hysterektomierten Frauen soll ein Gestagenpräparat (Progesteron) dazugegeben werden, um eine Hyperplasie des Endometriums zu vermeiden. Bei niedrig dosierten oder lokalen Östrogenpräparaten (Östriol) besteht keine dahin- gehende Gefahr. Eine weitere Möglichkeit ist die Verab- reichung von selektiven Östrogenmodulatoren. Etwa 1 bis 2 Jahre nach Menopausebeginn kann Tibolon verabreicht werden. Dieses wirkt durch seine östrogene, gestagene und androgene Partialwirkungen klimakterischen vasomotori- schen Beschwerden entgegen, reduziert das Risiko für Osteo- porose und hat einen günstigen Effekt auf die Libido. In der späten Postmenopause ﬁndet Raloxifen Anwendung. Es zeichnet sich durch eine signiﬁkante osteoprotektive Wir- kung aus und wirkt antagonistisch auf Endometrium und Brustdrüse. Eine Wirkung auf vasomotorische Beschwerden fehlt dagegen, und Beinkrämpfe sowie thromboembolische Erkrankungen können auftreten. ▲ Valérie Herzog Quelle: «Menopause», FOMF Allgemeine Innere Medizin, 29. Januar bis 1. Februar 2020 in Basel. Referenzen: 1. ossouw JE et al.: isks and bene ts of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women’s health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321–333. 2. Anderson GL et al.: Effects of conjugated e uine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004 2 1: 1 01–1 12. . Manson JE et al.: Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2013; 310: 1353–1366. 4. Manson JE et al.: Algorithm and mobile app for menopausal symptom management and hormonal/non-hormonal therapy decision making: a clinical decision-support tool from The North American Menopause Society. Menopause 2015 22: 24 –25 . 352 ARS MEDICI 11+12 | 2020 FORTBILDUNG Weibliche Lustlosigkeit: Stolpersteine und Strategien Diagnostik und Therapie von chronischen Sexualstörungen bei Frauen Jede zehnte Frau leidet unter ihrer Lustlosigkeit. Sehr viel mehr Frauen, nämlich jede dritte, haben keine Lust, leiden aber nicht darunter, suchen demzufolge auch keine Hilfe. Oft fällt es Frauen mit Sexualproblemen schwer, dieses Thema beim Arzt anzusprechen. In der Praxis lauern dann einige Stolpersteine, die es aus dem Weg zu räumen gilt. Mit einem guten sexualmedizinischen Wissen lässt sich die weibliche Lustlosigkeit meist gut behandeln. Elia Bragagna Der schwierigste Schritt ist sicherlich der Einstieg, denn nur 6 Prozent der in einer US-Studie befragten Frauen gaben an, sich dafür gezielt einen Termin geben zu lassen (1). In den allermeisten Fällen ﬁndet das Gespräch über ihr sexuelles Problem während einer Routineuntersuchung statt oder bei einem Arztbesuch aus irgendeinem medizinischen Grund. Die Herausforderung besteht dabei meistens darin, abschätzen zu können, wie viel Zeit für dieses unerwartete zusätzliche Feld zur Verfügung steht, ohne dabei den Routinebetrieb zu stören. MERKSÄTZE Die Therapie der weiblichen Lustlosigkeit mag im ersten Moment kompliziert und aufwendig erscheinen. Sie ist es aber nicht, wenn man die ersten Stolpersteine meidet und für die zwei wichtigsten Hürden (sexualmedizinische Wissensde zite und knappe Zeitressourcen) eine Lösung ndet. Sexualmedizinisches Wissen kann man sich relativ leicht in entsprechenden zerti zierten Lehrgängen aneignen. Gleichzeitig baut man sich dabei auch ein interdisziplinäres sexualmedizinisches Netzwerk auf, um Patientinnen im Bedarfsfall weiterleiten zu können. Im Anschluss daran fällt es einem leicht, in kürzester Zeit eine seriöse Sexualanamnese zu erheben und eine sexualmedizinische Diagnose zu stellen, aus der klar ersichtlich ist, auf welcher Ebene die Ursachen der Sexualstörung liegen und mit welchen passenden Therapieoptionen diese behandelt werden kann. Patientinnen mit chronisch bestehenden Sexualstörungen können nicht mit einer einzigen Intervention geheilt werden. Dies gilt es auch den Patientinnen zu vermitteln. Es werden einige Schritte zur Therapieoptimierung notwendig sein, bis die Betroffene wieder eine für sie befriedigende Sexualität erleben kann. Ohne gezielte Sexualanamnese geht es nicht Achtung: Steht wenig Zeit zur Verfügung, sollte der Patientin in wertschätzender Art und Weise gezielt dafür ein Ersatztermin angeboten werden. Wenn genügend Zeit zur Verfügung steht, gilt es, den nächsten Stolperstein zu meiden. Wer hofft, ohne eine gezielte Sexualanamnese, einfach mittels eines Tipps oder eines Rezepts, das Problem beheben zu können, handelt nicht nur unseriös, sondern wird auch in den seltensten Fällen helfen können. Es gibt nicht «die typische lustlose Frau». Es gibt vitale und/oder kranke, betagte Frauen, die unter dem Symptom leiden, genauso wie junge, sportliche und/oder kranke Frauen und unterschiedliche Frauen in der Phase des Wechsels. Jede mit einer anderen sexuellen Vorgeschichte und vor allem mit einem unterschiedlichen Partner. Die einen haben einen verständnisvollen Partner, der verstehen kann, dass ein Therapieerfolg sich oft erst nach einer gewissen Zeit einstellt. Andere haben Partner, die das überhaupt nicht interessiert. Sie wollen so schnell wie möglich eine Partnerin, die sexuell funktioniert. Unwissenheit über weibliche Sexualität ist einer der häuﬁgsten Stolpersteine. Die klassische Aussage zu diesem Thema («Weibliche Sexualität ﬁndet im Hirn statt!») zeugt vor allem von der Unwissenheit der Kollegen. Natürlich ﬁndet Sexualität auch im Hirn statt, sowohl bei Frauen als auch bei Männern. Nur was ist damit gemeint? Die allermeisten assoziieren damit, dass mit der Patientin psychisch etwas nicht stimmt. Das assoziieren auch die Patientinnen, die diesen Satz von ihren Ärzten hören. Das Gehirn von Frau und Mann speichert vom ersten Moment des Lebens an Erfahrungen ab, die sie im Umgang mit emotionalen und körperlichen Bedürfnissen, Nähe und Abgrenzungsbedürfnissen sowie mit körperlichen und psychischen Übergriffen von ihrer prägenden Umgebung und vielem mehr erlebt haben. Im konkreten Kontakt mit einem Sexualpartner ﬁndet automatisch ein Abgleich mit den gespeicherten Erfahrungen statt. Löst der Abgleich eine positive Vorfreude aus, wird das parasympathische System akti- ARS MEDICI 11+12 | 2020 353 FORTBILDUNG viert, das den Körper für eine sexuelle Begegnung bereit macht. Führt der Abgleich allerdings zu Irritationen, dann reagiert der Körper abwehrend, sympathikoton. Eine ungestörte Sexualität von Frau und Mann ist also das Endergebnis einer möglichst störungsfreien Sexualentwicklung, von persönlichen Lernerfahrungen und von ungestörten Körperfunktionen. Im Praxisfall wird es daher nötig sein, sich zuallererst zu vergewissern, dass all die Strukturen, die eine ungestörte Sexualität ermöglichen (zentrales Nervensystem [ZNS], nervale, endokrine, kardiovaskuläre, muskuläre und genitale Strukturen), intakt sind, also nicht von sexualrelevanten Erkrankungen, Operationen, Traumata, Bestrahlungen oder Medikamenten beeinträchtigt sind. Wenn hier keine Auffälligkeiten vorliegen, sollte im Rahmen einer kurzen Sexualanamnese erhoben werden, welche partnerschaftlichen, beruﬂichen, ﬁnanziellen oder familiären Stressoren der Frau zusetzen, sodass ihr System beziehungsweise ihr Körper sympathikoton reagiert und sie deshalb Sexualität meiden möchte. Im Stress des Routinebetriebs wird oft übersehen, dass eine der Ursachen für weibliche Lustlosigkeit ein Sexualproblem des Partners ist. So ist zum Beispiel jede zweite Partnerin eines Mannes mit Ejaculatio praecox lustlos. Von diesen leiden 78 Prozent an irgendeiner Sexualstörung. Ejaculatio praecox zählt zu den häuﬁgsten Sexualstörungen des Mannes (2). Genauso können natürlich alle anderen Sexualstörungen des Partners die Lust der Frau negativ beeinﬂussen (3). Achtung! Hat eine lustlose Frau, die ärztliche Hilfe sucht, immer eine Sexualstörung? Sehr häuﬁg, fast in den meisten Fällen, kommt die Frau, weil sie nicht so häuﬁg oder in den Abständen Sex haben will wie ihr Partner. Dabei handelt es sich nicht um eine Sexualstörung, sondern um ein partnerschaftsdynamisches Problem, bei dem nicht die Frau behandelt gehört, sondern das Paar, das eine für beide befriedigende Lösung ﬁnden muss. Als ein grosser Stolperstein erweist sich noch unser gesellschaftliches Bild der Lust, das geprägt ist von der spontanen Lust, wie sie klischeehaft den Männern zugeschrieben wird. Sehr viele Männer geben an, dass ihre Frauen im Laufe der Jahre kaum mehr von sich aus ein sexuelles Bedürfnis verspüren und nicht mehr auf sie zugehen. Es stimmt, dass ein Grossteil der Frauen nach der Verliebtheitsphase ein anderes Muster der sexuellen Lust beschreibt. Sexuelle Lust entsteht bei ihnen oft durch intime Nähe, ein gutes Gespräch, schöne gemeinsame Erlebnisse, zärtliche Zuwendungen und vieles mehr. Das entspricht eher der responsiven Lust. Die Frau reagiert auf Intimität körperlich mit einem sexuellen Bedürfnis. Diese Frauen sind also keinesfalls lustlos. Sie haben nur andere Startimpulse, als uns über Softpornos vermittelt wird. In diesem Fall gilt es, für die Patientin herauszuﬁnden, welche Situationen dafür geeignet sind, intime Nähe beim Paar zu erzeugen. Ursachenforschung auf mehreren Ebenen Vor jeder Therapiemassnahme wird erhoben, auf welcher Ebene die Ursache der Sexualstörungen liegt: auf der somatischen, psychischen, sozialen und/oder einer gemischten Ebene. Somatisch bedingte Lustlosigkeit Grob lassen sich drei Themenschwerpunkte bei somatisch bedingter Lustlosigkeit herausarbeiten: sexualrelevante Erkrankungen, endokrine Einﬂussfaktoren und Medikamente (4, 5). Sexualrelevante Erkrankungen Zu den wichtigsten Störfaktoren zählen bei den Frauen chronische Müdigkeit, Erschöpfung, Depression, Angststörungen, Harninkontinenz, der allgemeine Gesundheitszustand, Hypooder Hyperthyreose. Endokrine Einﬂussfaktoren Ein Absinken der Steroidhormone ist oft von einem verminderten sexuellen Interesse begleitet, denn Östrogene und Androgene aktivieren im ZNS das neurobiologische System des Sexualtriebs und regeln peripher unter anderem die genitale Durchblutung, die Elastizität und die Sensibilität der vulvovaginalen Strukturen. Medikamente Medikamente mit folgenden Wirkungen haben ein kontrasexuelles Potenzial: ▲ zentralnervös wirksame Medikamente (z. B. Antidepres- siva, Antipsychotika, Lithium) ▲ endokrin wirksame Medikamente (z. B. Antiandrogene, Antiöstrogene, Aromatasehemmer, hormonelle Kontrazeptiva, H2-Rezeptor-Blocker, Spironolactone) ▲ vegetativ/durchblutungsregulierend wirksame Medikamente (z. B. Betablocker, Thiaziddiuretika, Anticholinergika). Psychosoziale Hauptrisikofaktoren Die Zugehörigkeit zu einer unteren sozialen Schicht, eine längere Partnerschaft (v. a. mehr als 20 Jahre), gepaart mit partnerschaftlicher und sexueller Unzufriedenheit und der Unfähigkeit, (sexuelle) Bedürfnisse zu kommunizieren, zählen zu den Hauptursachen psychosozial verursachter Lustlosigkeit (1). Therapieoptionen Wenn die Ursachen der Lustlosigkeit erhoben worden sind, wird mit der Patientin das passende Therapieangebot (somatopsychosozial) besprochen (4, 5). Die Basisberatung ist dabei immer ein integraler Bestandteil jeder Therapiemassnahme. Die Patientin kann so den Zusammenhang zwischen der Ursache der Lustlosigkeit und der daraus resultierenden Sexualstörung verstehen, und es kann damit leichter eine Verbesserung eintreten. Sollten psychotherapeutische Interventionen nötig sein, gilt es, sich zuerst bewusst zu machen, ob man fachlich und zeitlich in der Lage ist, das abzudecken. Auf keinen Fall sollte man, nur damit etwas angeboten wird, mit irgendwelchen Tipps aufwarten, die nicht auf konkreten Anhaltspunkten basieren. Nichts irritiert Patientinnen mehr als der Standardtipp bei Alltagsstress: «Trinken Sie ein Glas Sekt, und Sie werden sehen, die Lust kommt ganz von selbst.» Stellt sich heraus, dass die Frau ein komplett sexualfeindliches Leben führt, in dem es keinen Platz für ihre eigenen Bedürfnisse gibt, keine Zeit für Erholung und schon gar keine Zeit für das Paar, 354 ARS MEDICI 11+12 | 2020 FORTBILDUNG kann man versuchen, ihr den Blick dafür zu öffnen, dass eine sexualfreundliche Lebensgestaltung essenziell ist, damit – aus neurobiologischer Sicht – der Körper überhaupt ein Bedürfnis für Sexualität entwickeln kann. Oft benötigen die Frauen aber eine sexualtherapeutische Begleitung, vor allem dann, wenn die Sexualstörung schon sehr lange besteht und daraus eine negative Beziehungsdynamik entstanden ist. Bei der Therapie der somatisch bedingten Lustlosigkeit gilt es zuallererst, immer zu evaluieren, ob somatische Faktoren, die zu einer Lustlosigkeit führen können, eventuell einer Therapieoptimierung bedürfen (z. B. inadäquat therapierte Depression). Ebenso gilt es zu überprüfen, ob kontrasexuelle Medikamente eventuell ersetzt werden können oder deren Dosis reduziert werden kann und ob der Hormonstatus passt. Medikamentöse Therapie der Lustlosigkeit Das Expertenteam der Internationalen Gesellschaft für Sexualmedizin (ISSM) überprüfte die bestehende wissenschaftliche Literatur zur Therapie der weiblichen Lustlosigkeit. Im Folgenden werden die Schlüsse, die in den Standard Operating Procedures (SOP) zusammengefasst wurden, dargestellt. Hormonelle Therapie Eine systemische oder lokale Östrogentherapie ist, wenn die Patientin es wünscht und keine Kontraindikationen bestehen, bei den klassischen peripheren Symptomen als Folge des Östrogenmangels indiziert, also bei vaginaler Atrophie, verminderter genitaler Vasokongestion und Lubrikation, Abnahme der lustvollen genitalen Erregungsempﬁndung und des Erregungsaufbaus mit resultierenden Orgasmusproblemen. Die Datenlage zu Testosteron ist noch widersprüchlich. Zudem gibt es seit 2012 kein zugelassenes Präparat am Markt. Die Wirksamkeit von Dehydroepiandrosteron (DHEA) konnte nicht nachgewiesen werden, allerdings scheint sich mit der intravaginalen DHEA-Applikation eine vielversprechende Option aufzutun. Tibolon konnte in Studien seine positiven Effekte unter Beweis stellen. Ein pﬂanzliches Medikament zur Behandlung der weiblichen Lustlosigkeit wird aus den Blättern der südamerikanischen Pﬂanze Turnera diffusa gewonnen (6). Das Medikament wirkt über drei Ansatzpunkte. Zum einen wirkt es im ZNS über die GABA-( -Aminobuttersäure-) und die Glutamatre- zeptoren stressreduzierend, zum anderen verbessert es durch Erhöhung des Testosteronspiegels die sexuelle Motivation. In der Peripherie fördert Turnera diffusa die genitale Erregung und damit die Lubrikation, indem sie die Bildung von Stick- stoffmonoxid (NO) anregt und dessen Abbau hemmt. Wie bei allen pﬂanzlichen Medikamenten bedarf es einer mehr- wöchigen Einschleichphase, bevor sich die volle Wirkung entfalten kann. ▲ Dr. med. Elia Bragagna Ärztin für Allgemeinmedizin und Psychosomatik, Psychound Sexualtherapeutin A-1190 Wien Interessenlage: Die Autorin hat keine Interessenkon ikte deklariert. Dieser Artikel erschien als Nachdruck aus «JAT OS Gynäkologie Geburtshilfe» 1/2019 in «Der Allgemeinarzt» 41/2019. Die leicht bearbeitete Übernahme erfolgt mit freundlicher Genehmigung von Verlag und Autorin. Literatur: 1. Shifren JL et al.: Sexual problems and distress in United States women: prevalence and correlates. Obstet Gynecol 2008 112(5): 0– 8. 2. Hobbs K et al.: Sexual dysfunction in partners of men with premature ejaculation. Int J Impot es 2008 20(5): 512–51 . 3. Fisher WA: Sexual experience of female partners of men with erectile dysfunction: the female experience of men s attitudes to life events and sexuality (FEMALES) study. J Sex Med 2005 2(5): 5– 84. 4. Bitzer J et al.: Sexual desire disorder in women. Introduction and overview. Standard operating procedure (SOP Part 1). J Sex Med 201 10(1): –5 . 5. Hartmann U: Sexualtherapie. Springer, 2018. . Szewczyk K, Zidorn : Ethnobotany, phytochemistry, and bioactivity of the genus Turnera (Passi oraceae) with a focus on damiana-Turnera diffusa. J Ethnopharmacol 2014 152( ): 424–44 . Zentral wirksame Medikamente Ofﬁziell sind, auch in der Schweiz, keine zentral wirksamen Medikamente zugelassen. Oxytocin zeigte sich in Studien Plazebo nicht überlegen. Seit einigen Jahrzehnten wird «off-label» das Antidepressivum Bupropion mit seiner dopaminergen/noradrenergen Wirkung angewendet. Vorsicht bei der Kombination mit Medikamenten mit einem CYP2D6-enzymatischen Abbauweg! Bupropion reduziert zum Beispiel den aktiven Metaboliten von Tamoxifen. Peripher wirksame Medikamente Phosphodiesterase-(PDE-)5-Inhibitoren werden erfolgreich «off-label» zur adjuvanten Behandlung der genitalen Erregungsstörung mit ihren negativen Folgen für die responsive Lust angewandt. Dies betrifft vor allem postmenopausale Frauen oder solche, bei denen die genitale Erregung durch Krankheiten, Operations- und Bestrahlungsfolgen oder Medikamentennebenwirkungen beeinträchtigt ist. Sie können von der substanzinduzierten Vasodilatation und Vasokongestion proﬁtieren (z. B. Frauen mit Multipler Sklerose, Diabetes mellitus). ARS MEDICI 11+12 | 2020 355 STUDIE REFERIERT Diabetes und Herz-Kreislauf-Risiken Sind Frauen gefährdeter als Männer? Schon vor mehr als 20 Jahren deuteten klinische Daten darauf hin, dass Frauen mit Diabetes mellitus Typ 2 eine höhere Gesamt- wie auch kardiovaskulär bedingte Sterblichkeit aufweisen als männliche Diabetespatienten und dass bei ihnen auch ein grösseres Risiko besteht, eine koronare Herzkrankheit o er eine er insu ien u en i e n o er einen g n u er ei en ie rgebnisse einer gros- sen re ros e i en egis ers u ie us ne r bes igen nun iesen er European Heart Journal Ein bereits in Studien vor der Jahrtausendwende beobachteter geschlechtsbedingter Unterschied bezüglich des Einﬂusses von Diabetes mellitus Typ 2 (DMT2) auf die Häuﬁgkeit von kardiovaskulären (CV) Ereignissen könnte sich durch die Fortschritte auf dem Gebiet der Diabetesmedizin in den letzten beiden Dekaden durchaus nivelliert haben. Neuere Forschungsergebnisse zu diesem Aspekt waren zumindest widersprüchlich. Inwieweit eine solche Geschlechterdifferenz altersabhängig sein könnte oder auch im Falle wiederauftretender CV-Komplikationen zu beobachten ist, wurde dagegen bis anhin kaum untersucht. Ein dänisches Forscherteam ist diesen Fragen nun im Rahmen einer landesweiten retrospektiven Registerstudie auf der Basis aktueller Daten erneut nachgegangen. Die untersuchte Population umfasste die Gesamtheit der im Studienzeitraum (1.1.2012 bis 31.12.2016) 40 bis 89 Jahre alten Dänen, die hinsichtlich Diabetesstatus, Komorbiditäten und Medikation anhand eines Abgleichs der in diversen nationalen, allgemeinbevölkerungsbasierten wie auch gesundheitsbezogenen Registern (ärztliche Diagnosen/Medikamentenverschreibung, amtliche Todesursachen u. a.) erfassten individuellen Daten charakterisiert und kategorisiert wurden. Den kombinierten primären Endpunkt der Studie bildete das Auftreten von MACE-HF, also von bedeutenden CVEreignissen (major adverse cardiovascular events, MACE: erstmaliger Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, CVbedingter Tod) inklusive Herzinsufﬁzienz (heart failure, HF). Sekundäre Endpunkte waren das erstmalige und das erneute Auftreten von Myokardinfarkten, HF, ischämischen Schlaganfällen und Tod jedweder Ursache. Insgesamt mehr CV-Ereignisse bei Männern … In die statistische Analyse gingen die Daten von insgesamt 218 549 DMT2-Patienten (46% weiblich [w]) ein. Diese Population zeigte zu Beginn des Erfassungszeitraums eine höhere Belastung mit (behandelten) Komorbiditäten als Personen ohne Diabetes, welche sich jedoch zwischen Männern und Frauen ungeachtet des Diabetesstatus nicht nennenswert unterschied. Wie die Auswertung der 121 747 im Untersuchungszeitraum (13 Mio. Personenjahre [PJ] Follow-up) in der Gesamtpopulation neu aufgetretenen MACE-HF ergab, waren die absoluten Ereignisraten bei den männlichen (m) Patienten höher als bei den weiblichen (mit DMT2: 24,9 [m]/19,9 [w] pro 1000 PJ; ohne DMT2: 10,1/7,0 pro 1000 PJ). Beim Vergleich von Individuen mit DMT2 und solchen ohne liess sich allerdings für Frauen eine höhere diabetesassoziierte relative MACE-HF-Rate errechnen als für Männer (w: 2,8 [95%-Konﬁdenzintervall {KI}: 2,9– 2,9]; m: 2,5 [95%-KI: 2,4–2,5]; w/m-Ratio: 1,15 [95%-KI: 1,11–1,19; p < 0,001]). Ein entsprechender statistisch signiﬁkanter Vorteil für Männer war auch für die sekundären Endpunkte Myokardinfarkt, HF und ischämischer Schlaganfall, nicht jedoch hinsichtlich der Sterblichkeit jedweder Ursache zu beobachten. … diabetesassoziiertes CVRisiko aber bei Frauen höher Die Inzidenzraten für MACE-HF und alle sekundären Endpunkte stiegen mit zunehmendem Alter an und waren dia- betes- und altersunabhängig jeweils bei Männern höher als bei Frauen. Die dia- betesassoziierten relativen Raten von CV-Komplikationen waren demgegen- über für sämtliche Endpunkte bei jün- geren Individuen am höchsten und nah- men mit zunehmendem Alter ab, wobei die relativen MACE-HF-Raten beim weiblichen Geschlecht in allen Alters- kategorien höher ausﬁelen als bei Män- nern, mit einer maximalen w/m-Ratio in der Altersgruppe der 50- bis 60-jäh- rigen Frauen. Ähnliche Ergebnisse zu- ungunsten der Frauen zeigten sich auch bei den sekundären Endpunkten mit Ausnahme ischämischer Schlaganfälle bei unter 45-Jährigen, von denen mehr Männer betroffen waren. Dagegen liessen sich bei der Analyse von rekur- rierenden CV-Ereignissen diese ge- schlechtsspeziﬁschen Unterschiede nicht mehr nachweisen. Laut den Autoren der Registerstudie könnte eine der möglichen Ursachen der bei Frauen mit DMT2 vor allem im jüngeren Alter höheren Inzidenzraten für das erstmalige Auftreten von CV-Er- eignissen darin liegen, dass die Erkran- kung mit Sexualhormonen (Östrogene) interagiert und so deren protektive Ef- fekte auf atherosklerotische Prozesse vermindert. Für ein tieferes Verständnis der Mechanismen, die den geschlechts- speziﬁschen Unterschieden hinsichtlich diabetesbedingter CV-Komplikationen zugrunde liegen, sind jedoch weitere Studien erforderlich. RABE ▲ Quelle: Malmborg M et al.: Does type 2 diabetes confer higher relative rates of cardiovascular events in women compared with men? Eur Heart J 2020; 41: 1346–1353. Interessenlage: Die Autoren der referierten Studie haben keinerlei Interessenkon ikte deklariert. 356 ARS MEDICI 11+12 | 2020 STUDIE REFERIERT Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Schwangerschaft bei mildem Erkrankungsstatus kein Problem Die Inzidenz chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (IBD) ist in der zweiten bis vierten Lebensdekade am höchsten, und viele Frauen mit IBD glauben, dass sie auf Kinder verzichten sollten. Eine kürzlich publizierte Studie aus Korea bestätigt, dass IBD per se kein Grund ist, einer IBD-Patientin von einer Schwangerschaft abzuraten. Alimentary Pharmacology and Therapeutics Die Autoren der retrospektiven Kohortenstudie stützen sich auf Daten der nationalen koreanischen Krankenversicherung, in der 98 Prozent der Bevölkerung erfasst sind. Ausgewertet wurden die Daten von 2058 Frauen mit IBD, die zwischen 2007 und 2016 schwanger waren; 589 hatten Morbus Crohn und 1469 Colitis ulcerosa. Die Schwere der Erkrankung zu Beginn der Schwangerschaft wurde anhand der Medikation abgeschätzt und in zwei Kategorien eingeteilt: keine bis leichte Krankheitsaktivität und mittelschwere bis schwere Krankheitsaktivität. Als Kontrolle dienten 20 580 Schwangere gleichen Alters ohne IBD. Folgende Schwangerschaftskomplikationen wurden in Bezug auf IBD analysiert: Frühgeburt, Präeklampsie/Eklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, Totgeburt, vermindertes intrauterines Wachstum des Fetus (vermindertes Geburtsgewicht). Im Allgemeinen war die Schwangerschaftsquote der Frauen mit IBD niedriger als bei Frauen ohne IBD (25,7% vs. 32,3%; p < 0,001), was nach Ansicht der Studienautoren weniger an mangelnder Fertilität als am freiwilligen Verzicht auf eine Schwangerschaft wegen der IBD gelegen haben dürfte. Krankheitsaktivität ist entscheidend Die Studie zeigt, dass für die Inzidenz von Schwangerschaftskomplikationen bei IBD in erster Linie die Krankheitsaktivität entscheidend ist. Bei den Schwangeren ohne oder mit nur leichter IBD-Aktivität fanden sich keine statistisch signiﬁkanten Unterschiede bei den oben genannten Parametern im Vergleich mit der Kontrollgruppe. Schwangere, deren IBD als mittelschwer bis schwer eingestuft wurde, hatten hingegen eine niedrigere Rate an Lebendgeburten (65% vs. 69,9%; OR: 0,79; 95%-KI: 0,66–0,94). Auch die Rate der Spontanaborte war bei ihnen höher als bei Frauen ohne IBD (14,9% vs. 11,9%: OR: 1,33; 95%-KI: 1,04– 1,68) sowie die Anzahl der Kaiserschnitte (46,4% vs. 38,8%; OR: 1,41; 95%-KI: 1,14–1,74). Ein intrauteriner Wachstumsverzug des Fetus war insgesamt selten, jedoch deutlich häuﬁger bei Schwangeren mit mittelschwerer bis schwerer IBD (3,4% vs 1%; OR: 3,20; 95%-KI: 1,75–5,84). Keinen Unterschied fand man zwischen den Schwangeren mit IBD aller Aktivitätsgrade und der Kontrollgruppe bezüglich der Risiken für Präeklampsie/ Eklampsie, Schwangerschaftsdiabetes und Totgeburten. Das Risiko einer Frühgeburt wird durch eine IBD ebenfalls nicht gesteigert. Bei den Schwangeren ohne oder mit nur leichter IBD war es sogar niedriger als in der Kontrollgruppe ohne IBD (1,3% vs. 2,2%). Krankheitsaktivität vorher minimieren Diese Studie bestätigt aktuelle Empfeh- lungen, wonach bei Kinderwunsch ei- ner IBD-Patientin die Krankheitsaktivi- tät erfasst und gegebenenfalls durch eine geeignete Medikation minimiert werden sollte. Eine kortikosteroidfreie, durch Endoskopie oder andere objek- tive Marker bestätigte Remission sollte mindestens 3 Monate vor Eintritt der Schwangerschaft bestehen. «Wir schla- gen vor, dass Frauen mit einer IBD, die schwanger werden wollen, intensiver behandelt werden, um die Remission zu erreichen», so das Fazit der Studienau- toren aus Korea. RBO ▲ Quelle: Lee HH et al.: Pregnancy outcomes in women with in ammatory bowel disease: a 10-year nationwide population-based cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2020 51( ): 8 1–8 . Interessenlage: Die referierte Studie wurde vom koreanischen Nationalfonds nanziert. ARS MEDICI 11+12 | 2020 357 FORTBILDUNG Epileptischer Anfall, Epilepsie und Syndrome W s us r e ur neuen i e sie ssi i ion issen ssen ie er ie eines ien en i einer i e sie is ifferen ier er un u ssen er ge or en un sie ge ei ber ie eror nung on n ie i e i in us ie ssi ion on e i e is en n en un i e sien is i ig u en ien en so ge ie ie g i u be n e n en us r en o bei eine i ige o e u so o r ie e e eob ung un es reibung er n e s u r ie u ion on o orbi i un o en ie io ogis en oren Thomas Dorn Die Klassiﬁkation pathologischer Phänomene ist eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung und die Anwendung efﬁzienter Verfahren in Diagnostik und Therapie. Sie ermöglicht die in Praxis und Wissenschaft notwendige Kommunikation zwischen den verschiedenen Akteuren in der Medizin. Im Folgenden werden, ausgehend von den Deﬁnitionen für epileptische Anfälle und Epilepsien, die seit 2017 gültigen Klassiﬁkationssysteme der International League Against Epilepsy (ILAE) dargestellt und ihre Relevanz für den klinischen Alltag in der Hausarztpraxis beleuchtet. Was ist ein epileptischer Anfall ... Unter einem epileptischen Anfall versteht man eine vorübergehende Funktionsstörung des Gehirns. Es kommt zu einer abnormen Synchronisierung der neuronalen Aktivität in neokortikalen, thalamokortikalen sowie limbischen Netzwerken und auch in Hirnstammnetzwerken. In Abhängigkeit von Lokalisation und Ausdehnung der Funktionsstörung führt das zu unterschiedlichen Symptomen. Diese Symptome und Die Klassi kation von Anfällen und Epilepsien soll durch einen Neurologen/Epileptologen erfolgen. Dieser ist dabei auf Informationen angewiesen, wie sie am besten zeitnah nach ihrem Auftreten in der Hausarztpraxis oder beim Notfalleinsatz gewonnen werden können. Das Wissen um die Existenz und die Zielsetzung der Klassi kation ist für die Hausarztpraxis relevant, weil es dazu beiträgt, dass Beobachtungen gut strukturiert, die richtigen Fragen gestellt und die relevanten Informationen weitergegeben werden können. Diese Informationen sollten in eigenen, umgangssprachlichen Worten weitergegeben werden. ihre zeitliche Abfolge, das heisst die Semiologie eines epileptischen Anfalls, geben uns somit Auskunft über den Ort der Entstehung der Anfälle und die zu Beginn beziehungsweise im weiteren Verlauf involvierten Hirnstrukturen. Die Ätiologie epileptischer Anfälle ist sehr unterschiedlich. Die Semiologie der Anfälle weist nur in sehr seltenen Fällen auf die genaue Ursache hin. Ein epileptischer Anfall kann als provozierter Anfall in einem vollkommen gesunden Gehirn zum Beispiel durch einen toxischen Einﬂuss oder einmalig auch im Rahmen einer akuten Hirnerkrankung oder -schädigung auftreten. Hier spricht man (noch) nicht von einer Epilepsie. ... und was eine Epilepsie? Als Epilepsie bezeichnet man die pathologische Bereitschaft des Gehirns, unter normalen Bedingungen epileptische Anfälle zu generieren. Eine Epilepsie kann somit durch zahlreiche verschiedene, genetisch verursachte oder erworbene Hirnveränderungen beziehungsweise Hirnerkrankungen bedingt sein. Neben epileptischen Anfällen können dabei andere neurologische (z. B. eine Parese), neuropsychologische (z. B. Gedächtnisstörungen) oder auch psychiatrische Symptome (z. B. eine depressive Verstimmung) auftreten. Gemäss der früheren Deﬁnition wurden für die Diagnose einer Epilepsie mindestens zwei unprovozierte epileptische Anfälle im Abstand von mindestens 24 Stunden gefordert. In der aktuellen Deﬁnition der ILAE sind es das Auftreten mindestens eines, nicht zwingend unprovozierten Anfalls, einer dauerhaften Veränderung im Gehirn, welche die Anfallswahrscheinlichkeit erhöht (z. B. ein Anfall mehr als zwei Wochen nach einem Hirninfarkt), und eventuell assoziierte neurobiologische, kognitive, psychologische und soziale Störungen (1). ssi ion er n s or en Die Klassiﬁkation der epileptischen Anfallsformen wurde in einer umfangreichen, inzwischen ins Deutsche übersetzten Veröffentlichung vorgestellt (2), die durch eine ebenfalls bereits übersetzte Anleitung ergänzt wurde (3). Bei der Klassi- 358 ARS MEDICI 11+12 | 2020 FORTBILDUNG Tabelle r e er ur ssi ion er n s or en r e er Erleben Motorisch Nicht motorisch Sonstiges o er eginn bewusst/nicht bewusst Automatismus atonisch klonisch epileptische Spasmen hyperkinetisch myoklonisch tonisch autonom Innehalten kognitiv emotional sensibel/sensorisch Übergang von fokal zu bilateral tonischklonisch ener isier er eginn – tonisch-klonisch klonisch tonisch myoklonisch myoklonisch-tonischklonisch atonisch epileptische Spasmen (= Absence): typisch atypisch myoklonisch Lidmyoklonien – nbe nn er eginn – tonisch-klonisch epileptische Spasmen i ssi ier mangelhafte Informationen Innehalten – *nach (2) Die genannten Begriffe werden in diesem Artikel nicht näher erläutert für ausführliche Erklärungen wird auf Fisher et al., 2018 (2), verwiesen. ﬁkation von Anfällen spielt in erster Linie die durch direkte Beobachtung beziehungsweise in Eigen- und Fremdanamnese erschliessbare Semiologie der Anfälle eine Rolle. Sie kommt allerdings – wie ihre Vorgängerin auch – nicht ganz ohne zusätzliche Informationen aus dem EEG aus, wie weiter unten noch erläutert wird. Die gesamte Klassiﬁkation der Anfälle ist in der Tabelle wiedergegeben. Fokale, generalisierte und nicht klassiﬁzierte Anfälle Es geht dabei zunächst um die für die Therapie bedeutsame Unterscheidung von Anfällen mit fokalem Beginn, das heisst einem Beginn in einem umschriebenen Areal im Bereich einer Hirnhemisphäre, und solchen mit generalisiertem Beginn, bei denen von Anfang an beide Hirnhälften in das Anfallsgeschehen einbezogen sind. Nun gibt es Anfälle, die auch bei Anfallsbeobachtung im Video-EEG weder der einen noch der anderen Kategorie zugeordnet werden können, wofür in der aktuellen Klassiﬁkation neu der Begriff «unbekannter Beginn» eingeführt wurde. In der alten Klassiﬁkation wurden diese als «nicht klassiﬁziert» bezeichnet. Dieser Begriff ist in der aktuellen Klassiﬁkation nur für die Anfälle reserviert, zu denen dem Arzt nicht genug Informationen vorliegen, um sie zu klassiﬁzieren. Diese Herangehensweise ist neu und sehr vernünftig. Oft liegen in der Tat nicht genügend Informationen zu der Semiologie eines Anfalls vor. Bevor dann – wie es oft in Arztbriefen der Fall ist – irgendwelche Fachbegriffe verwendet werden, die nicht zutreffen, ist es besser, das fehlende Wissen auch als solches zu kennzeichnen und eine genauere Abklärung anzustreben. Diese umfasst ein Video-EEG-Monitoring, bei dem Patienten während und nach Anfällen befragt werden können und bei dem sich dann vielleicht sogar herausstellt, dass gar keine epileptischen, sondern dissoziative Anfälle oder Synkopen vorliegen. Fokale Anfälle Bei der weiteren Klassiﬁkation der Anfälle mit fokalem Beginn ist vor allem die Unterscheidung in solche mit bewusstem und solchen mit nicht bewusstem Erleben von Bedeutung. Diese Begriffe ersetzten die früheren Begriffe «einfach-fokal» (= «einfach-partiell») beziehungsweise «komplex-fokal» (= «komplex-partiell»), die nicht ohne Weiteres verständlich und immer umstritten waren. In der Praxis dürfte die Unterscheidung dieser beiden Anfallsformen trotz der neuen Begriffe schwierig sein, da es ohne eine gezielte Befragung des Patienten und seines Umfelds nicht immer möglich ist, die Bewusstseinslage eines Patienten zu beurteilen. So kann es sein, dass ein Patient, der während eines Anfalls nicht ansprechbar wirkt und Automatismen zeigt, sich danach dennoch genau an Ereignisse während des Anfalls erinnert, zum Beispiel an das Hinzukommen einer Person oder daran, welche Worte ihm zugerufen wurden. Unabhängig von der Dichotomie bewusst/nicht bewusst, bietet das neue Klassiﬁkationssystem noch andere Begriffe an, um fokale Anfälle genauer zu charakterisieren. So wird auch unterschieden zwischen Anfällen mit motorischem Beginn und solchen mit nicht motorischem Beginn. In beiden Kategorien können die auftretenden Phänomene noch genauer weiter klassiﬁziert werden. Allerdings hängt das von der Beobachtungsgenauigkeit ab, die ausserhalb der Bedingungen eines Video-EEG-Monitorings üblicherweise nicht besonders hoch sein dürfte. Ausserhalb des Settings eines elektrophysiologischen Labors ist es hingegen oft einfacher, die Frage zu beantworten, ob ein ARS MEDICI 11+12 | 2020 359 FORTBILDUNG fokal beginnender Anfall in einen bilateralen tonisch-klonischen Anfall übergeht (früher als sekundär generalisierter Anfall bezeichnet). Generalisierte Anfälle Auch bei den Anfällen mit generalisiertem Beginn kann zwischen motorischen und nicht motorischen Anfällen unterschieden werden. Zu Letzteren gehört auch die Absence. Wie in der alten Klassiﬁkation ist auch sie als generalisierter Anfall mit Bewusstseinsstörung ohne motorische Symptome deﬁniert. Sie ist in ihrer typischen Form ohne mitlaufendes EEG nicht zu unterscheiden von einem von Beginn an nicht bewusst erlebten fokalen Anfall mit Innehalten. Eine rein auf semiologischen Aspekten beruhende Anfallsklassiﬁkation gelingt also auch mit der neuen Klassiﬁkation nicht, was in der zuständigen ILAE-Kommission lange diskutiert wurde. Es sei hier noch angemerkt, dass der Begriff «Absence» im deutschsprachigen Raum trotz der nun vorliegenden Klassiﬁkation auch weiterhin sowohl von Laien als auch von Ärzten (inkl. Neurologen) wahrscheinlich nicht korrekt verwendet werden wird. Es ist zu befürchten, dass er auch für alle Anfälle mit Bewusstseinsstörung ohne deutlichere motorische Entäusserungen beziehungsweise für alle Anfälle, die nicht als generalisiert oder bilateral tonisch-klonisch klassiﬁziert werden, wird herhalten müssen. W ru is ie orre e ssi ion er n e i ig Generalisierte Anfälle haben eine andere Pathophysiologie als Anfälle mit fokalem Beginn. Bei generalisierten Anfällen können bestimmte Antiepileptika, wie zum Beispiel Valproinsäure, besonders gut wirken, während andere, wie zum Beispiel Carbamazepin, sogar Anfälle provozieren können. Bei fokalen Anfällen kann Carbamazepin hingegen sehr gut wirken. Ausserdem können Patienten mit fokalen Anfällen, die durch Medikamente nicht vollständig unterdrückt werden können, durch einen epilepsiechirurgischen Eingriff anfallsfrei werden (4). Für die Bestimmung des Hirnareals, das bei einem epilepsiechirurgischen Eingriff entfernt werden muss, um Anfallsfreiheit zu erreichen, ist wiederum die detaillierte Klassiﬁkation der Anfälle eines Patienten anhand deren Semiologie wichtig. Die Symptome zu Beginn eines Anfalls ergeben neben Befunden in EEG und MRI wichtige Hinweise auf ihren Ursprungsort im Gehirn. i i ionen er neuen n s ssi ion Obwohl gerade die Charakteristik zu Beginn eines Anfalls besonders wichtig ist, berücksichtigt die neue Klassiﬁkation weniger den Beginn eines Anfalls als vielmehr die für den Anfall charakteristischen Symptome. Es gibt fokale Anfälle, die zunächst bewusst, im weiteren Verlauf aber nicht mehr bewusst erlebt werden; diese werden in der vorliegenden Klassiﬁkation nicht von solchen unterschieden, die von Beginn an nicht bewusst erlebt werden. Der für die Lokalisationsdiagnostik in der Epilepsiechirurgie so wichtige Gesichtspunkt der Anfallsevolution wurde in der neuen Klassiﬁkation nicht konsequent aufgegriffen. Die Klassiﬁkation berücksichtigt indessen eher die Symptome, die für den Patienten und sein Umfeld relevant erscheinen beziehungs- weise zur Schwere und zum Gefährdungspotenzial eines Anfalls beitragen. Auch hier zeigt sich, dass an der Erarbeitung der Klassiﬁkation Akteure aus verschiedenen Bereichen der inzwischen schon sehr weit subspezialisierten Epileptologie beteiligt waren. Wir haben es mit einer Kompromisslösung zu tun, die weiterhin zu Diskussionen Anlass geben wird. n e besser gen u bes reiben s s ssi ieren Anhand der oben genannten Erläuterungen wird deutlich, dass es dem nicht überwiegend epileptologisch tätigen Arzt schwerfallen dürfte, einen Anfall korrekt zu klassiﬁzieren. Deshalb sollten alle an der Versorgung eines Patienten mit Epilepsie Beteiligten bemüht sein, einen beobachteten Anfall besser mit ihren eigenen Worten hinsichtlich des zeitlichen Ablaufs der Symptome genau zu beschreiben, als zu versuchen, den Anfall zu klassiﬁzieren oder mit irgendeinem Fachbegriff zu versehen. Mit einer guten Beschreibung und genauen Angaben, wie die Informationen zu einem anfallsartigen Ereignis gewonnen wurden, ist dem Neurologen besser gedient als mit falsch angewendeten Fachtermini, wobei im Extremfall ein anfallsartiges Ereignis fälschlicherweise als epileptisch eingestuft wird, dem eine ganz andere Pathophysiologie zugrunde liegt (z. B. eine Synkope oder ein dissoziativer Anfall). W ru br u es no eine neue ssi ion er i e sien Auch wenn die Klassiﬁkation von Anfällen bereits wichtige Rückschlüsse auf die Therapie zulässt, kann daraus nur in Einzelfällen auf eine bestimmte Ätiopathogenese und damit auch auf speziﬁschere Therapieoptionen geschlossen werden – so wie das zum Beispiel bei sogenannten gelastischen Anfällen der Fall ist. Diese gehen bei erhaltenem oder leicht beeinträchtigtem Bewusstsein mit einem grund- und emotionslosen Lachen oder Kichern einher und sind oft auf ein Hamartom (Missbildungstumor) im Hypothalamus zurückzuführen, dessen (radio-)chirurgische Entfernung im Gegensatz zur alleinigen medikamentösen Therapie die Anfallsfreiheit ermöglichen kann (5). Um einen Patienten mit epileptischen Anfällen optimal behandeln und betreuen zu können, ist es notwendig, die Ätiopathogenese sowie Begleitsymptome und Begleitkrankheiten genauer zu bestimmen. Das wurde bereits in der vorgängigen Klassiﬁkation aus dem Jahre 1989 versucht, in der die Klassiﬁkation der Anfälle in die Kategorien «partiell» («fokal») und «generalisiert» auf einer ersten Achse und die Ätiopathogenese mit den Begriffen «idiopathisch», «symptomatisch» und «kryptogen» auf einer zweiten Achse berücksichtigt wurden. Diese Begriffe widerspiegeln das damals nur gering vorhandene Wissen um die mannigfachen Ätiologien der Epilepsien. Bereits damals hatte man aber erkannt, dass es Epilepsien mit relativ typischen fokalen oder generalisierten Anfällen gibt, die eine gewisse Altersgebundenheit hinsichtlich der Erstmanifestation und auch eines in manchen Fällen möglichen Verschwindens aufweisen und bei denen es zu familiären Häufungen kommt, weswegen man von einer genetischen Ätiologie ausging. Auch mit hochauﬂösenden MRI-Verfahren hat man bis heute 360 ARS MEDICI 11+12 | 2020 FORTBILDUNG Komorbidität Stufe 1: Anfallsformen fokal unklassifiziert generalisiert Stufe 2: Arten der Epilepsie fokal generalisiert unklassifiziert kombiniert generalisiert und fokal Ätiologie strukturell genetisch infektiös immunvermittelt metabolisch unbekannt Stufe 3: Epilepsiesyndrom Abbildung: Bestandteile der Klassiﬁkation von Epilepsien. Bei der Diagnose sollten auf allen drei Stufen Ätiologien und Komorbidität berücksichtigt werden (nach [6]). Es sind mehrere Ätiologien bei demselben Patienten möglich. keine strukturelle Pathologie ﬁnden können. Diese Epilepsien bezeichnete man als idiopathisch fokale oder generalisierte Epilepsien. Als symptomatisch wurden hingegen Epilepsien klassiﬁziert, die auf eine deﬁnierte, meist strukturelle Hirnpathologie bezogen werden konnten, die häuﬁg auch noch zu anderen neurologischen Symptomen (z. B. Paresen, intellektuelle Behinderung usw.) führten. Kryptogen waren diejenigen Epilepsien, die weder als idiopathisch noch als symptomatisch klassiﬁziert werden konnten. Mit den immensen Fortschritten in den Neurowissenschaften, vor allem in der Neurogenetik und der Neuroimmunologie, und ihren Auswirkungen auf die Therapie in den letzten drei Jahrzehnten entstand die Notwendigkeit, die ätiopathogenetische Achse in einer neuen Klassiﬁkation differenzierter zu gestalten (6). n en ung er neuen i e sie ssi ion Ausgehend von der Anfallsklassiﬁkation, erfolgt hier ähnlich wie in der alten Klassiﬁkation zunächst eine Zuordnung in die Kategorien «fokal», «generalisiert», «kombiniert generalisiert und fokal» oder «unklassiﬁziert». Danach wird gemäss ätiopathogenetischer Kategorien klassiﬁziert: «strukturell», «genetisch», «infektiös», «metabolisch», «immunvermittelt» oder «unbekannt». In der Abbildung wird dieses Vorgehen bei der Klassiﬁkation der Epilepsien veranschaulicht. Mit «genetisch» sind vor allem die in der alten Klassiﬁkation als idiopathisch bezeichneten Epilepsien gemeint. Der genaue genetische Hintergrund ist aber bei den meisten Be- troffenen unklar, abgesehen bei einzelnen Familien mit autosomal-dominanten Formen. Man nimmt in den meisten Fällen ein Zusammenspiel von für sich allein nicht überschwellig pathogenen Varianten verschiedener Gene an; umfassend bewiesen wurde diese Hypothese allerdings noch nicht. Hingegen gibt es Epilepsien bei strukturellen Hirnveränderungen, die eine bereits genau deﬁnierte genetische Grundlage haben, trotzdem aber der Kategorie «strukturell» zugeordnet werden müssen. Hierzu zählt zum Beispiel die Epilepsie im Rahmen einer tuberösen Sklerose, einer autosomal-dominant vererbten Phakomatose, bei der auch strukturelle Hirnveränderungen eine Rolle in der Epileptogenese spielen. Hier steht inzwischen eine den vielschichtigen Krankheitsverlauf modiﬁzierende Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus (Votubia®) zur Verfügung. Das Medikament ist in der Schweiz zugelassen für die Therapie der zum Syndrom gehörenden subependymalen Riesenzellastrozytome und der renalen Angiomyolipome, deren Wachstum gebremst werden kann, sowie als Add-on-Antiepileptikum. Strukturell bedingt sind auch die Epilepsien nach zerebralen Traumata und Hirninfarkten sowie bei Hirntumoren. In den vergangenen Jahren hat sich auch gezeigt, dass es zerebrale Autoimmunopathien mit epileptischen Anfällen, also immunvermittelte Epilepsien gibt, die zum Teil auf immunologische Therapien sehr gut ansprechen und damit sogar ausheilen können, bei denen Antiepileptika hingegen weitgehend unwirksam sind (4). ARS MEDICI 11+12 | 2020 361 FORTBILDUNG o orbi i en se ene r r n ungen un in e e ue e e in erung bei i e sie Aus der erwähnten Abbildung zur Epilepsieklassiﬁkation geht auch der Bezug zu den von der Ätiologie stark abhängigen Komorbiditäten hervor. Diese zum Beispiel neuropsychologischen oder psychiatrischen Beschwerdebilder bestimmen den Leidensdruck und die Behinderung eines Betroffenen oft mehr als die Anfälle selbst. Während die symptomatische Therapie mit Antiepileptika diese Symptomatiken nur marginal bessern kann, ist das mit auf die Ätiopathogenese gerichteten krankheitsmodiﬁzierenden beziehungsweise kausalen (v. a. immunologischen) Therapien deutlich besser möglich. Natürlich handelt es sich bei den erwähnten genetisch oder immunologisch bedingten Syndromen und Erkrankungen jeweils um seltene Erkrankungen. Seltene genetische oder immunologische Erkrankungen betreffen jedoch häuﬁg das Gehirn, was wiederum oft zu epileptischen Anfällen führt. Deshalb begegnen Neurologen/Epileptologen relativ häuﬁg Patienten mit seltenen Erkrankungen. Die Fortschritte in der Neurogenetik führten darüber hinaus zu der Erkenntnis, dass intellektuelle Behinderungen, in deren Kontext oft auch Epilepsien auftreten, sehr oft eine genetische Grundlage haben, deren Kenntnis nicht nur Auswirkungen auf die Epilepsietherapie, sondern auch auf die gesamte Betreuung des Betroffenen hat. e eu ung er neuen i e sie ssi ion r ie r is Wie für die Klassiﬁkation der Anfallsformen gilt auch für die der Epilepsien, dass die Klassiﬁkation nicht in der Hausarztpraxis erfolgen sollte. Vielmehr soll die Vorstellung der neuen Klassiﬁkation an dieser Stelle den Hausarzt für den Wissenszuwachs sensibilisieren, der in den vergangenen Jahrzehnen stattgefunden und dazu geführt hat, dass die Therapie eines Patienten mit einer Epilepsie differenzierter und umfassender geworden ist und somit weit über die Verordnung von Antiepileptika hinausgeht. Für die Identiﬁzierung der therapeutisch zunehmend relevanten Ätiologie einer Epilepsie reicht die Beschränkung auf die rein epileptologischen Aspekte nicht aus. Hinweise auf zugrunde liegende Erkrankungen liefern oft Kenntnisse aus sorgfältig zusammengetragenen Beschwerden und Befunden aus der gesamten medizinischen Vorgeschichte. Diese Informationen sollten beim betreuenden Hausarzt abrufbar sein, da sie von den Patienten selbst und ihren Angehörigen oft nicht erhältlich sind. Die Kenntnis dieser Aspekte begünstigt einen zielgerichteteren Einsatz teurer Laboranalysen und apparativer Diagnostik. In einem nicht nur auf die Therapie der Anfälle gerichteten Betreuungssetting kommen der Hausarztpraxis als Teil eines Netzwerks vor allem bei Epilepsiepatienten mit Komorbiditäten beziehungsweise seltenen Erkrankungen anspruchsvolle Aufgaben bei der Koordination der verschiedenen Spezialisten und der nicht ärztlichen Therapeuten sowie dem Therapiemonitoring und der Kommunikation mit dem gesamten Familiensystem zu. i ▲ Die neue Klassiﬁkation der epileptischen Anfallsformen und der Epilepsien versucht, das aktuelle Wissen um die vielgestaltigen epileptischen Anfälle und deren vielfältige Ursachen zu bündeln. Sie stellt einen Kompromiss zur Beschreibung des grossen, aber dennoch sehr unvollständigen Wissens um komplexe Krankheitsbilder dar. ▲ Der Neurologe/Epileptologe ist bei der Anfallsklassiﬁkation auf Informationen zur Semiologie anfallsartiger Ereignisse angewiesen, wie sie am besten zeitnah nach ihrem Auftreten in der Hausarztpraxis oder beim Notfalleinsatz gewonnen werden können. ▲ Diese Informationen sollten in eigenen, umgangssprachlichen Worten und nicht in Form der für die Klassiﬁkation üblichen Fachtermini weitergegeben werden. Die Kenntnis der Belange der Klassiﬁkation trägt dazu bei, dass die Beobachtungen gut strukturiert, die richtigen Fragen gestellt und die relevanten Informationen weitergegeben werden können. ▲ Die neue Klassiﬁkation der Epilepsien sensibilisiert für die vielschichtige Ätiopathogenese der Epilepsien, die für Gestaltung und Steuerung der individuellen Therapie immer bedeutender wird. ▲ Hausärzte können nicht nur wichtige Informationen für die Etablierung der Diagnose beisteuern, sondern auch die zunehmend nicht mehr nur aus Antiepileptika bestehende Therapie koordinieren und zum Teil monitorisieren, wobei besonders bei Patienten mit einer intellektuellen Behinderung beziehungsweise einer seltenen Krankheit mehrere Komorbiditäten zu beachten sind. Dr. med. Thomas Dorn Clinique Bernoise Montana Leitender Arzt Neurologie Imp. Palace Bellevue 1 3963 Crans-Montana E-Mail: thomas.dorn@bernerklinik.ch Interessenlage: Der Autor erklärt, dass keine Interessenkon ikte im Zusammenhang mit diesem Artikel bestehen. Literatur: 1. Fisher S et al.: A practical clinical de nition of epilepsy. Epilepsia 2014 55: 4 5–482. 2. Fisher S et al.: Operationale Klassi kation der Anfallsformen durch die Internationale Liga gegen Epilepsie: Positionspapier der ILA-Klassi kations- und Terminologiekommission. Z Epileptol 2018 1: 2 2–281. . Fisher S et al.: Anleitung (instruction manual) zur Anwendung der operationalen Klassi kation von Anfallsformen der ILAE 201 . Z Epileptol 2018 1: 282–2 5. 4. Dorn T: Diagnostik und Therapie der Epilepsien. Schweiz Med Forum 2015 15(2 ): 542–550. 5. Striano S et al.: The clinical spectrum and natural history of gelastic epilepsy-hypothalamic hamartoma syndrome. Seizure 2005 14: 2 2–2 . . Scheffer IE et al.: ILAE-Klassi kation der Epilepsien: Positionspapier der ILAE-Kommission für Klassi kation und Terminologie. Z Epileptol 2018 1: 2 – 0 . 362 ARS MEDICI 11+12 | 2020 ARS MEDICI AUKTION 11+12/2020 Auktionsnummer: 0620050 Kinderporträt Georg Troxler Öl auf Leinwand 23 x 29 cm (mit Rahmen: 35,3 x 31,5 cm) Original, signiert, mit Rahmen Rufpreis (Mindestpreis): Fr. 500.– Versandkosten zulasten des Käufers, Auktionsgebühr (20 Prozent des Verkaufspreises) zulasten des Verkäufers Zum Künstler und zum Werk Entstehungsjahr 1900 Georg Troxler, geboren 1867 in Stans, studierte in Genf und Paris. Gelistet in SIKART, Lexikon zur Kunst in der Schweiz. Er ist vor allem für seine religiösen Sujets bekannt. Von Georg Troxler stammen u.a. das Deckengemälde Mariä Himmelfahrt und Eckmedaillons Salome mit dem Haupt Johannes des Täufers und Sündenfall, Esther vor Ahasver in der Pfarrkirche Düns (Vorarlberg). Troxler war auch an der Restauration von Gemälden in der Pfarrkirche beteiligt. Er starb 1941 in Luzern. Auktionsdaten Auktionsbeginn: Freitag, 12. Juni 2020 Auktionsende: Montag, 29. Juni 2020 (12.00 h) Steigerungsbedingungen Die detaillierten Steigerungsbedingungen sowie der Stand der Auktion sind auf der Homepage des Verlags einsehbar: www.rosenﬂuh.ch/arsmedici/auktion Bieten für einen guten Zweck Die Bilder auf den Titelseiten von ARS MEDICI sowie zusätzlich auf der Auktionsseite angebotene Werke können Sie ersteigern. Zur Steigerung sind alle zugelassen. Bieter müssen beim ersten Interesse zwingend folgende Angaben hinterlassen: • Name, Vorname • Adresse, E-Mail Bieter erkennen mit dem ersten Gebot automatisch die Steigerungsbedingungen (s.u.) an. Mindestpreis ist der Rufpreis. Höhergebote sind möglich in Schritten zu • Fr. 5.– bis zu Geboten von Fr. 100.– • Fr. 10.– ab Fr. 101.– bis 200.– • Fr. 20.– ab Fr. 201.– bis 500.– • Fr. 50.– ab Fr. 501.– bis 1000.– • Fr. 100.– ab Fr. 1001.– bis 2000.– • Fr. 200.– ab Fr. 2001.– bis 5000.– Sie können auf folgenden Wegen bieten – immer unter Angabe der Auktionsnummer und wenn möglich des Werktitels: • Per E-Mail an: auktion@rosenﬂuh.ch • Per Fax an: 052 675 50 61 Als Bieter erhalten Sie – ausschliesslich zu Bürozeiten – per E-Mail oder Fax eine kurze Bestätigung über Ihr Gebot. Der aktuelle Stand der Auktion ist einsehbar auf unserer Homepage: www.rosenﬂuh.ch unter der Rubrik «ARS MEDICI Auktion». Fragen bitte per E-Mail an auktion@rosenfluh.ch oder telefonisch an 052 675 50 60. Gebote ausserhalb der Bürozeiten (nach 17.00 Uhr und übers Wochenende) werden erst am Folgetag beziehungsweise am ersten Arbeitstag der Woche verarbeitet und eingestellt. Als Bieter erhalten Sie bei einem Höhergebot eine Nachricht – ausschliesslich per E-Mail oder Fax und nur zu Bürozeiten! Bei einem Bieterwettbewerb vor Auktionsschluss kann die Verlagsleitung die Auktion um bis zu eine Stunde verlängern. Sie können ein Maximalgebot angeben, das geheim bleibt. Bestehende Gebote werden damit nur um den jeweils nächsten minimalen Schritt erhöht. Maximalgebote haben grundsätzlich Vorrang gegenüber Einzelgeboten. Nach Abschluss der Auktion erhält der Käufer vom Verlag eine Rechnung in Höhe des gewinnenden Gebots plus MwSt. plus allenfalls Versandkosten. Der Versand (Post, auf Wunsch Kurier oder Selbstabholung) des Werks erfolgt nach Eingang der Zahlung. Die Versandkosten werden vom Käufer getragen. Der Verkäufer eines Werks übernimmt die Auktionsgebühr in der Höhe von 20 Prozent des gewinnenden Gebots. Diese wird durch den Verlag vierteljährlich einer gemeinnützigen Organisation gespendet. Die Auszahlung (80 %) erfolgt innert drei Tagen nach Eingang der Zahlung durch den Käufer. RDv(slüAoiäieencuuhAfkkJtetöubinorkAlognitRccisoDkhSnnöubM«rmiiLsnEmog0Doe»1kIrC.:aJ0Itu51an20it0_2h02i0n402g920,0. ) ZERTIFIZIERTE FORTBILDUNG Personalisierung der Pharmakotherapie bei Depression Therapeutisches Drug-Monitoring und Implementierung der Pharmakogenomik Zur Unterstützung einer pharmakologischen Therapie bei Depression stehen verschiedene biologische Tests zur Verfügung. Im Folgenden ein Überblick über die verfügbaren Tests und deren sinnvollen Einsatz zur Personalisierung der Therapie sowie die Zusammenarbeit zwischen betreuendem Arzt und klinischem Pharmakologen. Pierre Baumann und Alexander Jetter Die Depression ist gemäss der WHO weltweit der Hauptgrund für Arbeitsunfähigkeit. Das Risiko, einmal im Leben an einer Depression zu erkranken, erreicht 15 bis 18 Prozent (1). Patienten, die an einer Depression erkranken, werden häuﬁger beim Allgemeinarzt als in einem psychiatrischen Setting angetroffen (2). Das Schweizerische Gesundheitsobser- Indikationen für das therapeutische Drug-Monitoring von Antidepressiva Dosisoptimierung nach Eindosierung oder nach Dosisänderung von Antidepressiva mit einem hohen TDM-Empfehlungsgrad (obligatorisch z. B. für Lithium) Verdacht auf unzuverlässige Einnahme der Antidepressiva, unzureichende Adhärenz Kein oder ungenügendes Therapieansprechen bei empfohlener Dosis Unerwünschte Arzneimittelwirkung bei klinischer Besserung unter der empfohlenen Dosis Rückkehr der Symptomatik unter adäquater Dosis essun der rzneisto onzentration zur estimmun der indi iduell optimalen Wirksto onzentration enn der atient den er ns hten Therapiee ekt errei ht hat Kombinationsbehandlung von Antidepressiva mit Wechselwir- kungspotenzial oder Verdacht auf eine Arzneimittelinteraktion Anwesenheit einer genetischen Besonderheit im Arzneimittel- metabolismus (Defektmutante, Genmultiplikation) S h an ere oder stillende atientin atient im indes oder u endalter lterspatient ahre atient mit ntelli enzminderun orensis her ps hiatris her atient atient mit pharmakokinetis h rele anter omor idität hepatis he oder renale Funktionsstörung, kardiovaskuläre Erkrankung) Vor Beginn, während und nach Ende einer Therapie, die den Metabolismus des Antidepressivums induziert oder steigert, um Dosisanpassungen vornehmen zu können Klinische Besserung, aber Auftreten von unerwünschten Wirkungen bei empfohlenenen Dosen mod na h vatorium (Obsan) berichtete 2016, dass 30 Prozent der Bevölkerung an Depressivität leiden. Bei 73 Prozent der Personen mit starken Depressionssymptomen treten zusätzlich körperliche Beschwerden auf. Personen, welche in den vergangenen 12 Monaten wegen psychischer Beschwerden behandelt wurden, liessen sich zu 41,8 Prozent von einem Psychiater behandeln, zu 38,7 Prozent von Psychologen beziehungsweise nicht ärztlichen Psychotherapeuten, aber auch zu 12,9 Prozent von Allgemeinärzten (3). Es ist jedoch bisher noch nicht gelungen, einen zuverlässigen biologischen Test zu entwickeln, welcher erlaubt, eine «Depression» (Major Depression) zu diagnostizieren oder ihren Verlauf vorherzusagen. Hingegen gibt es im Rahmen der Therapiedurchführung biologische Tests, die zunehmend besser validiert und etabliert sind. So bewähren sich bei einer Pharmakotherapie Plasmaspiegelbestimmungen von psychotropen Pharmaka (therapeutisches Drug-Monitoring, TDM) zur Therapieoptimierung. Ihre Kombination mit pharmakogenetischen Tests sollte zunehmend zur Entwicklung einer personalisierten Therapie führen. Dieser Beitrag möchte aufzeigen, für welche Tests die Evidenz für ihren Nutzen ausreichend ist, um sie in präzisen Situationen klinisch sinnvoll anzuwenden. Therapeutisches Drug-Monitoring Im Rahmen einer Psychopharmakotherapie hat sich das TDM zur Therapieoptimierung gut etabliert. Die entsprechenden Konsensusleitlinien der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) gibt es seit 2004. Diese Empfehlungen der AGNPTDM-Gruppe sind kürzlich in einer stark erweiterten und frei zugänglichen Fassung (siehe Linktipp) wieder neu aufgelegt worden (4), so auch in einer nur leicht gekürzten deutschen Fassung (5). Diese Übersichtsarbeit basiert auf diesen Konsensusleitlinien, die mit ihren 1385 Literaturstellen auch zur ergänzenden Lektüre einladen. Indikationen und Empfehlungsgrade für das TDM Prinzipiell sollte TDM nur in Situationen eingesetzt werden, in denen es, wie im Kasten links dargestellt, eine Indikation für die Konzentrationsmessung gibt. Der Nutzen hängt unter 364 ARS MEDICI 11+12 | 2020 ZERTIFIZIERTE FORTBILDUNG anderem von der antidepressiven Medikation ab. Der unterschiedliche TDM-Empfehlungsgrad ist auf unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften der Medikamente (Beziehung der Blutkonzentrationen zu Wirksamkeit und/oder Toxizität) sowie die Evidenz des Nutzens von TDM für das jeweilige Medikament zurückzuführen (Welche Empfehlung zur Therapieänderung lässt sich aus den Ergebnissen ableiten?). Selbstverständlich besteht bei einer Behandlung mit Lithium die Pﬂicht, regelmässig Blutbestimmungen durchzuführen; sie geht mit einem hohen Empfehlungsgrad einher, weil durch die Lithiumbestimmung toxische und wirkungslose Behandlungen erkannt und vermieden werden können. Es wurden 4 Empfehlungsgrade deﬁniert: «dringend empfohlen» (Grad 1) (z. B. Lithium), «empfohlen» (Grad 2) (z. B. Amitriptylin, Venlafaxin), «nützlich» (Grad 3) (z. B. Fluoxetin) und «potenziell nützlich» (Grad 4) (z. B. Agomelatin) (siehe Tabelle, nächste Seite) (4). Therapeutische und dosisbezogene Referenzbereiche In erster Linie interessiert es den behandelnden Arzt zu erfahren, ob die gemessenen Plasmaspiegel des Antidepressivums und seines eventuellen aktiven Metaboliten innerhalb des «therapeutischen Referenzbereichs» liegen*. Diese Information liefert aber noch keine zufriedenstellende Erklärung für die pharmakokinetische Situation des Medikaments beim Patienten. Eine zweite Frage ist deshalb, ob der Plasmaspiegel des Medikaments in dem Bereich liegt, der bei der verschriebenen Dosis zu erwarten ist. Dieser «dosisbezogene Referenzbereich» (Tabelle) basiert auf Datenerhebungen bei Patienten, welche weder pharmakogenetische Besonderheiten aufwiesen noch Komedikationen erhielten oder an einer somatischen Krankheit litten, die die Pharmakokinetik des Medikaments beeinﬂussen könnte. Selbstverständlich sollte es sich um Patienten handeln, bei denen man einigermassen zuversichtlich ist, dass sie das Medikament auch regelmässig einnehmen. Der für eine bestimmte Dosis normalerweise zu erwartende Plasmaspiegelbereich kann berechnet werden (siehe Kasten unten). Auf Seite 7 ist ein klinisches Beispiel zum besseren Verständnis aufgeführt. Berechnung des zu erwartenden Plasmaspiegelbereichs ur Ermittlun des zu er artenden lasmaspie el erei hs muss die Tagesdosis mit den DRC-Faktoren (dose related concentration) multipliziert werden (siehe Tabelle). Diese sind aus in der Literatur extrahierten pharmakokinetischen Daten (Clearance, Bioverfügbarkeit und Eliminationshalbwertszeit) zusammengesetzt. Die Tabelle informiert über den Mittelwert («mittel») und die Grenzwerte «niedrig» und «hoch»; sie entsprechen dem Bereich des Mittelwerts ± einer Standarda ei hun S er erei h enthält rozent einer ormal erteilung der DRC-Faktoren. Die Mulitplikation derTagesdosis mit dem niedrigen und dem hohen Faktor ergibt die untere beziehungsweise obere Grenze des dosisbezogenen Referenzbereichs. Einige praktische Hinweise zur optimalen Verwendung von TDM Üblicherweise wird das Blut zur TDM-Bestimmung kurz vor Einnahme der nächsten Dosis abgenommen (sog. Talspiegel), bei einigen Medikamenten muss aber aufgrund kurzer Halbwertszeiten die Abnahme früher erfolgen (siehe Tabelle). Eine sofortige Plasmaspiegelbestimmung kann aufschlussreich sein bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder bei Verdacht auf einen Mangel an Adhärenz auf die Behandlung. Wird eine unregelmässige Einnahme vermutet, ist eine wiederholte Bestimmung sinnvoll. Sonst soll für das TDM allgemein das Erreichen des Fliessgleichgewichts (steady-state) nach einer Zeitspanne von zirka 5 Halbwertszeiten des Medikaments (und seines aktiven Metaboliten) abgewartet werden, denn die therapeutischen Referenzbereiche wurden unter diesen Bedingungen deﬁniert. Für Antidepressiva mit einem hohen TDM-Empfehlungsgrad (siehe Kasten S. 364) kann es sinnvoll sein, schon nach Erreichen des Steady-State eine Bestimmung vorzunehmen, aber auch bei einer Erhöhung der Dosis oder insbesondere bei Vorliegen einer Komedikation, welche mit dem Metabolismus des Antidepressivums interferiert, also gegebenenfalls bereits 1 bis 2 Wochen nach Beginn einer Behandlung. Eine Studie zeigt, dass das TDM von Citalopram bereits eine Woche nach Therapiebeginn Vorteile bietet. Es empﬁehlt sich prinzipiell, das TDM zu begründen und vor der Blutabnahme zu veriﬁzieren, ob mithilfe der Information aus dem TDM die weitere Behandlung verbessert werden kann. Basiswert kann nützlich sein Vor allem für das Antipsychotikum Clozapin wurde gezeigt, dass Patienten oft einen «persönlichen» optimalen Spiegel haben (maximale therapeutische Wirkung bei möglichst geringem Auftreten von Nebenwirkungen), bei den Antidepressiva ist die Evidenz mangels Studien weniger ausgeprägt. Die Feststellung eines solchen Basiswerts wird deshalb konsensusmässig als eine der Indikationen für das TDM emfohlen. Gerade bei jahrzehntelangen Therapien ist es nützlich, über einen solchen Wert zu verfügen, welcher Auskunft gibt über den beim individuellen Patienten bei einer bestimmten Dosis gemessenen Plasmaspiegel. Theoretisch kann sich der optimale Plasmaspiegel aufgrund von Alterungsprozessen im Laufe der Jahre ändern. Auch die Kenntnis der «optimalen Dosis» allein ist nicht ausreichend zuverlässig, weil sich bei Interaktionen mit Komedikationen oder Komorbiditäten der Plasmaspiegel ändern kann, trotz gleichbleibender Dosis. Behandlung von Kindern und Jugendlichen bedarf besonderer Vorsicht Im Zusammenhang mit TDM von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen muss zunächst festgestellt werden, dass in der Schweiz praktisch keine neueren Antidepressiva für die Behandlung von Kindern zugelassen sind. Der behandelnde Arzt muss deshalb möglichst alle Vorsichtsmassnahmen ergreifen, um die Behandlung sicher zu gestalten. Zwar mangelt es bei dieser Population an pharmakokinetischen Untersuchungen, und es ist auch nicht sicher, dass alle bei Erwachse- * Es wird daran erinnert, dass diese Referenzbereiche aus diesbezüglichen Studien abgeleitet worden sind, aber sie sind auch das Ergebnis eines Konsensus innerhalb der AGNP-TDM-Gruppe. Diese Bereiche könnten deshalb nicht als voll evidenzbasiert betrachtet werden. ARS MEDICI 11+12 | 2020 ZERTIFIZIERTE FORTBILDUNG Tabelle: Empfehlungsgrade und Referenzbereiche für therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) von Antidepressiva und Empfehlungsgrade basierend auf Evidenzniveaus für pharmakogenetische Tests gemäss (4). Analoge Angaben für die Erhaltungstherapie weiterer Neuropsychopharmaka können (4) entnommen werden. Arzneistoff und aktiver Metabolit Therapeutischer Referenzbereich omelatin mitript lin Nortriptylin mitript lin plus Nortriptylin Bupropion H dro upropion italopram lomipramin N-Desmethylclomipramin lomipramin plus N-Desmethylclomipramin esipramin o epin N-Desmethyldoxepin o epin plus N-Desmethlydoxepin ulo etin Es italopram luo etin esmeth l uo etin luo etin plus esmeth l uo etin lu o amin mipramin Desipramin mipramin plus Desipramin aprotilin ianserin Mirtazapin Moclobemid ortript lin aro etin e o etin Sertralin Trazodon Trimipramin Venlafaxin (XR) O-Desmethylvenlafaxin Venlafaxin plus O-Desmethylvenlafaxin ortio etin n ml h na h m p o n ml 10–100 ng/ml n ml n ml n ml n ml n ml n ml n ml n ml n ml n ml n ml n ml 30–80 ng/ml 300–1 000 ng/ml n ml n ml n ml n ml n ml n ml 100–400 ng/ml n ml Empfehlungsgrad zur Anwendung von TDM DRC-Faktoren* mittel niedrig hoch 0,48 0,28 0,68 2 0,19 0,12 0,27 1,11 0,42 1,79 0,40 0,18 0,61 0,73 0,63 0,82 2 2,63 1,82 3,43 3 0,80 0,48 1,11 2 0,24 0,12 0,36 1,04 0,78 1,30 1,28 0,90 1,67 FDA-Etikettierung: «nutzbarer Test», bei Evidenzniveau 1A (PharmGKB)** Abkürzungen: TDM: therapeutisches Drug-Monitoring; DRC: dose-related concentration; FDA: Food and Drug Administration; PharmGKB: Pharmacogenomics Knowledgebase *DRC (dose related concentration): zur Berechnung von dosisbezogenen Referenzbereichen der Muttersubstanzen, Metaboliten und der aktiven Fraktion. Um den dosisbezogenen Referenzbereich zu berechnen, muss die Dosis mit dem niedrigen und dem hohen Faktor multipliziert werden, was die untere beziehungsweise obere Grenze des dosisbezogenen Referenzbereichs ergibt. **Andere FDA-Annotationen bei hohem PharmGKB-Evidenzniveau (1A, 2A): Amitriptylin-CYP2C19: keine Annotation (1A); Imipramin-CYP2C19: keine Annotation (2A); Mirtazapin-CYP2D6: keine Annotation (2A); Paroxetin-CYP2D6: informativer Test (1A); Trimipramin-CYP2C19 : keine Annotation (2A) 366 ARS MEDICI 11+12 | 2020 ZERTIFIZIERTEFFOORRTTBBIILLDUNG Bei vielen Indikationen und anderen Fragestellungen ist es von Vorteil, gegebenenfalls mit einem Experten zusammenzuarbeiten. Dabei ist es wichtig, das Anforderungsformular sorgfältig auszufüllen, damit der Experte im klinisch-chemischen Labor und/oder der klinische Pharmakologe über möglichst viele Informationen verfügt, um die Ergebnisse zu kommentieren. Eine blosse Mitteilung von «Zahlen» (Konzentrationen) ist meist ungenügend. ADME A = 1. Absorbtion D = 2. Distribution M = 3. Metabolismus E = 4. Elimination Abbildung: Schicksal des Medikaments im menschlichen Organismus. nen erhobenen Referenzbereiche hier gültig sind. Bisherige Untersuchungen mit einigen Antidepressiva sind jedoch ermutigend. Ein deutsch-schweizerisches-österreichisches Netzwerk hat sich zum Ziel gesetzt, das TDM für Kinder und Adoleszenten weiterzuentwickeln (6). Augenmerk auch auf Ältere und Schwangere Bei älteren Patienten haben sich bestimmte Empfehlungen wie die Beers-, die Priscus- und die Start-Stopp-Kriterien eingebürgert, wonach die Verschreibung von gewissen Medikamenten bei Patienten in dieser Alterskategorie möglichst vermieden werden soll, wie kürzlich wieder sehr detailreich dargestellt wurde (7). Besonders im Fokus stehen Wirkstoffe, die anticholinerge Mechanismen aufweisen, so auch trizyklische Antidepressiva. Indes kann hier das TDM hilfreich sein, um die Dosis optimal anzupassen, zumal diese Patienten an Komorbiditäten leiden und deshalb auch Komedikationen benötigen, welche pharmakodynamisch und pharmakokinetisch mit dem Antidepressivum interagieren (4). In der Schwangerschaft erfährt der weibliche Organismus viele Änderungen, welche einen Einﬂuss auf die Pharmakokinetik von Medikamenten haben können. So ist ein TDM unter anderem vor allem für Lamotrigin äusserst wichtig, das ja nicht nur für die Epilepsie, sondern auch für bipolare Depressionen zugelassen ist (8). Pharmakogenetische Tests Im Rahmen einer Pharmakotherapie wird zwischen einer pharmakokinetischen und einer pharmakodynamischen Phase unterschieden. In Bezug auf Letztere erweist sich eine Untersuchung von Genen, die für die Rezeptoren oder Neurotransmittertransportproteine kodieren und für die pharmakologische Wirkung von Antidepressiva verantwortlich sind, noch nicht als sinnvoll. Hingegen ist eine HLA-A*31:01- oder HLA-B*15:02-Genotypisierung vor einer Carbamazepinbehandlung je nach ethnischem Hintergrund sehr empfohlen, da die Wahrscheinlichkeit eines Auftretens von schwerwiegenden dermatologischen Nebenwirkungen bis hin zum Stevens-Johnson-Syndrom vom Genotyp abhängt (siehe Fachinformation unter www.swissmedicinfo.ch). Der folgende Text ergänzt frühere Empfehlungen zur Anwendung von pharmakogenetischen Tests in der Psychiatrie (9). Pharmakogenetische Tests im Rahmen der pharmakokinetischen Phase sind unter bestimmten Bedingungen empfehlenswert. Das Schicksal eines Antidepressivums im menschlichen Organismus wird neben Umweltfaktoren (Rauchen, Nahrung, Komedikationen …) und persönlichen Faktoren (Geschlecht, Alter, Nierenfunktion …) auch von genetischen Faktoren geprägt. All diese Faktoren spielen eine Rolle bei den vier Etappen, die ein Medikament im Organismus durchläuft: Absorption, Distribution (Verteilung), Metabolismus und Elimination (ADME) (siehe Abbildung). Der Zugang von psychotropen Pharmaka an den Wirkungsort im Zentralnervensystem und ihre Elimination aus dem Organismus werden von Transportmolekülen und Abbauenzymen reguliert, für welche genetische Polymorphismen beschrieben wurden. Zu den wichtigsten Enzymen, die in einer Phase-1-Reaktion die meisten psychotropen Medikamente metabolisieren, gehören Enzyme der Cytochrom-P450-Familie, nämlich CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Es sind vor allem die genetischen Polymorphismen von CYP2D6 und CYP2C19, die für die Psychopharmakotherapie der Depression eine klinische Bedeutung haben, während bei CYP1A2 und CYP3A4 vor allem nicht genetische Faktoren die Enzymaktivität bestimmen. Rolle der genetischen Polymorphismen Seit ungefähr 10 Jahren wird diskutiert, ob die genetischen Polymorphismen des Arzneistofftransporters P-Glykoprotein ebenfalls für den therapeutischen Erfolg einer antidepressiven pharmakologischen Behandlung wichtig sind. Das ABCB1Gen (ATP binding cassette) kodiert für das P-Glykoprotein, das dafür sorgt, dass nach dem Transport von verschiedenen psychotropen Pharmaka vom Darm ins Blut und vom Blut ins Hirn durch die Blut-Hirn-Schranke ein Rücktransport erfolgt, um den Organismus vor solchen Fremdstoffen zu schützen (siehe Abbildung). Die Ergebnisse einer ersten klinischen ARS MEDICI 11+12 | 2020 367 ZERTIFIZIERTE FORTBILDUNG Studie (10) wiesen darauf hin, dass die klinische Response von depressiven Patienten auf eine Behandlung mit gewissen antidepressiven P-Glykoprotein-Substraten wie Citalopram von ihrem genetischen Status abhängt, indem Responder und Nonresponder sich in ihrem ABCB1-Genotyp unterschieden. Der pharmakogenetische Status spielte keine Rolle bezüglich Therapieerfolg bei Patienten, die mit dem Nichtsubstrat Mirtazapin behandelt worden waren. Tatsächlich wurde bei mit Citalopram behandelten Mäusen festgestellt, dass bei solchen, die kein ABCB1-Protein hatten (knock-out), die Konzentration von Citalopram im Gehirn viel höher war als bei denjenigen, die den «wild type»-Genotyp aufwiesen (10). Die klinischen Studien wurden bisher ungenügend bestätigt, und es gibt auch keine Studien über den Transport von Antidepressiva ins Hirn bei Menschen unterschiedlichen Genotyps. Selbst Autoren, die massgeblich an den Studien mitgewirkt haben, beurteilen die Studienlage als ungenügend, um den ABCB1-Test bei allen depressiven Patienten sozusagen routinemässig zu empfehlen (11). Zwillingsstudien haben schon vor über 50 Jahren die ersten Hinweise dafür geliefert, dass der Metabolismus von trizyklischen Antidepressiva genetisch determiniert ist. Später wurde gezeigt, dass zwei wichtige, für ihren Metabolismus verantwortliche Cytochrom-P450-Enzyme einen genetischen Polymorphismus aufweisen, nämlich CYP2D6 und CYP2C19. Linktipps Konsensusleitlinien zur Anwendung von TDM der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakolo ie und harmakops hiatrie In der Universität Stanford, USA, beherbergte pharmako enetis he aten ank harm The harma o enomi s no led e ase Emp ehlun en der ut h harma o eneti s Workin roup W Emp ehlun en des lini al harma o eneti s mplementation onsortium zu pharmako genetischen Tests Empfehlungen der US-Regierung zu pharmakogenetischen Tests Da anfangs die für eine Genotypisierung notwendigen Methoden noch nicht zur Verfügung standen, wurden vorerst nur Phänotypisierungen vorgenommen: Patienten erhalten eine Dosis einer Testsubstanz, beispielsweise Dextromethorphan, ein Substrat von CYP2D6. Im Urin oder Blut werden die Muttersubstanz und ihr Metabolit Dextrorphan bestimmt. Das Verhältnis der Konzentrationen von Muttersubstanz zu Metabolit erlaubt die Aufteilung der Patienten in eine Gruppe, die sich aus normalen, intermediären und ultraschnellen Metabolisierern (EM, IM resp. UM; extensive, intermediate resp. ultrarapid metaboliser) zusammensetzt, und in eine Gruppe von deﬁzienten Metabolisierern (PM; poor metaboliser), die kein funktionsfähiges CYP2D6 besitzen. Die Phänotypisierung ist auch heute noch wertvoll, vor allem bei Enzymen wie CYP1A2 und CYP3A4, bei denen vor allem Umwelt- und Ernährungsfaktoren die Enzymaktivitäten bestimmen. CYP2D6-Phänotypisierungen sind jedoch empﬁndlich auf Komedikationen, welche dieses Enzym hemmen, indem sie den EM-Phänotyp in einen PM-Phänotyp umwandeln können (Phänokonversion). Die Genotypiserung ist heute vor allem für CYP2D6 und CYP2C19 üblich. Vereinfachend zusammengefasst, sind bei einem EM zwei aktive Allele präsent, bei einem genetischen PM liegt kein aktives Allel vor. Bei einem UM sind es entweder zwei sehr aktive Allele, oder es besteht eine Genmultiplikation (mit beispielsweise drei aktiven Allelen), was zu einem sehr aktiven Enzymprotein führt und deshalb einen ultraschnellen Metabolismus als Konsequenz hat (12). Es können aber nicht alle UM mittels einer Genotypisierung erfasst werden. Bedeutung von Empfehlungen für pharmakogenetische Tests Heute werden dem behandelnden Arzt zahlreiche genetische Tests von Laboratorien angeboten. Es besteht jedoch die Gefahr, dass viele und zudem kostspielige Tests ihr Versprechen nicht erfüllen, weil für viele die wissenschaftliche Evidenz für ihren Nutzen mangelhaft ist (13). So ist es notwendig und glücklicherweise der Fall, dass unabhängige Organisationen die bestehende Literatur analysieren, die Evidenz beurteilen und daraus Empfehlungen ableiten. Es handelt sich beispielsweise um das Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) und die von der Universität Stanford beherbergte PharmGKB (The Pharmacogenomics Knowledgebase), aber auch um die Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) (Empfehlungen siehe Linktipps). Diese Organisationen veröffentlichen regelmässig Leitlinien für die klinische Anwendung von pharmakogenetischen Tests auf der Basis veröffentlichter und valider Studien. Eine kürzlich durchgeführte Vergleichsstudie zeigt, dass sie im Grossen und Ganzen ähnliche, das heisst nicht widersprüchliche Empfehlungen veröffentlichen (14). Unter den von der PharmGKB deﬁnierten vier Evidenzniveaus sind die beiden folgenden hervorzuheben, die einerseits die beste Evidenz (