Colitis-ulcerosa-Therapie – heute und morgen

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FORTBILDUNG
Colitis-ulcerosa-Therapie – heute und morgen
Derzeit verfügbare Medikamente für Remissionsinduktion und -erhalt sowie neue Optionen in der Entwicklung

Die Colitis ulcerosa ist eine kontinuierliche Mukosaentzündung, die mindestens das Rektum betrifft. Wegen des meist schubförmigen Verlaufs sollte eine optimale Therapie sowohl eine effektive Schubbehandlung (Remissionsinduktion) als auch eine Therapie zum Remissionserhalt umfassen. Dabei kommt den Aminosalicylaten eine herausragende Stellung zu.
Marek Wenzel und Jörg C. Hoffmann
Die Colitis ulcerosa betrifft insbesondere junge Menschen zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr und ist neben dem Morbus Crohn die wichtigste chronisch entzündliche Darmerkrankung. Um die aktuelle Diagnostik und Therapie evidenzbasiert und praxisrelevant zusammenzufassen, wurde die bestehende S3-Leitlinie 2011 aktualisiert (1). Für spezielle Fragestellungen kann auf die noch ausführlichere europäische Leitlinie zur Colitis ulcerosa der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) zurückgegriffen werden (2). Zur Diagnostik gehören Laborwerte (z.B. Blutbild, C-reaktives Protein [CRP], alkalische Phosphatase – zur Erkennung einer in bis zu 10% der Fälle assoziierten primär sklerosie-
MERKSÄTZE
O Differenzialdiagnostisch sind infektiöse Darmerkrankungen und Reizdarm abzugrenzen.
O Zur Remissionsinduktion wird eine Kombination aus oral und rektal angewandten 5-Aminosalicylaten empfohlen; bei fehlendem Ansprechen und ausgedehntem Befall sollte eine systemische Steroidtherapie verabreicht werden.
O Auch in der Remissionserhaltung stellen Aminosalicylate einen Grundpfeiler der Therapie dar; eine stufenweise Eskalation sollte bei häufigen oder schweren Schüben erfolgen.
O Das Risiko opportunistischer Infektionen und der Reaktivierung latenter Infektionen, aber auch für die Entwicklung von Hautkrebs und Epstein-Barr-Virus-assoziierten NonHodgkin-Lymphomen ist unter immunsupprimierender Therapie erhöht.

renden Cholangitis), Bildgebung (z.B. Sonografie) und die Ileokoloskopie mit Biopsieentnahme. Differenzialdiagnostisch sind infektiöse Darmerkrankungen und der Reizdarm abzugrenzen (Stuhlkulturen, Stuhluntersuchungen auf Clostridien, virologische Diagnostik [Zytomegalievirus]). In der Verlaufsdiagnostik kommen insbesondere Blutbild, CRP, Stuhl-Calprotectin und Sonografie zum Einsatz. Die Endoskopie spielt in der Verlaufsroutine zunächst keine Rolle; allerdings ist sie im Rahmen der Karzinomvorsorge ab Jahr 8 sehr wichtig, da das kolorektale Karzinomrisiko bei Patienten mit Colitis ulcerosa im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht ist. Anschliessende Überwachungskoloskopien sollten, je nach Erkrankungsausdehnung, ab Jahr 8 (ausgedehnte Colitis) oder 15 (Linksseitencolitis) nach Erstmanifestation 1- bis 2-jährlich erfolgen.
Therapeutisches Vorgehen
Der akute Schub einer Colitis ulcerosa präsentiert sich zumeist mit blutiger Diarrhö, Tenesmen und imperativem Stuhldrang. Zur Remissionsinduktion wird eine Kombination aus oral und rektal angewandten 5-Aminosalicylaten (5-ASA, Mesalazin) empfohlen, wobei einer täglichen Einmalgabe oraler retardierter Präparate gegenüber nicht retardierten der Vorzug gegeben werden sollte. Bei ausschliesslich leichter bis mässiger Proktitis kann eine alleinige topische Anwendung von 5-ASA ausreichend sein. Bei fehlendem Ansprechen auf die genannte Therapie und insbesondere bei ausgedehntem Befall sollte eine systemische Steroidtherapie (0,5–1 mg Prednisolonäquivalent/kg Körpergewicht/Tag) verabreicht werden. Bei besonders schweren Schüben (stationäre Behandlung erforderlich) stehen derzeit die Calcineurinantagonisten Tacrolimus und Cyclosporin A (beide allerdings ohne Zulassung, daher nur stationär) und als Reservetherapie die Anti-TNF␣-Antikörper (insbesondere Infliximab) zur Verfügung (vgl. Abbildung). Auch in der Remissionserhaltung stellen Aminosalicylate einen Grundpfeiler der Therapie dar, wobei sich die Applikationsart am Befallsmuster orientieren sollte (primär topische Therapie der Proktitis und distalen Colitis). Die remissionserhaltende Therapie ist für mindestens zwei Jahre durchzuführen. Da sie wahrscheinlich die Häufigkeit colitisassoziierter Karzinome im Verlauf senkt, wird eine Therapie mit Aminosalicylaten in der Regel dauerhaft gegeben. Eine stufenweise Eskalation sollte bei häufigen oder schweren Schüben erfolgen. Hierfür bestehende Möglichkeiten sind neben einer oral/rektalen Kombinationstherapie mit

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FORTBILDUNG

NFAT = nukleärer Faktor aktivierter T-Zellen NFκB = nukleärer Faktor κ Leichtketten
aktivierter B-Zellen M = Zellzyklusphase: Mitose S = Zellzyklusphase: Synthese G1 und G2 = Zellzyklusphase im Intervall mTNFα = membranständiger Tumor-
nekrosefaktor α sTNFa = löslicher Tumornekrosefaktor α
Leukozyt/Lymphozyt
Abbildung: Angriffspunkte verschiedener Immunsuppressiva
Aminosalicylaten und deren Dosiserhöhung eine Therapie mit Azathioprin (2,5 mg/kg Körpergewicht/Tag), mit einem der AntiTNF␣-Antikörper (Infliximab, Adalimumab, Golimumab) oder dem Anti-␣4␤7-Integrin-Antikörper Vedolizumab. Kortikosteroide haben in der Dauertherapie keinen Stellenwert. Bei besonders schweren und refraktären Verläufen ist die Proktokolektomie mit Anlage eines ileoanalen Pouches eine exzellente Alternative. Sie sollte immer beim Nachweis von colitisassoziierten Karzinomen, hochgradigen Dysplasien oder dysplasieassoziierten Läsionen (DALM) durchgeführt, aber auch bei medikamentös therapierefraktärem Schub und entsprechenden Komplikationen diskutiert werden.
Was gilt es zu beachten? Das Risiko opportunistischer Infektionen und der Reaktivierung latenter Infektionen ist unter immunsupprimierender Therapie erhöht, sodass spätestens vor Beginn einer solchen eine Hepatitis-BInfektion und eine Tuberkulose auszuschliessen sind sowie eine suffiziente Therapie einer möglichen CMV- oder Clostridium-difficileErkrankung zu erfolgen hat. Auch der Impfstatus muss spätestens vor Einleitung einer Immunsuppression überprüft und gemäss den Empfehlungen des Robert Koch-Instituts (RKI) ergänzt werden. Lebendimpfungen unter immunsupprimierender Therapie sind kontraindiziert. Die Immunsuppression bedeutet nicht nur eine Infektionsgefahr, sondern auch – gerade bei Thiopurinanaloga, Calcineurinantagonisten und bei Anti-TNF␣-Antikörpern – höhere Raten an Hautkrebs und Epstein-Barr-Virus-assoziierten Non-Hodgkin-Lymphomen (letztgenannte nicht unter Anti-TNF␣-Antikörpern). Daher sollten ein konsequenter Sonnenschutz und jährliche dermatologische Untersuchungen erfolgen.
Therapie der Zukunft Aufgrund der beschriebenen Nebenwirkungen einer dauerhaft immunsuppressiven Therapie und aufgrund therapieresistenter Verläufe mit hohen Rezidivraten sind neue Therapiestrategien gefragt, wobei auf die Wiederherstellung der gestörten mukosalen Barrierefunktion vermehrt Augenmerk gelegt wird.

Mutaflor® (E. coli Nissle) zeigte in Stu-

dien als einziges Probiotikum eine ver-

gleichbare Wirkung zu Mesalazin im

Rahmen der Remissionserhaltung (1),

kommt jedoch aufgrund der weniger um-

fangreichen Studienlage nicht primär zur

Anwendung. Auch die externe Zufuhr

von Phosphatidylcholin, einem wichtigen

Bestandteil des Mukus, zeigte in mesala-

zinrefraktären Verläufen eine gute Ver-

besserung der Krankheitsaktivität (3).

Für VSL#3® (Milchsäure- und Bifidobak-

terien, nicht im AK der Schweiz) existie-

ren lediglich positive Studienergebnisse

in der Anwendung zusätzlich zur kon-

ventionellen Therapie (4).

Aufbauend auf weiterführenden Erkennt-

nissen zur Pathophysiologie der Erkran-

Darmgefäss

kung gelangen immer mehr hochspezifische Substanzen in die Testphasen, so

beispielsweise Anti-CD2-Antikörper, die

allerdings bisher nur im humanisierten

Tierversuch getestet wurden (5). Weitere neue Formen des Targeting

sind Thema multipler Forschungsgruppen, wobei insbesondere die

Suche nach molekularen Angriffspunkten, wie man sie in der On-

kologie bereits kennt, bislang nicht erfolgreich war. Unabhängig

hiervon könnte der Calcineurinantagonist Tacrolimus, ein bisher

nur in der Induktionstherapie verwendetes Medikament, auch in

der Remissionserhaltung interessant werden, vorausgesetzt, es

kämen doch noch Zulassungsstudien auf den Weg. Weitere Bestre-

bungen zielen auf verbesserte Applikationsformen ab. So ist neben

dem bisher nur für die intravenöse Applikation zugelassenen Vedo-

lizumab eine Studie für die subkutane Gabe in Planung. Als weite-

rer Anti-␣4␤7-Integrin-Antikörper zeigte sich zuletzt Etrolizumab

bei Patienten mit Colitis ulcerosa als wirksam, auch wenn dieser

Antikörper bisher nicht zugelassen ist (6).

Dr. med. Marek Wenzel Prof. Dr. med. Jörg C. Hoffmann Medizinische Klinik I, St. Marien- und St. Annastiftskrankenhaus D-67067 Ludwigshafen

Interessenkonflikte: J.C. Hoffmann: Vortragshonorare durch die Falk Foundation, durch AbbVie, MSD und Takeda.
Literatur: 1. Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS): Aktualisierte
Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa 2011 – Ergebnisse einer Evidenzbasierten Konsensuskonferenz. Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341. www.dgvs.de/fileadmin/ user_upload/Leitlinien/Colitis_ulcerosa/Leitlinie_Colitis_ulcerosa.pdf 2. European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO): Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2: Current management. J Crohns Colitis 2012; 6: 991–1030. 3. Karner M et al.: First multicenter study of modified release phosphatidylcholine «LT-02» in ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled trial in mesalazine-refractory courses. Am J Gastroenterol 2014; 109: 1041–1051. 4. Tursi A et al.: Treatment of relapsing mild-to-moderate ulcerative colitis with the probiotic VSL#3 as adjunctive to a standard pharmaceutical treatment: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2010; 105(10): 2218–2222. 5. Erben U et al.: Targeting human CD2 by the monoclonal antibody CB.219 reduces intestinal inflammation in a humanized transfer colitis model. Clin Immunol 2015; 157(1): 16–25. 6. Vermeire S et al.: Etrolizumab as induction therapy for ulcerative colitis: a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet 2014; 26; 384(9940): 309–318.
Diese Arbeit erschien zuerst in «Der Allgemeinarzt» 14/2015. Die Übernahme erfolgt mit freundlicher Genehmigung von Verlag und Autoren. Anpassungen an Schweizer Verhältnisse erfolgten durch die Redaktion von ARS MEDICI.

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