ALLERGIE

Medikamentenallergien und -intoleranzreaktionen in der Allgemeinpraxis
Von Thomas Harr und Lars E. French

Beim Auftreten von Exanthemen sollte der Allge-
meinpraktiker auch an eine medikamentöse Neben-
wirkung denken. Solche Nebenwirkungen sind oft
toxischer Natur, können aber auch die Folge einer
Intoleranzreaktion sein. Insbesondere allergische
Reaktionen, die oft nicht vorhersehbar sind, erfor-
dern einen hohen Abklärungs- und Therapieauf-
wand. Die genaue Dokumentation eines Exanthems
erleichtert später die Abklärung sowie die Vermei-
dung potenzieller Nebenwirkungen durch Kreuz-
allergien und entlastet den Patienten wie auch das
Gesundheitssystem.
Nebenwirkungen durch Medikamente sind einerseits oft toxischer Natur, sie sind jedoch zu über 15 Prozent auch die Folge einer Intoleranzreaktion. Während bei toxischen Reaktionen auf Arzneimittel häufig die Wahrscheinlichkeit einer möglichen Nebenwirkung anhand des Medikamentenprofils, der Dosierung und der Dauer der Anwendung vorausgesagt werden kann, sind allergische Reaktionen in vielen Fällen nicht vorhersehbar. Da aber 15 Prozent

der nicht toxischen Nebenwirkungen eine allergische Ursache haben, sind sie nicht nur für den Patienten, sondern auch für das Gesundheitssystem mit Folgen verbunden, denn teilweise müssen aufwendige Abklärungen und Alternativtherapiestrategien entwickelt werden. Es muss deshalb als Ziel formuliert werden, dass zum einen Medikamentenallergien beim Auftreten frühzeitig erkannt und richtig zugeordnet werden und zum andern bei bekannten Medikamentenallergien neue Allergien, welche aufgrund von Kreuzallergien zwischen den einzelnen Medikamentengruppen auftreten können, möglichst vermieden werden.
Klinische Manifestationen der Arzneimittelreaktionen
Die häufigste klinische Manifestation einer Arzneimittelreaktion ist das makulopapulöse Exanthem. Dem makulopapulösen Exanthem liegt eine Typ-IVReaktion nach Coombs und Gell vor. Typischerweise tritt das makulopapulöse Exanthem bei einer Primärsensibilisierung innerhalb von drei bis sieben Tagen nach Beginn der Arzneimitteltherapie auf. Nach Absetzen eines inkriminierten Medikamentes kann sich das Arzneimittelexanthem über mehrere Tage verschlechtern, bevor es zu einer Verbesserung innerhalb von ein bis zwei Wochen kommt. Vom klassischen makulopapulösen Arzneimittelexanthem sind die Hypersensitivitätssyndrome abzugrenzen. Hierbei handelt es sich ebenfalls häufig um makulopapulöse Exantheme, es finden sich jedoch zusätzlich eine Eosinophilie im Blut, Leberwerterhöhungen sowie eine Lymphadenopathie. Da das ein-

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fache makulopapulöse Exanthem nicht immer mit oder ein Angioödem zu verursachen. Es gilt zu

Sicherheit von einem Hypersensitivitätssyndrom beachten, dass klinisch kein Unterschied zwischen

unterschieden werden kann, empfiehlt es sich, bei einer Urtikaria oder einem Angioödem infolge einer

allen makulopapulösen Exanthemen unter Medika- echten Sensibilisierung respektive einer unspezifi-

menten eine Differenzialblutbestimmung und eine schen Mastzellliberierung zu beobachten ist. Klassi-

Bestimmung der Leberwerte vorzunehmen. Zusätz- sche Histamin-liberierende Medikamente sind zum

lich sollte auf eine Lymphadenopathie und erhöhte Beispiel NSAR, Muskelrelaxanzien, Opiate, Vanco-

Temperatur geachtet werden. Während Penicilline mycin, Kontrastmittel und der Plasmaexpander

typischerweise ein makulopapulöses Exanthem ver- Dextran.

ursachen, sind aromatische Antiepileptika (Hydan-

toine, Carbamate, Barbiturate) gehäuft verantwortlich für ein Hypersensitivitätssyndrom, auch DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Sym-

Schwere klinische Manifestationen der Arzneimittelreaktionen

ptoms) genannt.

Neben dem Hypersensitivitätssyndrom stehen die

Etwas seltener als das makulopapulöse Exanthem bullösen Arzneimittelreaktionen bei schweren arznei-

tritt eine Urtikaria unter Medikamenten auf (siehe mittelinduzierten Manifestationen im Vordergrund.

Abbildung 1). Hierbei ist jeweils zu beachten, dass Es handelt sich dabei um generalisierte Reaktionen

urtikarielle Reaktionen als Hintergrund eine spezifi- der Haut, bei welchen es aufgrund der Nekrose der

sche Typ-I-Sensibilisierung haben können oder un- oberen Hautschicht zur Blasenbildung und sekun-

spezifische Reaktionen durch Medikamente, welche där zur Ablösung der Haut kommt. Häufig sind die

Mastzell-liberierende Eigenschaften haben. Wäh- Schleimhäute betroffen. Das klinische Krankheits-

rend praktisch alle Medikamente aufgrund spezifi- bild umfasst das Erythema exsudativum multiforme

scher IgE eine allergische Arzneimittelreaktion vom minus/majus, das Stevens-Johnson-Syndrom, das

Soforttyp auslösen können, sind nur vereinzelte Me- Overlap-Syndrom Stevens-Johnson/toxische epider-

dikamente aufgrund ihrer Mastzell-liberierenden male Nekrolyse und als schwerste Form die toxische

Eigenschaften in der Lage, ebenfalls eine Urtikaria epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Das Erythema exsudativum multiforme (EEM) wird

einerseits durch Viren (Herpes-simplex-Virus) und

Mykoplasmen, andererseits vor allem durch Medi-

kamente (z.B. NSAR, Penicilline, Allopurinol) ausge-

löst. Die Unterscheidung zwischen diesen beiden

Manifestationsformen bezieht sich auf die Schleim-

hautbeteiligung. Während das EEM vom Minor-Typ

maximal eine Schleimhautregion betrifft, sind beim

EEM vom Major-Typ mindestens zwei Schleimhaut-

regionen beteiligt. Das EEM zeichnet sich klinisch

vor allem durch einen zentrifugalen Verlauf aus.

Häufig sind initial die Akren palmoplantar betrof-

fen, bevor auch Hautveränderungen am Stamm auf-

treten. An diesem sind typischerweise schiessschei-

benförmige Veränderungen vorhanden. Das heisst,

es zeigen sich rundliche livide Maculae, welche zen-

tral eine Ablösung aufweisen können.

Die Therapie besteht einerseits im Absetzen des

Medikamentes. Andererseits, da häufig nicht unter-

schieden werden kann, inwiefern auch eine virale

oder eine Mykoplasma-Ursache dahinter steht, wird

eine antivirale und eine antibakterielle Therapie ein-

geleitet. Bei klinischen Unsicherheiten sollte eine

Überweisung an die dermatologische Klinik zur wei-

teren Abklärung inklusive einer Biopsie erfolgen.

Zusätzlich sollte bei Auftreten einer Anaphylaxie un-

ter einem Medikament innerhalb von 2 bis 3 Stun-

den nach Beginn eine Tryptasebestimmung durch-

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Abbildung 1: Urtikaria

geführt werden. Die Tryptase zeigt aber nur bei

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Abbildung 2: Fixes toxisches Arzneimittelexanthem

schweren Soforttypreaktionen eine relevante Veränderung, nicht aber bei milderen Formen wie Urtikaria oder Angioödem. Eine Normalisierung der Tryptase ist innerhalb von 24 Stunden zu erwarten. Bleibt die Tryptase nach Ablauf von 24 Stunden erhöht, muss die Ursache der basalen Hypertryptasämie abgeklärt werden. Von diesen Reaktionen abzugrenzen sind die bereits innerhalb weniger Stunden nach Auslösen des Immunprozesses vorhandenen bullösen Erkrankungen vom Typ Stevens-Johnson oder des Lyell-Syndroms (toxische epidermale Nekrolyse). Hierbei kommt es aufgrund einer Massennekrose der Epidermis zur grossflächigen Ablösung der Haut und der Schleimhäute. Die Unterscheidung zwischen den einzelnen Nekrolysen erfolgt anhand der Grösse der abgelösten Hautfläche. Dabei muss festgehalten werden, dass zur Beurteilung der betroffenen Haut lediglich die abgelöste Haut hinzugezogen werden darf. Sind weniger als 10 Prozent der Haut betroffen, handelt es sich um ein Stevens-Johnson-Syndrom, sind mehr als 30 Prozent der Haut betroffen, liegt ein Lyell-Syndrom vor. Da es sich hier um potenziell fatale Erkrankungen handelt, muss eine unverzügliche Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum erfolgen. Die Klinik zeigt neben dem Auftreten von grossflächigen bullösen Hautveränderungen auch das Phänomen, dass vorhandene Bullae auf der Haut tangential bewegt werden können (Nikolski I) oder neue Bullae erzeugt werden können (Nikolski II). Zusätzlich zeigt sich im Unterschied zum Erythema exsudativum multiforme zu Beginn eine zentrale Manifestation mit lividen Hautveränderungen. Die Therapie besteht neben dem sofortigen Absetzen des Medikamentes in einer intensivmedizinischen Behandlung auf einer Verbrennungsabteilung. Zusätzlich werden intravenös Immunglo-

buline mit einer Kumulativdosis von 3 g pro Kilogramm Körpergewicht über drei Tage verabreicht. Mittels dieser Therapie konnte die Mortalitätsrate signifikant gesenkt werden. Da sowohl die Schleimhäute als auch die Lunge und der Gastrointestinaltrakt betroffen sein können, ist immer eine interdisziplinäre Therapie erforderlich. Typische Auslöser in Europa sind Allopurinol, NSAR, Penicilline und aromatische Antiepileptika. Selbstverständlich sind aber auch für andere Medikamente schwere bullöse Arzneimittelallergien beschrieben worden.
Seltene Manifestationsformen einer Arzneimittelreaktion
Neben den oben genannten Arzneimittelreaktionen gibt es auch seltene Reaktionstypen. Hierzu zählt zum Beispiel das fixe toxische Arzneimittelexanthem (siehe Abbildung 2). Hier kommt es häufig nach der Einnahme von NSAR oder Sulfamethoxazol in immer derselben Lokalisation zum Auftreten von lividen Erythemen, welche innerhalb weniger Wochen abheilen. Da es sich meistens um lokalisierte Ereignisse handelt, werden diese häufig als Ekzem fehlinterpretiert. Eine weitere eher seltene Konstellation ist die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), bei der es zum Beispiel nach der Einnahme von Penicillinen zur Bildung von kleinen sterilen Pusteln, welche nicht follikelassoziiert sind, kommen kann (siehe Abbildung 3). Auch beim makulopapulösen Exanthem existiert eine Sonderform bezüglich Verteilung. Beim Baboon-Syndrom oder SDRIFE kommt es nach der Einnahme gewisser Medikamente, aber auch nach Quecksilberexposition zu flexural betonten Erythemen, welche sich teilweise von dort aus auf den ganzen Körper ausdehnen.

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spezifischen IgE sowie der Basophilen-Aktivierungs-

Test (BAT/CAST) zur Verfügung. Bei einer Prick- und

Scratchtestung treten nach zwanzig Minuten abhän-

gig von der Testsensitivität für einzelne Medikamen-

tengruppen eine Rötung oder Quaddel als Positivre-

aktion auf. Im Basophilen-Aktivierungs-Test werden

patienteneigene Basophile entnommen und mit

dem inkriminierten Medikament versetzt. Sind spe-

zifische IgE-Antikörper vorhanden, kommt es zu ei-

ner Degranulation der Mastzellen. Zur Quantifizie-

rung erfolgt eine Leukotrienbestimmung mittels

ELISA, alternativ können Aktivierungsmarker (CD

63) mittels Durchflusszytometrie gemessen werden.

Für einige Medikamente wie zum Beispiel Penicil-

line gibt es zusätzlich kommerzielle Testsets zum

Nachweis spezifischer IgE.

Für Hautveränderungen, die vereinbar sind mit Spät-

Abbildung 3: Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem

typreaktionen, wie beispielsweise das makulopa-

pulöse oder fixe Arzneimittelexanthem, können

Abklärung: klinischer Verlauf

zusätzlich interdermale und Epikutantestungen durchgeführt werden. Dort werden die einzelnen

Die Abklärung beginnt mit einer korrekten klini- Medikamente auf der Haut getestet und die Resul-

schen Diagnose. Es muss festgehalten werden, dass tate je nach Protokoll nach 48 oder 72 Stunden ab-

es bei einer Primärsensibilisierung bis zum Auf- gelesen. Eines der Hauptprobleme der Allergie-

treten einer Arzneimittelreaktion mindestens 3 bis testungen ist der unterschiedliche Sensitivitäts- und

7 Tage dauert. Entsprechend tritt ein meist makulo- Spezifitätsgrad hinsichtlich einzelner Medikamen-

papulöses oder ein urtikarielles Exanthem oft erst tengruppen. Während die Testung mit Penicillinen

nach diesem Zeitraum auf. Somit kann der zeitliche eine relativ hohe Sensitivität und Spezifität aufweist,

Verlauf keinen Hinweis geben, ob es sich um eine ist der Nachweis anderer medikamentöser Auslöser

Soforttyp-Sensibilisierung (IgE-vermittelt, Typ I) oder schwieriger. Ein zusätzliches, bis heute nur schlecht

um eine Spättyp-Sensibilisierung (zellulär vermittelt, gelöstes Problem sind Allergien, welche aufgrund

Typ IV) handelt. In einem nächsten Schritt müssen, von Metaboliten ausgelöst werden. Diese werden

wie oben erwähnt, auch die Schleimhäute und weder im Hauttest noch in Labortests komplett er-

Lymphknoten untersucht beziehungsweise ein Blut- fasst, da dabei die für die Auslösung relevanten Me-

bild durchgeführt werden.

taboliten einer Substanz oft fehlen.

Bei Unsicherheiten sollte eine Überweisung an eine Eine Sonderstellung nimmt der Lymphozytentrans-

dermatologische Klinik stattfinden, damit eventuell formationstest (LTT) ein. Dieser gibt Hinweise auf

eine Biopsie durchgeführt oder andere Abklärungen spezifische Lymphozyten. Somit kann ein positiver

getroffen werden können. Mittels einer Schnell- LTT auf eine Sensibilisierung des Typs I oder des

schnittuntersuchung kann beispielsweise eine toxi- Typs IV und allenfalls auch eines anderen Typs hin-

sche epidermale Nekrolyse (TEN) von einem weisen. Das Prinzip besteht darin, dass Spenderlym-

Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS) in- phozyten mit dem inkriminierten Medikament ver-

nerhalb einer Stunde abgegrenzt werden. Zur Ab- setzt werden und nach einigen Tagen eine Ablesung

grenzung einer autoimmunbullösen Erkrankung erfolgt. Finden sich spezifische T-Zellen, welche das

muss zusätzlich eine direkte Immunfluoreszenzun- inkriminierte Medikament erkennen, kommt es zur

tersuchung erfolgen.

Proliferation der einzelnen Lymphozyten. Dies führt

zum Einbau von Nukleotiden. Dieser Einbau kann

Allergologische Abklärung: Hauttests und In-vitro-Untersuchungen

nachgewiesen werden mit radioaktivem H3-Thymidin. Die Einzelwertung richtet sich nach einem sogenannten Stimulationsindex. So wird die Prolifera-

Aufgrund der gemachten klinischen Zuordnung tionsrate von nicht stimulierten Lymphozyten mit

werden entweder eher Soforttyp- oder aber Spättyp- jener der stimulierten Lymphozyten verglichen.

testungen zur allergologischen Abklärung durchge- Kommt es zu einem doppelt so starken Einbau von

führt. Zur Abklärung von Sofortreaktionen stehen H3-Thymidin, spricht man von einem Stimulations-

6 Prick- und Scratchtestungen, die Bestimmung von index von 2. Ein Stimulationsindex von 2 oder höher

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ist ein Hinweis auf das Vorliegen spezifischer Gedächtnislymphozyten gegenüber dem untersuchten Medikament. In den letzten Jahren hat für gewisse Medikamente auch eine genetische Abklärung Einzug gehalten. So konnte festgestellt werden, dass bei Han-Chinesen, jedoch nicht Europäern, welche eine HLA-Konstellation B1502 aufweisen, bei Einnahme von Carbamazepin ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Arzneimittelreaktion besteht. Das Gleiche gilt auch für das Nukleosidanalogon Abacavir, welches in der Therapie von HIV gebraucht wird. Liegt hier eine HLA-Konstellation B5701 vor, wird dieses Medikament aus den oben genannten Gründen nicht eingesetzt. Andere genetische Ursachen für ein erhöhtes Arzneimittelexanthem-Risiko sind zurzeit in Abklärung, jedoch noch nicht in der Klinik verfügbar. Bei Vorliegen negativer Medikamententestresultate vor dem Hintergrund der Klinik eines nicht schwerwiegenden, das heisst nicht bullösen oder die Schleimhäute betreffenden Arzneimmittelexanthems beziehungsweise einer Anaphylaxie muss bei vital wichtigen Indikationen eine kontrollierte Reexposition mit dem gleichen Medikament oder mit einem Alternativmedikament erwogen werden.
Zusammenfassung
In der Allgemeinpraxis ist es vordringlich, dass beim Auftreten von Exanthemen auch an eine medikamentöse Nebenwirkung gedacht wird. Die genaue Dokumentation der eingenommenen Medikamente auch hinsichtlich Dauer der Einnahme sowie die Be-

schreibung und Fotodokumentation des Exanthems

erleichtern zu einem späteren Zeitpunkt die Abklä-

rung und auch die Vermeidung potenzieller Neben-

wirkungen durch Kreuzallergien.

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Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Lars E. French Klinikdirektor
Dr. med. Thomas Harr Oberarzt Dermatologische Klinik UniversitätsSpital Gloriastrasse 31 8091 Zürich E-Mail: thomas.harr@usz.ch

Interessenkonflikte: keine
Literatur: 1. Sachs B. et al.: Stellenwert des Lymphozytentransformationstests in der Diagnostik
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